Neue Kombinationstherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen Endometriumkarzinoms, das nicht MSI-H oder dMMR ist, von Swissmedic zugelassen 1,2

Pressemitteilung (version française ci-dessous):

Zürich, 9. Januar 2023 - Eisai Pharma AG und MSD Merck Sharp & Dohme AG geben bekannt, dass Swissmedic MSDs anti-PD-1-Immuntherapie KEYTRUDA® (Pembrolizumab) in Kombination mit Eisais Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor LENVIMA® (Lenvatinib) in einer weiteren Indikation zugelassen hat. KEYTRUDA® in Kombination mit LENVIMA® ist indiziert zur Behandlung des fortgeschrittenen Endometriumkarzinoms, das nicht MSI-H oder dMMR ist, bei Erwachsenen, bei denen die Erkrankung nach einer vorherigen platinbasierten Therapie progredient ist und für die ein kurativer chirurgischer Eingriff oder Bestrahlung nicht in Frage kommt.^1,2 Die neu zugelassene Kombinationstherapie ist in dieser Indikation gemäss SGGG-, ESGO-, ESMO- und NCCN-Guidelines empfohlen.^3-5 

Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der Studie KEYNOTE-775/Studie 3096, einer multizentrischen, randomisierten, offenen, aktiv-kontrollierten Phase-III-Studie mit 827 Patientinnen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom, davon 697 Patientinnen mit pMMR, die zuvor mindestens eine platinbasierte Chemotherapie erhalten hatten.6 Die Patientinnen wurden in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert und erhielten entweder LENVIMA® (20 mg, einmal täglich oral) plus KEYTRUDA® (200 mg, alle drei Wochen intravenös) oder eine Chemotherapie nach Wahl des behandelnden Arztes (Doxorubicin in der Dosierung von 60 mg/m² Körperoberfläche, alle drei Wochen intravenös, oder Paclitaxel in der Dosierung von 80 mg/m² Körperoberfläche, wöchentlich intravenös [mit einem Zyklus von drei Wochen on und einer Woche off]).⁶ Die beiden primären Endpunkte waren das Gesamtüberleben und progressionsfreie Überleben, welches nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1, von einer verblindeten unabhängigen zentralen Stelle beurteilt wurde.⁶ Die sekundären Endpunkte waren ORR, HRQoL, Pharmakokinetik und Sicherheit.⁶ 

In der Studie zeigte die Kombinationstherapie von KEYTRUDA® und LENVIMA® ein überlegenes OS, PFS und ORR gegenüber Doxorubicin oder Paclitaxel konsistent über alle präspezifizierten Subgruppen (Histologie, Vortherapien, MMR-Status und ECOG-Status) hinweg.⁶ 

a. Bewertet mittels BICR gemäss RECIST-v1.1-Kriterien. b. Basierend auf dem stratifizierten Cox-Regressionsmodell. c. 95 %-KI basierend auf der binomialen exakten CI-Methode. Nur bestätigte CRs und PRs sind in der ORR enthalten d. Bei der Zwischenanalyse hatten 18 (KEYTRUDA® + LENVIMA®) und 9 (Chemotherapie) Patientinnen mit pMMR-Tumoren eine CR; 27 (KEYTRUDA® + LENVIMA®) und 11 (Chemotherapie) Patientinnen in der All-Comer-Population hatten eine CR.⁶

Sicherheit in der KEYNOTE-775/Studie 309^6,* 

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse jeglichen Grades, die in der Studie KEYNOTE-775/Studie 309 bei ≥ 30 % der Patientinnen unter KEYTRUDA® + LENVIMA® auftraten, waren Hypertonie (64.0 %), Hypothyreose (57.4 %), Diarrhö (54.2 %), Übelkeit (49.5 %) verminderter Appetit (44.8 %), Erbrechen (36.7 %), Gewichtsverlust (34.0 %), Fatigue (33.0 %), Arthralgie (30.5 %). Unerwünschte Ereignisse jeglicher Ursache von Grad ≥ 3 traten bei 88.9 % der Patientinnen unter KEYTRUDA® + LENVIMA® und bei 72.7 % der Patientinnen unter Doxorubicin/Paclitaxel auf. Zum Behandlungsabbruch aufgrund unerwünschter Ereignisse jeglichen Grades kam es bei: 

− KEYTRUDA®, LENVIMA® oder beiden Medikamenten : 33.0 %.

• KEYTRUDA®: 18.7 %. 

• LENVIMA®: 30.8 %. 

• KEYTRUDA® + LENVIMA®: 14.0 %. 

− Doxorubicin/Paclitaxel: 8.0 %. 

