KEYTRUDA® (Pembrolizumab) plus KISPLYX® (Lenvatinib) 1st-line beim fortgeschrittenen RCC
Swissmedic erteilt Zulassung für KEYTRUDA® (Pembrolizumab) plus KISPLYX® (Lenvatinib) als Erstlinientherapie für Erwachsene mit fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasierten) Nierenzellkarzinom und intermediärem/ungünstigem Risikoprofil1,2 (texte français après le texte allemand)
Luzern, 25. Mai 2022 – MSD Merck Sharp & Dohme AG und Eisai Pharma AG geben bekannt, dass Swissmedic MSDs anti-PD-1-Immuntherapie KEYTRUDA® in Kombination mit Eisais oral einzunehmendem Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor KISPLYX® in der Schweiz zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und intermediärem/ungünstigem Risikoprofil zugelassen hat. Die neu zugelassene Kombinationstherapie ist in dieser Indikation gemäss NCCN-, EAU- und ESMO-Guidelines als Erstlinientherapie empfohlen.3-5
Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der Studie KEYNOTE-581/CLEAR6,7, einer randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie mit 1069 Patient:innen. In der Studie führte die Kombinationstherapie von KEYTRUDA® und KISPLYX® bei Patient:innen mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und intermediärem/ungünstigem IMDC-Risikoprofil zu klinisch bedeutsamen Verbesserungen gegenüber Sunitinib:*,a,8,9
− KEYTRUDA® + KISPLYX® führte zu einem 64% geringeren Progressions- oder Mortalitätsrisiko (HR = 0.36; 95 %-KI: 0.28–0.47)a,8
− Das mediane PFS war mit 22.1 Monaten (95 %-KI: 16.6-27.6) unter KEYTRUDA® + KISPLYX® mehr als drei Mal so hoch wie unter Sunitinib mit 5.9 Monaten (95 %-KI: 5.6-7.5). a,8
− Bei Patienten, die KEYTRUDA® + KISPLYX® erhielten, betrug die objektive Ansprechrate (ORR) 72.4 % (95 %-KI: 66.8–78.0) gegenüber 28.8 % (95 %-KI: 23.0-34.7) unter Sunitinib.a,9 Die Complete Response (CR) Rate betrug 14.0 % unter KEYTRUDA® + KISPLYX® vs. 3.9 % unter Sunitinib.a,9
− Die Kombination von KEYTRUDA® + KISPLYX® führte zu einer Verringerung des Sterberisikos um 42 % (HR = 0.58; 95 %-KI: 0.42–0.80).a,8 Das mediane OS wurde in beiden Behandlungsarmen nicht erreicht.
Die neu zugelassene Kombinationstherapie ist zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms gemäss NCCN-, EAU- und ESMO-Guidelines als Erstlinientherapie empfohlen.3-5
*Es werden die klinischen Daten aus dem KEYTRUDA® + KISPLYX® und dem Sunitinib-Arm gezeigt. a. Der IMDC-Risikoscore konnte für n=2 bzw. n=4 Patienten in den Behandlungsarmen KEYTRUDA® + KISPLYX® bzw. Sunitinib nicht ausgewertet werden. Die KEYNOTE-581/CLEAR-Studie war nicht darauf ausgelegt, Unterschiede in der Wirksamkeit der Studienbehandlung bei den einzelnen Subgruppen zu erkennen. Aufgrund geringer Patientenzahlen und möglicher Ungleichgewichte der Baseline-Charakteristika in den Subgruppen, sollten die Ergebnisse der explorativen Analyse mit Vorsicht interpretiert werden.
Sicherheit in der KEYNOTE-581/CLEAR*,6,10
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse jeglichen Grades, die in der KEYNOTE-581/CLEAR-Studie bei ≥ 30 % der Patienten unter KEYTRUDA® + KISPLYX® auftraten, waren Ermüdung/Fatigue (63.1 %), Diarrhö (61.9 %), Schmerzen der Skelettmuskulatur (58 %), Hypothyreose (56.8 %), Hypertonie (56.3 %), Stomatitis (43.2 %), verminderter Appetit (40.6 %), Ausschlag (37.2 %), Übelkeit (35.8 %), Dysphonie (29.8 %), Proteinurie (29.8 %), Gewichtsverlust (29.8 %).10
Unerwünschte Ereignisse jeglicher Ursache von Grad ≥ 3 traten bei 82.4 % der Patienten unter KEYTRUDA® + KISPLYX® und bei 71.8 % bei Patienten unter Sunitinib auf.6 Zum Behandlungsabbruch aufgrund unerwünschter Ereignisse jeglichen Grades kam es bei:6
− KEYTRUDA®, KISPLYX® oder beiden Medikamenten: 37.2 %
− KEYTRUDA®: 28.7 %
− KISPLYX®: 25.6 %
− KEYTRUDA® + KISPLYX®: 13.4 %
− Sunitinib: 14.4 %.
