Luzern, 25. März 2024 - MSD (in den USA bekannt als Merck & Co., Inc, Rahway, NJ, USA) gibt bekannt,

dass das Schweizerische Heilmittelinstitut Swissmedic die Zulassung für die Anti-PD-1-Therapie Pembrolizumab (KEYTRUDA^®) von MSD befristet erteilt hat. KEYTRUDA^® ist als Monotherapie indiziert zur adjuvanten Behandlung von Erwachsenen mit vollständig reseziertem Melanom Stadium IIB oder IIC.^1,*

• Die Zulassung beruht auf dem in der Phase-III-Studie KEYNOTE-716 demonstrierten Vorteil von Pembrolizumab beim rezidivfreien Überleben (recurrence-free survival, RFS) und beim fernmetastasenfreien Überleben (distant metastasis-free survival, DMFS).²
• Für Pembrolizumab liegen die längsten Nachbeobachtungsdaten (medianes Follow-up 39.4 Monate) von Patienten mit Melanom Stadium II vor.²
• Die neu zugelassene Therapieoption ist in den NCCN- und ESMO-MCBS-Leitlinien mit der höchsten Evidenzstufe** empfohlen.^3,4

Das Melanom ist die fünfthäufigste Krebsart in der Schweiz, rund 3'200 Personen erkranken jährlich neu daran.⁵ Bei vielen Patienten mit Hochrisiko-Melanom im Stadium IIB / IIC reicht die Resektion allein zur Heilung nicht, sie erleiden später ein Rezidiv:⁶ In den ersten fünf Jahren nach der Operation kehrt der Krebs bei schätzungsweise einem Drittel (32%) der Patienten im Stadium IIB (n=73/226) und bei fast der Hälfte (46%) der Patienten im Stadium IIC (n=52/112) zurück.⁶ Die Melanom-spezifische Fünfjahresüberlebensrate beträgt 87% bzw. 82% für die Stadien IIB und IIC.⁷ Die neu zugelassene Indikation ermöglicht diesen Patienten in der Schweiz den Zugang zu einer adjuvanten Immuntherapie, um ihr Krebsrisiko nach der Operation zu verringern.¹

* Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, werden diese Indikationen befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.¹

** NCCN-Kategorie 1: Basierend auf einem hohen Evidenzgrad besteht ein einheitlicher NCCN-Konsens, dass die Intervention/Therapie angemessen ist.³ ESMO-MCBS Empfehlungsgrad A: Die höchsten Empfehlungsgrade für Therapien mit kurativer Absicht lauten A und B. Sie weisen auf einen erheblichen klinischen Nutzen hin.⁴

Über die Zulassungsstudie KEYNOTE-716⁸

Die Zulassung basiert auf Daten der KEYNOTE-716 (ClinicalTrials.gov, NCT03553836), eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie mit 976 Patienten (≥ 12 Jahre) mit vollständig reseziertem Melanom im Stadium IIB oder IIC.⁸ Nach vollständiger Resektion erhielten die Patienten randomisiert (1:1) eine der folgenden Therapien: Pembrolizumab 200 mg (oder die bei Kindern und Jugendlichen [im Alter von 12 bis 17 Jahren] empfohlene Dosis von 2 mg/kg KG als intravenöse Gabe [bis zu einem Maximum von 200 mg]) alle drei Wochen (n=487) oder Placebo (n=489) bis zu einem Jahr oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder unzumutbarer Toxizität.⁸ Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte rezidivfreie Überleben (recurrence-free survival, RFS) in der Gesamtpopulation, wobei RFS definiert wurde als Zeit zwischen der Randomisierung und dem Zeitpunkt des ersten Rezidivs (lokale, regionale oder Fernmetastasierung) oder des Todes, je nachdem, was zuerst eintrat. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren das fernmetastasenfreie Überleben (distant metastasis-free survival, DMFS) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS).⁸

In der KEYNOTE-716 zeigte die Therapie mit Pembrolizumab nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von über 3 Jahren (39.4 Monate) eine stetige Verbesserung des rezidivfreien Überlebens (recurrence-free survival, RFS) und eine stetige Reduktion des fernmetastasenfreien Überlebens (distant metastasis-free survival, DMFS) vs. Placebo.^2,8

