RF3-01: TBCRC 056: Eine Phase-II-Studie zur neoadjuvanten Behandlung mit Niraparib und Dostarlimab bei Patientinnen mit BRCA- oder PALB2-mutiertem Brustkrebs: Ergebnisse aus der ER+/HER2-Kohorte

Abstract-Nr. SESS-3592

18-wöchige PARPi- und Anti-PD1-Behandlung mit einer pCR-Rate von 18,8%

PARP-Inhibitoren (PARPi) sind laut den Studienautoren für die Behandlung von Patientinnen mit BRCA1/2-mutiertem Keimbahn-Brustkrebs (gBRCAm) im fortgeschrittenen und frühen Stadium zugelassen, wobei eine Wirkung auch bei Patientinnen mit gPALB2m beobachtet wurde.

Präklinische Daten deuten darauf hin, dass die PARPi-Exposition zu einer intratumoralen Aktivierung des proinflammatorischen cGAS/STING-Signalwegs führt, der CD8+ T-Zellen rekrutiert und gBRCAm-Karzinome für eine auf das Immunsystem gerichtete Therapie sensibilisiert. Die präoperative Behandlung mit PARPi-Monotherapie hat bemerkenswerte Raten des pathologischen vollständigen Ansprechens (pCR) gezeigt.

Studiendesign

• TBCRC 056, eine offene, randomisierte Phase-II-Studie, untersucht den PARPi Niraparib (N) mit dem Anti-PD-1-Antikörper Dostarlimab (D) in der neoadjuvanten Behandlung von gBRCAm oder gPALB2mHER2-negativem Brustkrebs, mit Kohorten für dreifach negativen Brustkrebs (TNBC, Arme A und B) und Hormonrezeptor-positiven (HR+) Erkrankungen (Arm C).
• Es werden die Ergebnisse von Arm C vorgestellt.
• Für Arm C kamen Patientinnen mit einem gBRCAm oder gPALB2m und einer Tumorgröße von >1,0 cm, ER und/oder PR+ (>10%) in Frage.
• Alle Patienten in Arm C erhielten 18 Wochen lang die Kombination N 200 mg oral einmal täglich und D 500 mg intravenös alle 3 Wochen (1 Zyklus = 3 Wochen), mit obligatorischen Baseline (BL) und Woche 3 Kerntumorbiopsien.
• Nach 18 Wochen wurden die Patienten entweder operiert oder erhielten eine zusätzliche präoperative systemische Therapie (nach Wahl des Arztes), wenn die Bildgebung eine Restkrankheit zeigte.

Baseline

• Die Rekrutierung für Arm C war abgeschlossen, nachdem 18 Patientinnen mit HR+/HER2-Brustkrebs rekrutiert und zwischen April 2021 und Mai 2024 behandelt worden waren (5 gBRCA1m (27,8%), 13 gBRCA2m (72,2%), 0 gPALB2m).
• Das Durchschnittsalter betrug 41,8 Jahre (Spanne 28,8-61,9), 14 waren nach eigenen Angaben weiß (77,8%), 4 (22,2%) schwarz und keiner hispanisch.
• Die Stadienverteilung betrug 38,9 % im Stadium I, 44,5 % im Stadium II und 16,7 % im Stadium III.
• Alle 18 Patientinnen hatten ER+ >10% Krankheit.
• Sechzehn der 18 Patientinnen haben die Protokolltherapie bis zur Operation abgeschlossen, bei 2 Patientinnen stehen die Ergebnisse noch aus.

Baseline

• Von den auswertbaren Patientinnen schlossen 10 (62,5%) 6 Zyklen von D ab, wobei die durchschnittliche Anzahl der erhaltenen Zyklen 4,7 betrug.
• Sechs Patienten brachen die Behandlung vorzeitig ab (1 Krankheitsprogression, 1 Rücknahme der Einwilligung, 4 inakzeptable unerwünschte Ereignisse (AE)).
• Dreizehn Patienten (81,2 %) schlossen 6 Zyklen von N ab, wobei die durchschnittliche Anzahl der erhaltenen Zyklen 5,4 betrug.
• Drei Patienten brachen die Behandlung mit N vorzeitig ab (1 progrediente Erkrankung, 1 Rücknahme der Einwilligung, 1 inakzeptable SAR).
• Verträglichkeit
  Die häufigsten SAR (> Grad 2) unter D+N waren Hautausschlag (25,0%), erhöhte Leberfunktionstests (18,8%), Durchfall (12,5%) und Bluthochdruck (12,5%).