Aufgrund unerwünschter Ereignisse jeglichen Grades kam es bei 68.8 % der Patienten zu einer Dosisreduktion von KISPLYX® und bei 50.3 % zur Dosisreduktion von Sunitinib.6
*Es werden die klinischen Daten aus dem KEYTRUDA® + KISPLYX® und dem Sunitinib-Arm gezeigt. In der klinischen Studie KEYNOTE-581/CLEAR wurden Patienten aller IMDC Risikogruppen (günstig, intermediär und ungünstig) eingeschlossen. Für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms ist die Kombinationstherapie KEYTRUDA® und KISPLYX® nur für Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil in der Schweiz zugelassen.
Studiendesign der KEYNOTE-581/CLEAR6,7
Die KEYNOTE-581/CLEAR6,7 ist eine randomisierte, multizentrische, offene Phase-III-Studie mit 1069 Patient:innen mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit Klarzellkomponente einschliesslich anderer Merkmale wie sarkomatöser und papillärer Histologie und keiner vorangegangenen systemischen Therapie.6,7 Die Patient:innen wurden ungeachtet des PD-L1-Tumor-Expressions-Status eingeschlossen. Patient:innen mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder mit einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung wurde nach geografischer Region (Westeuropa und Nordamerika versus Rest der Welt) sowie den Prognosegruppen des „Memorial Sloan Kettering Cancer Center“ (MSKCC) (günstig versus intermediär versus ungünstig) stratifiziert. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das PFS, bewertet mittels IRC (Independent Review Committee) gemäss RECIST-v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – Version 1.1)-Kriterien. Die Ergebnisse für das PFS waren in den präspezifizierten Subgruppen, den MSKCC-Prognosegruppen und nach PD-L1-Tumor-Expressions-Status konsistent. Die wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren das OS und die ORR.
Die Patient:innen wurden randomisiert (1:1:1) einem von drei Behandlungsarmen zugeteilt:
− KEYTRUDA® (200 mg intravenös alle drei Wochen für einen Zeitraum von bis zu 24 Monaten) plus KISPLYX® (20 mg oral einmal täglich) oder
− KISPLYX® (18 mg oral einmal täglich) in Kombination mit Everolimus (5 mg oral einmal täglich) oder
− Sunitinib (50 mg oral einmal täglich für vier Wochen, gefolgt von einer zweiwöchigen Behandlungspause).
Die Behandlung wurde bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zu einem vom Prüfarzt festgestellten und mittels BICR gemäss RECIST-v1.1-Kriterien bestätigten Fortschreiten der Krebserkrankung fortgeführt. Die Gabe von KEYTRUDA® und KISPLYX® konnte bei gemäss RECIST-v1.1-Kriterien definiertem Fortschreiten der Krebserkrankung fortgeführt werden, sofern der/die Patient:in klinisch stabil war und nach Ermessen des Prüfarztes von der Behandlung klinisch profitierte. Die Behandlung mit KEYTRUDA® wurde bis zu einem Maximum von 24 Monaten durchgeführt; die Behandlung mit KISPLYX® konnte jedoch über 24 Monate hinaus fortgesetzt werden. Die Bewertung des Tumorstatus erfolgte zu Studienbeginn und danach alle 8 Wochen.
Referenzen im Anschluss an den französischen Text
Swissmedic a octroyé une autorisation à l'association de KEYTRUDA® (pembrolizumab) et KISPLYX® (lenvatinib) dans le traitement de première ligne d'adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé (non résécable ou métastatique) et présentant un profil de risque intermédiaire/défavorable1,2
Lucerne, le 25 mai 2022 – MSD Merck Sharp & Dohme AG et Eisai Pharma AG communiquent l'autorisation par Swissmedic de l'association entre le traitement d'immunothérapie anti-PD-1 KEYTRUDA® de MSD et l'inhibiteur de plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase par voie orale KISPLYX® d'Eisai en Suisse dans le traitement de première ligne de patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales (renal cell carcinoma, RCC) avancé avec profil de risque intermédiaire/défavorable. Le traitement combiné nouvellement autorisé est recommandé comme traitement de première ligne dans cette indication, conformément aux directives NCCN, EAU et ESMO.3-5
L'autorisation repose sur les résultats de l'étude KEYNOTE-581/CLEAR6,7, une étude de phase III randomisée, multicentrique, en ouvert portant sur 1069 patients. Dans le cadre de l'étude, le traitement combiné KEYTRUDA® et KISPLYX® administré à des patients atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé avec un profil de risque de l'IMDC intermédiaire/défavorable a permis d'obtenir des améliorations cliniquement significatives par rapport au Sunitinib:*,a,8,9
− L'association KEYTRUDA® + KISPLYX® a réduit de 64% le risque de progression ou de mortalité (HR = 0,36; IC à 95%: 0,28–0,47)a,8
− La PFS médiane était de 22,1 mois (IC à 95%: 16,6-27,6) sous KEYTRUDA® + KISPLYX®, c'est à dire trois fois plus élevée que sous Sunitinib (5,9 mois; IC à 95%: 5,6-7,5). a,8
− Chez les patients traités par KEYTRUDA® + KISPLYX®, le taux de réponse objectif (ORR) était de 72,4% (IC à 95%: 66,8–78,0) vs 28,8% (IC à 95%: 23,0-34,7) sous Sunitinib.a,9 La réponse complète (CR) était de 14,0% sous KEYTRUDA® + KISPLYX® vs 3,9% sous Sunitinib.a,9
− L'association KEYTRUDA® + KISPLYX® a entraîné une diminution du risque de décès de 42% (HR = 0,58; IC à 95%: 0,42–0,80).a,8 L'OS médiane n'a été atteinte dans aucun des deux bras de traitement.