*Die Kombinationstherapie KEYTRUDA® und LENVIMA® ist nur zur Behandlung des fortgeschrittenen Endometriumkarzinoms, das nicht MSI-H oder dMMR ist, in der Schweiz zugelassen.
1,2

Über das Endometriumkarzinom – Zahlen und Fakten in der Schweiz 

Mit 950 jährlichen Diagnosen ist das Endometriumkarzinom die häufigste gynäkologische Krebsart bei Frauen in der Schweiz. Rund 210 Patientinnen sterben jährlich daran.⁸ Das Endometriumkarzinom tritt hauptsächlich bei postmenopausalen Frauen im Alter von über 65 Jahren auf.9 Zu den Hauptrisikofaktoren zählen die Östrogenmonotherapie, Adipositas und Diabetes.⁹ Das Leitsymptom des Endometriumkarzinoms sind vaginale Blutungen.⁹ Da viele Patientinnen Blutungen nach der Menopause umgehend ärztlich untersuchen lassen, wird das Endometriumkarzinom häufig in frühen Stadien diagnostiziert. In diesen Fällen ist die Prognose gut und die Erkrankung mit einer Operation, ggf. in Kombination mit lokaler Therapie heilbar.¹⁰ Im Spätstadium liegt die 5-Jahres-Überlebensrate nur noch bei 18 %.¹¹ Dann ist die Therapie unterschiedlich und patientenabhängig. Zur Verfügung stehen neben der Operation die Strahlen- und Chemotherapie, die hormonelle Behandlung und neu die Kombination aus zielgerichteter Therapie und Immuntherapie.^1,2 

Nouvelle combinaison thérapeutique autorisée par Swissmedic pour le traitement du cancer de l'endomètre avancé autre que MSI-H ou dMMR^1,2 

Zurich, le 9 janvier 2023 - Eisai Pharma AG et MSD Merck Sharp & Dohme AG annoncent que Swissmedic a autorisé MSD à utiliser l'immunothérapie anti-PD-1 KEYTRUDA® (pembrolizumab) en association avec l'inhibiteur de multi-tyrosine kinase LENVIMA® (lenvatinib) d'Eisai dans une indication supplémentaire. KEYTRUDA® en association avec LENVIMA® est indiqué dans le traitement du cancer de l'endomètre avancé non MSI-H ou dMMR chez les adultes dont la maladie est en progression après un traitement antérieur à base de platine et pour lesquels une intervention chirurgicale curative ou une radiothérapie ne sont pas envisageables. 1,2 Le traitement combiné nouvellement autorisé est recommandé dans cette indication selon les directives de la SSGO, de l'ESGO, de l'ESMO et du NCCN. ^3-5 

L'autorisation de mise sur le marché se fonde sur les résultats de l'étude KEYNOTE-775/étude 309⁶, une étude de phase III multicentrique, randomisée, ouverte et contrôlée activement portant sur 827 patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre avancé, dont 697 patientes présentant un pMMR et ayant reçu auparavant au moins une chimiothérapie à base de platine6. Les patientes ont été randomisées selon un rapport 1:1 et ont reçu soit LENVIMA® (20 mg, une fois par jour par voie orale) plus KEYTRUDA® (200 mg, toutes les trois semaines par voie intraveineuse), soit une chimiothérapie au choix du médecin traitant (doxorubicine à la dose de 60 mg/m² de surface corporelle, toutes les trois semaines par voie intraveineuse, ou paclitaxel à la dose de 80 mg/m² de surface corporelle, toutes les semaines par voie intraveineuse [avec un cycle de trois semaines on et une semaine off]). ⁶ Les deux critères d'évaluation primaires étaient la survie globale et la survie sans progression, évaluées selon les Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1, par un organisme central indépendant et en aveugle. ⁶ Les critères d'évaluation secondaires étaient l'ORR, le HRQoL, la pharmacocinétique et la sécurité. ⁶ 

Dans l'étude, le traitement combiné de KEYTRUDA® et LENVIMA® a montré une OS, une PFS et un ORR supérieurs à ceux de la doxorubicine ou du paclitaxel de manière cohérente dans tous les sous-groupes pré-spécifiés (histologie, traitements antérieurs, statut MMR et statut ECOG). ⁶ 

La combinaison KEYTRUDA® + LENVIMA® a permis d'obtenir des résultats positifs dans le cancer de l'endomètre avancé avec pMMR : 

a. Évalué par BICR selon les critères RECIST v1.1. b. Basé sur le modèle de régression de Cox stratifié. c. IC à 95 % basé sur la méthode de l'IC exact binomial. Seuls les RC et RP confirmés sont inclus dans l'ORR d. Lors de l'analyse intermédiaire, 18 (KEYTRUDA® + LENVIMA®) et 9 (chimiothérapie) patientes atteintes de tumeurs pMMR avaient un RC ; 27 (KEYTRUDA® + LENVIMA®) et 11 (chimiothérapie) patientes dans la population tous comers avaient un RC. ⁶ 