Behandlungsergebnisse

• Von den 16 Patienten, bei denen zu diesem Zeitpunkt ein Ansprechen festgestellt werden konnte, hatten 3 bei der Operation eine pCR (18,8 %, (90 % CI 5,3 % - 41,7 %)), 11 (68,8 %) hatten eine Restkrankheit (3 RCB-I, 4 RCB-II, 4 RCB-III), und 2 (12,5 %) erhielten vor der Operation eine zusätzliche Chemotherapie.
• Von den 12 Patienten mit auswertbaren sTILs bei BL und 3 Wochen betrug der mittlere sTILs-Wert bei BL 11,9% (Bereich 1,0% - _35,0%), der mittlere sTILs-Wert in Woche 3 23,8% (Bereich 5,0% - 90,0%), mit einem mittleren absoluten Anstieg von 11,9%; Wilcoxon signed rank p=0,09).
• Höhere sTILs (als kontinuierliche Variable) bei BL waren mit pCR assoziiert (Odds Ratio 1,09, 95% CI 1,00 - _1,19, Wilcoxon Rank Sum p = 0,03).

Fazit

Bei Patienten mit gBRCAm HR+/HER2-Brustkrebs führte laut den Studienautoren eine 18-wöchige PARPi- und Anti-PD1-Behandlung zu einer pCR-Rate von 18,8% und einem mittleren absoluten Anstieg der sTILs um 11,9% nach 3 Wochen. Weitere Daten aus der TNBC-Kohorte dieser Studie stehen noch aus. Angesichts der berichteten Wirksamkeit von PD-1-Inhibitoren bei der präoperativen Behandlung von HR+-Brustkrebs ist die weitere Erforschung zielgerichteter nicht-chemotherapeutischer Ansätze in dieser Patientenpopulation laut den Studienautoren von großem Interesse.

RF3-02: Wirksamkeit von adjuvantem Avelumab in Bezug auf PD-L1, tumorinfiltrierende Lymphozyten und Restkrebslast bei dreifach negativem Brustkrebs mit hohem Risiko: sekundäre und explorative Endpunkte der Phase-III-Studie A-BRAVE.

Abstract-Nr. SESS-940

Biomarker helfen Untergruppen von Patienten mit schlechterer Prognose zu identifizieren

Die A-BRAVE-Studie zeigte laut den Studienautoren eine Verbesserung der Langzeitergebnisse durch die Verabreichung von Anti-PD-L1-Avelumab als adjuvante Therapie bei TNBC-Patientinnen im Frühstadium mit hohem Risiko.

Hier berichten die Autoren über die Wirksamkeit von Avelumab in Abhängigkeit von PD-L1, tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) und Restkrebslast (RCB). Studiendesign

• In der Phase-III-Studie A-BRAVE wurden 466 Patientinnen mit frühem TNBC mit hohem Risiko nach Abschluss einer Standardoperation und einer neoadjuvanten/adjuvanten Chemotherapie randomisiert und für ein Jahr mit Avelumab oder unter Beobachtung behandelt.
• Hochrisiko wurde definiert als hohe Krankheitslast bei primärer Operation (n=83 Stratum A) oder invasive Restkrankheit (Brust und/oder Knoten) nach neoadjuvanter Chemotherapie (n=383 Stratum B).
• Avelumab vs. Beobachtung verbesserte die Ergebnisse (Conte P ASCO 2024): +5,1% im 3-Jahres-DFS in ITT und Stratum B (nicht signifikant, ko-primäre Endpunkte); +8,5% im 3-Jahres-OS in ITT (p=0,035) und Stratum B (p=0,070); +7,5% im 3-Jahres-DDFS in ITT (p=0,028).
• Hier berichten die Autoren über DFS (sekundärer Endpunkt), DDFS und OS nach PD-L1-Status in ITT sowie DFS, DDFS und OS nach postneoadjuvanten Chemotherapie-TILs und RCB in Stratum B.
• PD-L1 wurde an chirurgischen Tumorproben (Stratum A) und diagnostischen Kernbiopsien (Stratum B) mit dem IHC 73-10 RUO-Assay (Agilent Technologies) bewertet;
• der Prozentsatz positiver Stromazellen/gesamter Stromazellen wurde mit digitaler Pathologie berechnet.
• Ein hoher PD-L1-Gehalt wurde nach einem zuvor veröffentlichten Cut-off von >21 % definiert (Dieci MV, Eur J Cancer 2020).
• In Stratum B wurden die chirurgischen Proben gemäß den Leitlinien auf TILs (zentral) und RCB (lokal) untersucht.
• Es werden nur p-Werte <0,05 gezeigt.