Le traitement combiné nouvellement autorisé est recommandé dans le traitement de première ligne du carcinome à cellules rénales avancé, conformément aux directives NCCN, EAU et ESMO.3-5
*Les données cliniques du bras KEYTRUDA® + KISPLYX® et du bras Sunitinib sont présentées. a. Le score de risque IMDC n’a pas pu être évalué pour n=2 et n=4 patients dans les bras de traitement KEYTRUDA® + KISPLYX® et Sunitinib, respectivement. L'étude KEYNOTE-581/CLEAR n'a pas été conçue pour identifier des différences dans l'efficacité du traitement d'étude dans les différents sous-groupes. En raison du faible nombre de patients et des déséquilibres possibles des caractéristiques de base dans les sous-groupes, les résultats de l'analyse exploratoire doivent être interprétés avec prudence.
Sécurité dans l'étude KEYNOTE-581/CLEAR*,6,10
Les événements indésirables les plus fréquents, quel que soit leur degré, survenus chez ≥ 30 % des patients sous KEYTRUDA® + KISPLYX® dans l'étude KEYNOTE-581/CLEAR, étaient la fatigue/fatigue (63,1 %), la diarrhée (61,9 %), douleurs des muscles squelettiques (58 %), hypothyroïdie (56,8 %), hypertension (56,3 %), stomatite (43,2 %), diminution de l'appétit (40,6 %), rash (37,2 %), nausées (35,8 %), dysphonie (29,8 %), protéinurie (29,8 %), perte de poids (29,8 %).10
Des événements indésirables de grade ≥ 3, quelle qu'en soit la cause, sont survenus chez 82,4 % des patients sous KEYTRUDA® + KISPLYX® et chez 71,8 % des patients sous Sunitinib.6 L'arrêt du traitement en raison d'événements indésirables, quel qu'en soit le degré, a été observé pour:6
− KEYTRUDA® et/ou KISPLYX®: 37,2 %
− KEYTRUDA®: 28,7 %
− KISPLYX®: 25,6 %
− KEYTRUDA® + KISPLYX®: 13,4 %
− Sunitinib: 14,4 %.
En raison d'événements indésirables de tout degré, une réduction de la dose de KISPLYX® est intervenue chez 68,8 % des patients et une réduction de la dose de Sunitinib chez 50,3 %.6
*Les données cliniques du bras KEYTRUDA® + KISPLYX® et du bras Sunitinib sont présentées. Dans l'étude clinique KEYNOTE-581/CLEAR, les patients de tous les groupes de risque IMDC (favorable, intermédiaire et défavorable) ont été inclus. Pour le traitement de première ligne du carcinome à cellules rénales avancé, le traitement d'association KEYTRUDA® et KISPLYX® n'est autorisé en Suisse que pour les patients présentant un profil de risque intermédiaire/défavorable.
Conception de l’étude KEYNOTE-581/CLEAR6,7
KEYNOTE-581/CLEAR6,7 est une étude de phase III, ouverte, randomisée, multicentrique incluant 1069 patients atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé avec une composante à cellules claires comprenant d'autres caractéristiques telles qu'une histologie sarcomateuse ainsi que papillaire et qui n'ont pas reçu de traitement systémique antérieur.6,7 Les patients ont été inclus indépendamment du statut d'expression tumorale de PD-L1. Les patients atteints d'une maladie auto-immune active ou d'une maladie nécessitant une immunosuppression ont été exclus de l'étude. La randomisation a été stratifiée par région géographique (Europe de l'Ouest et Amérique du Nord versus Reste du monde) et par groupes pronostiques du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (favorable versus intermédiaire versus défavorable). Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la PFS, calculée à l'aide d'une révision en aveugle, indépendante, centrale (Blinded Independent Central Review, BICR) selon les critères RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – Version 1.1). Les résultats de PFS étaient cohérents dans les sous-groupes préspécifiés, les classifications pronostiques du MSKCC et selon le statut d'expression tumoral de PD-L1. Les principaux critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient l'OS et l'ORR.