Sécurité dans l'étude KEYNOTE-775/étude 309^6,* 

Les événements indésirables les plus fréquents, quel que soit leur degré, survenus chez ≥ 30 % des patientes sous KEYTRUDA® + LENVIMA® dans l'étude KEYNOTE-775/étude 309, étaient l'hypertension (64. 0 %), l'hypothyroïdie (57,4 %), la diarrhée (54,2 %), les nausées (49,5 %) la diminution de l'appétit (44,8 %), les vomissements (36,7 %), la perte de poids (34,0 %), la fatigue (33,0 %), l'arthralgie (30,5 %). Des événements indésirables de grade ≥ 3, quelle qu'en soit la cause, sont survenus chez 88,9 % des patientes sous KEYTRUDA® + LENVIMA® et chez 72,7 % des patientes sous doxorubicine/paclitaxel. Le traitement a été interrompu en raison d'événements indésirables, quel qu'en soit le degré, dans les cas suivants: 

− KEYTRUDA®, LENVIMA® ou les deux médicaments: 33.0 %.

• KEYTRUDA® : 18.7 %. 

• LENVIMA® : 30.8 %. 

• KEYTRUDA® + LENVIMA® : 14.0 %. 

− Doxorubicine/paclitaxel : 8.0 %. 

*Le traitement combiné KEYTRUDA® et LENVIMA® n'est autorisé en Suisse que pour le traitement du cancer de l'endomètre avancé qui n'est pas MSI-H ou dMMR^1,2 

À propos du cancer de l'endomètre - Faits et chiffres en Suisse 

Avec 950 diagnostics annuels, le carcinome de l'endomètre est le type de cancer gynécologique le plus fréquent chez les femmes en Suisse. Environ 210 patientes en meurent chaque année. ⁸ Le carcinome de l'endomètre survient principalement chez les femmes ménopausées de plus de 65 ans. ⁹ Les principaux facteurs de risque sont la monothérapie par oestrogènes, l'obésité et le diabète. ⁹ Le symptôme principal du carcinome de l'endomètre est le saignement vaginal. ⁹ Comme de nombreuses patientes font immédiatement examiner par un médecin les saignements après la ménopause, le carcinome de l'endomètre est souvent diagnostiqué à un stade précoce. Dans ces cas, le pronostic est bon et la maladie peut être guérie par une opération, éventuellement combinée à un traitement local. ¹⁰ Au stade tardif, le taux de survie à 5 ans n'est plus que de 18 %.¹¹ Le traitement est alors différent et dépend de la patiente. Outre la chirurgie, on dispose de la radiothérapie et de la chimiothérapie, du traitement hormonal et, depuis peu, de la combinaison d'une thérapie ciblée et d'une immunothérapie. ^1,2  

Abkürzungen/Abréviations 

BICR: blinded independent central review; CR: complete response; dMMR: deficient DNA mismatch repair; HRQoL: Health-related quality of life; KI: Konfidenzintervall; MSI-H: high microsatellite instability; ORR: objective response rate; OS: overall survival; PD-L1: programmed cell death ligand 1; PFS: progression free survival; pMMR: proficient DNA mismatch repair; PR: partial response; RECIST v1.1: Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1 

Referenzen/Références 

1. Fachinformation KEYTRUDA® (Pembrolizumab), www.swissmedicinfo.ch 

2. Fachinformation LENVIMA® (Lenvatinib), www.swissmedic.ch 

3. Concin N, Matias-Guiu X, Vergote I, et al. ESGO/ESTRO/ESP guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma. Int J Gynecol Cancer. 2021;31:12–39. 

4. Oaknin A, Bosse TJ, Creutzber CL, et al., on behalf of the ESMO Guidelines Committee, Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and followup. Annals of Oncology. 2022;33(9):P860-877. 

5. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Uterine Neoplasms, Version 1.2022, November 4, 2021. http://www.nccn.org. 

6. Makker V, et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab for Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2022;386:437–448. 

7. Makker V, et al. Updated efficacy and safety of lenvatinib (LEN) + pembrolizumab (pembro) vs treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with advanced endometrial cancer (aEC): Study 309/KEYNOTE-775. Presented at the European Society for Medical Oncology Congress 2022, 9 – 13 September 2022, Paris, France. Abstract 525MO. 

8. https://www.krebsliga.ch/ueber-krebs/zahlen-fakten/-dl-/fileadmin/downloads/sheets/zahlen-krebs-in-der-schweiz.pdf, eingesehen 08.12.2022 

9. https://www.krebsliga.ch/ueber-krebs/krebsarten/gebaermutterkoerperkrebs/, eingesehen 08.12.2022 

10. Rauh-Hain, J. A., & Del Carmen, M. G. (2010). Treatment for advanced and recurrent endometrial carcinoma: combined modalities. The oncologist, 15(8), 852–861. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2010-0091, eingesehen 08.12.2022 

11. https://www.cancer.net/cancer-types/uterine-cancer/statistics#, eingesehen 08.12.2022 

12. https://www.clinicaltrials.gov/, eingesehen 08.12.2022