Behandlungsergebnisse

• Die PD-L1-Expression war prognostisch: Jeder 1%ige Anstieg war mit einem verbesserten DFS (HR 0,99, 95%CI 0,97-1,00, p=0,014), DDFS (HR 0,98, 95%CI 0,97-0,99, p=0,005) und OS (HR 0,99, 95%CI 0,97-1,00, p=0,049) verbunden.
• Patienten mit hohem PD-L1-Wert im Vergleich zu Patienten mit niedrigem PD-L1-Wert zeigten bessere Baseline 3-Jahres-DFS 80,6% vs. 64,3%, p=0,004; 3-Jahres-DDFS 85,1% vs. 69,8%, p=0,002; 3-Jahres-OS 89,6% vs. 79,5%, p=0,032.
• Für keinen der Wirksamkeitsendpunkte wurde eine signifikante Interaktion zwischen PD-L1 und Behandlungsarm beobachtet.
• Der Vorteil von Avelumab gegenüber der Kontrollgruppe war jedoch deutlicher bei PD-L1 niedrig: 3-Jahres-DFS 67,3% vs. 61,1%, 3-Jahres-DDFS 73,6% vs. 65,9%, 3-Jahres-OS 84,6% vs. 74,1% bei PD-L1 niedrig; 3-Jahres-DFS 77,1% vs. 84,4%, 3-Jahres-DDFS 85,7% vs. 84,4%, 3-Jahres-OS 91,4% vs. 87,5% bei PD-L1 hoch.
• In Stratum B war der RCB prognostisch.
• Die Ergebnisse nach RCB I, II und III waren: 3-Jahres-DFS 76,7%, 67,5%, 32,4%; 3-Jahres-DDFS 76,5%, 73,6%, 39,7%; 3-Jahres-OS 83,1%, 81,7%, 46,6%, p<0,001 für alle Endpunkte.
• Für keinen der Wirksamkeitsendpunkte wurde eine signifikante Interaktion zwischen RCB und Behandlungsarm beobachtet.
• Der Nutzen von Avelumab gegenüber der Kontrollgruppe nach RCB-Kategorie war wie folgt: RCB I (n=30, 3-Jahres-DFS 84,6% vs 70,6%; 3-Jahres-DDFS 84,6% vs 70,6%; 3-Jahres-OS 84,6% vs 82,4%), RCB II (n=224, 3-Jahres-DFS 67,3% vs 67,6%; 3-Jahres-DDFS 75,8% vs 71,3%; 3-Jahres-OS 87,4% vs 75,7%), RCB III (n=55, 3-Jahres-DFS 44,6% vs 19,2%, p=0,028; 3-Jahres-DDFS 55,0% vs 23,1%, p=0,003; 3-Jahres-OS 57,5% vs 33,6%, p=0,026).
• Die TILs auf der Resterkrankung waren in Stratum B signifikant prognostisch: jeder 1%ige Anstieg war assoziiert mit: HR 0,98 95%CI 0,97-0,99, p=0,002 für DFS; HR 0,98 95%CI 0,97-0,99, p=0,004 für DDFS; HR 0,98, 95%CI 0,96-1,00, p=0,010 für OS.
• Die Ergebnisse waren nach Korrektur für RCB ähnlich.
• Für keinen der Wirksamkeitsendpunkte gab es eine signifikante Wechselwirkung zwischen TILs und Behandlungsarm.
• Der Vorteil von Avelumab gegenüber der Kontrollgruppe war bei TILs<10% (3-Jahres-DFS 57,7% vs. 50,0%; 3-Jahres-DDFS 64,7% vs. 53,6%; 3-Jahres-OS 74,6% vs. 61,8%) deutlicher als bei TILs>10% (3-Jahres-DFS 72,5% vs. 75,4%; 3-Jahres-DDFS 81,5% vs. 79,2%; 3-Jahres-OS 89,6% vs. 85,6%).