Les patients ont été randomisés (1:1:1) dans l'un des trois bras de traitement:
− KEYTRUDA® (200 mg par voie intraveineuse toutes les trois semaines pendant une période maximale de 24 mois) plus KISPLYX® (20 mg par voie orale une fois par jour) ou
− KISPLYX® (18 mg par voie orale une fois par jour) en association avec de l'évérolimus (5 mg par voie orale une fois par jour) ou
− Sunitinib (50 mg par voie orale une fois par jour pendant quatre semaines, suivi d'un intervalle de deux semaines sans traitement).
Le traitement a été poursuivi jusqu'à la survenue d'une toxicité intolérable ou jusqu'à une progression du cancer déterminée par l'investigateur et confirmée par la BICR conformément aux critères RECIST v1.1. Le traitement par KEYTRUDA® et KISPLYX® a pu être poursuivi en cas de progression du cancer selon les critères RECIST v1.1 à condition que le patient soit cliniquement stable et tire un bénéfice clinique du traitement, à la discrétion de l'investigateur. Le traitement par KEYTRUDA® a été poursuivi pendant un maximum de 24 mois, mais le traitement par KISPLYX® pouvait continuer au-delà de cette période. L'évaluation du statut tumoral a eu lieu au début de l'étude et toutes les 8 semaines par la suite.
Referenzen
1. Fachinformation KEYTRUDA® (Pembrolizumab), www.swissmedicinfo.ch
2. Fachinformation KISPLYX® (Lenvatinib), www.swissmedic.ch
3. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Kidney Cancer V4.2022. http://www.nccn.org
4. Ljungberg B et al. EAU Guidelines on Renal Cell Carcinoma. Update März 2021 unter https://uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Guidelines-on-Renal-Cell-Carcinoma-2021.pdf
5. Powles T, Albiges L, Bex A, Grünwald V, Porta C, Procopio G, Schmidinger M, Suárez C, de Velasco G, on behalf of the ESMO Guidelines Committee, ESMO Clinical Practice Guideline update on the use of immunotherapy in early stage and advanced renal cell carcinoma, Annals of Oncology (2021), E-Update: https://www.esmo.org/guidelines/genitourinary-cancers/renal-cell-carcinoma/eupdate-renalcell-carcinoma-treatment-recommendations-4
6. Motzer R, Alekseev B, Rha S-Y, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab or everolimus for advanced renal cell carcinoma. N Engl J Med. 2021;384(4,5):1289–1300
7. Motzer R, Alekseev B, Rha S-Y, et al. Supplementary Appendix to: Lenvatinib plus pembrolizumab or everolimus for advanced renal cell carcinoma. N Engl J Med. 2021;384(4,5):1289–1300. doi:10.1056/NEJMoa2035716
8. Grünwald V, Powles T, Kopyltsov A, et al. Analysis of the CLEAR Study in Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma: Depth of Response and Efficacy for Selected Subgroups in the Lenvatinib-Plus-Pembrolizumab and Sunitinib Treatment Arms. Poster presented at the American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 4–8, 2021; Virtual Format
9. Choueiri TK, Powles T, Porta C, et al. A phase 3 trial of lenvatinib plus pembrolizumab versus sunitinib as a first-line treatment for patients with advanced renal cell carcinoma: overall survival follow-up analysis (CLEAR Study). Poster presented at the International Kidney Cancer Symposium; November 5–6, 2021; Austin, TX, USA, and virtual.
10. Motzer R, George S, Merchan J, et al. Characterization and Management of Adverse Reactions in Patients with Advance Renal Cell Carcinoma Receiving Lenvatinib + Pembrolizumab (CLEAR Study). (Poster #CTR14) Presented at the International Kidney Cancer Symposium 2021; November 5-6, 2021; Hybrid Format
11. https://www.cancer.org/cancer/kidney-cancer/about/what-is-kidney-cancer.html, eingesehen 16.5.2022
12. https://www.krebsliga.ch/ueber-krebs/zahlen-fakten/-dl-/fileadmin/downloads/sheets/zahlen-krebs-in-der-schweiz.pdf, eingesehen 16.5.2022
13. https://www.cancer.net/cancer-types/kidney-cancer/statistics, eingesehen 16.5.2022
14. https://medicalforum.ch/de/detail/doi/smf.2017.03085, eingesehen 16.5.2022
15. https://www.clinicaltrials.gov/, eingesehen 16.5.2022