• Pembrolizumab reduzierte das Rezidiv- oder Sterberisiko um 38% (recurrence-free survival, RFS) (Hazard Ratio [HR] = 0.62; 95%-Konfidenzintervall [KI]: 0.49-0.79) gegenüber Placebo.² (Primärer Wirksamkeitsendpunkt)
• Pembrolizumab reduzierte das Risiko für Fernmetastasen um 41% (distant metastasis-free survival, DMFS) (HR = 0.59; 95%-KI: 0.44-0.79) im Vergleich zu Placebo.² (Sekundärer Wirksamkeitsendpunkt)

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (UEs) traten bei 82.6% der Patienten in der Pembrolizumab-Gruppe (Grad 3/4, 17.2%) und bei 63.6% in der Placebo-Gruppe (Grad 3/4, 5.1%) auf. UEs führten bei 15.9% bzw. 2.5% der Patienten in der Pembrolizumab- bzw. Placebogruppe zum Abbruch der Behandlung. Kein Patient starb aufgrund von UEs. Immunvermittelte UEs und Infusionsreaktionen traten bei 37.9% der Patienten in der Pembrolizumab-Gruppe (Grad 3/4, 11.0%) und bei 9.5% in der Placebo-Gruppe (Grad 3/4, 1.2%) auf.

Referenzen

1. Fachinformation Keytruda® (Pembrolizumab), swissmedicinfo.ch; Zulassungsstand 03/2024
2. Luke JJ, et al. Pembrolizumab Versus Placebo as Adjuvant Therapy in Resected Stage IIB or IIC Melanoma: Final Analysis of Distant Metastasis-Free Survival in the Phase III KEYNOTE-716 Study. J Clin Oncol. 2024 Mar 7:JCO2302355. doi: 10.1200/JCO.23.02355. Online ahead of print.
3. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Melanoma: Cutaneous. Version 3.2023; October 27, 2023.
4. ESMO-MCBS (European Society for Medical Oncology-Magnitude of Clinical Benefit Scale) (v1.1). Promoting Clear Evidence-Based Communication About the Benefit of Cancer Treatments. Fact Sheet unter www.esmo.org/content/download/288505/5736229/1/ESMO-MCBS-Factsheet.pdf, eingesehen 18.03.2024
5. Bundesamt für Statistik. Nationale Krebsstatistik. Krebs, Neuerkrankungen und Sterbefälle 2016-2020. Veröffentlicht am 12.12.2023
   https://www.bfs.admin.ch/bfs/de/home/statistiken/gesundheit/gesundheitszustand/krankheiten/krebs/indikatoren-arten.assetdetail.29145346.html, eingesehen 18.3.2024
6. Lee AY, et al. Patterns and timing of initial relapse in pathologic stage II melanoma patients. Ann Surg Oncol. 2017;24(4):939-946. doi: 10.1245/s10434-016-5642-0. Studiendesign: Retrospektive Untersuchung von 738 erwachsenen Patient:innen aus einer prospektiv geführten Datenbank einer Einrichtung mit einem resezierten primären kutanen Melanom im pathologischen Stadium II (AJCC, 7. Auflage). Alle Patient:innen wurden zwischen Januar 1993 und Dezember 2013 am Memorial Sloan Kettering Cancer Center behandelt. Bei den Patient:innen wurde ein pathologisches Lymphknoten-Staging durch Sentinel-Lymphknotenbiopsie oder elektive Lymphknotendissektion durchgeführt. Die mediane Nachbeobachtungszeit von Patient:innen mit Melanomen im Stadium IIB und IIC betrug 50.2 bzw. 46.2 Monate.
7. Gershenwald JE, et al. Melanoma staging: evidence-based changes in the American Joint Committee on Cancer (AJCC) Eighth Edition Cancer Staging Manual. CA Cancer J Clin. 2017;67(6):472–492.
8. Luke JJ, et al. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in completely resected stage IIB or IIC melanoma (KEYNOTE-716): a randomized, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2022; published online March 31. With Supplement. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)00562-1.