Fazit

Die Wirksamkeit von Avelumab bei Hochrisiko-TNBC unterschied sich laut den Studienautoren nicht signifikant nach PD-L1 in der ITT oder nach TILs und RCB in Stratum B. Diese Biomarker helfen jedoch, Untergruppen von Patienten mit schlechterer Prognose zu identifizieren, die den größten Nutzen aus dieser Behandlung ziehen.

RF3-05: Eine Phase-2-Studie zur neoadjuvanten HER2-gerichteten Therapie +/- Immuntherapie mit Pembrolizumab (neoHIP)

Abstract-Nr. SESS-2436

Erstmals Synergie zwischen ICI und einer dualen HER2-Therapie in kurativer Absicht nachgewiesen

Die Immun-Checkpoint-Inhibition (ICI) ist laut den Studienautoren in präklinischen Modellen synergistisch mit einer HER2-gerichteten Therapie. Klinisch war die Pembrolizumab (K)-vermittelte ICI zusätzlich zur HER2-gerichteten Therapie mit Trastuzumab (H) sicher und zeigte eine bescheidene Aktivität bei H-resistentem HER2-positivem (HER2+) metastasierendem Brustkrebs.

Da ICI eine stärkere Wirkung entfalten kann, wenn sie zu einem früheren Zeitpunkt des Krankheitsverlaufs verabreicht wird, könnte die Verabreichung von H und K bei kurativer Absicht und ohne Behandlung laut den Studienautoren eine Deeskalation der Chemotherapie ermöglichen, eine lebenslange, tumorspezifische Immunität verleihen und letztlich die Heilungsraten verbessern. Außerdem könnte die Synergie von H und K mit Paclitaxel (T) die Notwendigkeit einer dualen HER2-Blockade mit H plus Pertuzumab (P) überflüssig machen.

Studiendesign

• In dieser randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-2-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von neoadjuvantem THP gegenüber THP-K gegenüber TH-K untersucht.
• In dieser prospektiven Studie wurden therapienaive Patientinnen im Alter von ≥18 Jahren mit HER2+ Brustkrebs im Stadium II-III randomisiert und nach klinischem Nodalstatus (positiv vs. negativ) und Hormonrezeptorstatus (positiv vs. negativ) stratifiziert.
• Arm A erhielt 12 Wochen lang wöchentlich T in einer Dosis von 80 mg/m², H in einer Dosis von 8mg/Kg (Ladedosis), gefolgt von 6mg/Kg alle 3 Wochen x 3 Dosen, P in einer Dosis von 840mg (Ladedosis), gefolgt von 420mg/Kg alle 3 Wochen x 3 Dosen (THP);
• Arm B erhielt THP plus K in einer Dosis von 200mg alle 3 Wochen x 4 Dosen (THP-K); und
• Arm C erhielt TH-K alle 3 Wochen x 4 Dosen.
• Die endgültige Operation erfolgte 3-6 Wochen nach der letzten Dosis, gefolgt von einer postoperativen Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes gemäß den lokalen Standards.
• Der primäre Endpunkt ist das pathologische vollständige Ansprechen (pCR; ypT0/Tis ypN0).
• Zu den sekundären Endpunkten gehören pCR-Raten, definiert durch ypT0ypN0 und ypT0/Tis, Restkrebslast (RCB), ereignisfreies Überleben (EFS) und Sicherheit.

Behandlungsergebnisse

• 138 Patienten mit unbehandeltem HER2+-Brustkrebs im Stadium II-III wurden zwischen dem 4. Januar 2019 und dem 25. März 2024 in die Studie aufgenommen: 58 in Arm A, 58 in Arm B und 22 in Arm C (die Aufnahme in Arm C wurde nach einer vordefinierten Zwischenanalyse zur Wirksamkeit beendet).
• In Arm A wurden 4 Patienten vor der Operation aus dem Programm genommen.
• Der primäre Endpunkt, pCR (ypT0/Tis ypN0), wurde bei 28 von 54 (51,9 %) bzw. 39 von 58 (67,2 %) auswertbaren Patienten in den Armen A und B erreicht.
• Nach einer vordefinierten Zwischenanalyse wurde die Rekrutierung in Arm C aufgrund einer pCR-Rate <40% abgebrochen.
• Zu den sekundären Endpunkten für alternative Definitionen der pCR-Raten gehörten 46,3 % vs. 51,7 % für ypT0ypN0 und 53,7 % vs. 68,9 % für ypT0/Tis in Arm A bzw. B.
• Von den 54 für RCB auswertbaren Patienten in Arm A wurden 28 (51,9 %) als RCB-0, 9 (16,7 %) als RCB-1, 13 (24,1 %) als RCB-2 und 4 (7,4 %) als RCB-3 eingestuft.
• Von den 58 Patienten in Arm B, die für RCB auswertbar waren, wurden 39 (67,2%) als RCB-0, 4 (8,6%) als RCB-1, 12 (20,7%) als RCB-2 und 2 (3,5%) als RCB-3 klassifiziert.
• Bei dieser Zwischenanalyse (Stichtag 30. September 2024) liegt der Median der Nachbeobachtungszeit bei 24 Monaten.

Verträglichkeit

• In der THP-Gruppe traten bei 25,9 % der Patienten unerwünschte Ereignisse (UE) des Grades 3 auf, verglichen mit 22,4 % in der THP+K-Gruppe.
• Bei keinem der unerwünschten Ereignisse des Grades 3 in Arm A handelte es sich um immunbezogene Ereignisse (irAEs).

Weitere Behandlungsergebnisse

• Von den 116 Patienten, die in die Arme A und B aufgenommen wurden, waren 57,8 % Weiße/Nicht-Hispanoamerikaner, 22 % Hispanoamerikaner, 11,5 % Asiaten, 5,2 % Schwarze/Afrikaamerikaner, 0,9 % Indianer und 2,5 % andere.
• In Arm A erreichten 15 der 30 (50 %) weißen/nicht hispanischen Probanden eine pCR; ebenso erreichten 7 der 14 (50 %) hispanischen Probanden eine pCR.
• In Arm B erreichten jedoch 27 der 35 (77,14 %) weißen/nicht hispanischen Probanden eine pCR, während nur 6 der 12 (50 %) hispanischen Probanden eine pCR erreichten.

Fazit

Dies ist laut den Studienautoren die erste Studie, in der die Synergie zwischen ICI und einer dualen HER2-Therapie in kurativer Absicht nachgewiesen wurde. Die frühzeitige Verabreichung der Kombination könnte somit eine Deeskalation der zytotoxischen Chemotherapie ermöglichen und die Langzeitergebnisse bei HER2+-Erkrankungen mit hohem Risiko verbessern. Darüber hinaus sollten die Auswirkungen des Ansprechens auf spezifische Therapien nach Rassengruppen weiter untersucht werden.

RF3-06: Mepitel-Film zur Verringerung von Strahlendermatitis bei der Strahlentherapie nach Mastektomie: Ergebnisse der Allianz A221803: Eine multizentrische, randomisierte klinische Phase-III-Studie

Abstract-Nr. SESS-3608

Ergebnisse unterstützen die Verwendung von Mepitel Film als neue SoC-Option zur RD-Prävention bei Patientinnen, die sich einer PMRT unterziehen

Strahlendermatitis (RD) ist laut den Studienautoren eine häufige Nebenwirkung und Ursache für Morbidität bei Patientinnen, die wegen Brustkrebs bestrahlt werden, insbesondere bei Patientinnen, die sich einer Bestrahlung nach Mastektomie (PMRT) unterziehen.

Die randomisierte Phase-III-Studie Alliance A221803 untersuchte das Potenzial von Mepitel Film (MF), die RD bei dieser Risikopatientengruppe zu lindern.

Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass MF den Schweregrad der RD im Vergleich zur institutionellen Standardbehandlung (SoC) verringern würde. Studiendesign

• Patienten, die sich einer konventionell fraktionierten PMRT bei nicht-entzündlichem BC unterzogen, wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder MF oder die institutionelle Standardtherapie.
• Zu den Stratifikationsfaktoren gehörten der Body-Mass-Index (BMI) der Patienten (< 25; 25-29,99; und ≥ 30), der geplante RT-Bolus (ja; nein), der geplante RT-Boost (ja; nein) und das Vorhandensein oder Fehlen einer Rekonstruktion.

Baseline

• Es wurden 216 Patienten eingeschlossen, von denen 143 der MF und 73 der SoC zugewiesen wurden.
• Die Stratifikationsfaktoren waren ausgewogen. Fünfundvierzig (21 %) der 216 eingeschriebenen Patienten waren für einen Boost vorgesehen, 140 (65 %) für eine Rekonstruktion, 75 (35 %) für einen Bolus, und der BMI war < 25 (26 %), 25-29,99 (31 %) und ≥30 (43 %).
• Acht Patienten im SoC-Arm zogen ihre Einwilligung vor der RT zurück, so dass in der modifizierten Intention-to-treat-Analyse 65 Patienten im SoC- und 143 Patienten im MF-Arm verblieben.
• Der Altersmedian lag bei 53 Jahren.

Behandlungsergebnisse

• Je nach Erhalt des Boosts wurden acht oder neun Erhebungszeitpunkte erfasst, wobei im Median 8 mRISRAS-Erhebungen pro Patient abgeschlossen wurden.
• Die geschätzte AUC betrug 45,10 im SoC-Arm und 33,88 im MF-Arm, mit einem Unterschied in der AUC (MF-SoC) von -11,22 (95% CI: -19,90, -2,54; p=0,012), womit der primäre Endpunkt einer signifikanten Verringerung der von den Patienten berichteten RD mit MF im Vergleich zu SoC erreicht wurde.
• Die Verbesserung wurde über alle Stratifikationsfaktoren hinweg beobachtet.
• In einer vorab spezifizierten Analyse wurde ein statistisch signifikanter Interaktionseffekt zwischen Arm und Zeitpunkt festgestellt, der zeigte, dass die von den Patienten angegebenen mRISRAS-Scores unter MF während der RT in den Wochen 4, 5 und 6 der RT sowie 7-14 Tage nach der EoT niedriger waren (p = 0,0267).
• Die kombinierten mRISRAS-Scores von Patient und Anbieter wiesen ebenfalls eine geringere RD bei MF auf, mit einer Differenz der AUC von -16,10 (p = 0,011).
• Die Verringerung der AUC mit MF für die unverblindeten mRISRAS-Scores der Anbieter war statistisch nicht signifikant (AUC-Differenz [MF-SoC -3,65
• [95% CI: -9,35, 2,05, p=0,21]).
• Grad 2 zumindest möglicherweise oder Grad 3+ unabhängig von der Zuordnung RD wurde mit MF reduziert (44,6% in SoC, 25,2% in MF, p=0,005), während es keinen signifikanten Unterschied bei akutem akneiformen Ausschlag (1,54% in SoC vs. 1,4% in MF, p=0,94), Pruritus (6,2% in SoC, 9,1% in MF, p=0,47) oder Hautinfektionen (0% in SoC, 4,2% in MF, p=0,09) gab.

Verträglichkeit

• Es wurden keine unerwünschten Ereignisse (AEs) des Grades 4 oder 5 gemeldet.
• Die langfristige Nachbeobachtung zur Bewertung der chronischen Nebenwirkungen und der Rekonstruktionsergebnisse läuft noch.

Fazit

Mepitel Film reduziert laut den Studienautoren die RD im Vergleich zu SoC bei Patientinnen, die sich einer RT bei Brustkrebs unterziehen, signifikant. Diese Ergebnisse unterstützen die Verwendung von MF als neue SoC-Option zur RD-Prävention bei Patientinnen, die sich einer PMRT unterziehen.