PS9-03: Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA), ruhende disseminierte Tumorzellen (DTCs) und Rezidiv-Baselinebei Brustkrebs-Überlebenden der SURMOUNT-Studie

Abstract-Nummer: SESS-2073

DTC+-Patienten identifiziert, die anschließend nachweisbare ctDNA und einen klinischen Rückfall entwickelten

Das Wiederauftreten von Brustkrebs im Frühstadium stellt laut den Studienautoren eine Herausforderung dar und tritt bei ca. 30 % der Patientinnen auf. Rezidive können durch die Reaktivierung gestreuter Tumorzellen (DTCs) entstehen, die nach der Primärbehandlung in einem Ruhezustand verharren. Das Vorhandensein einer minimalen Resterkrankung (MRD) in Form von DTCs im Knochenmark und/oder zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) im Blut erhöht das Risiko eines BC-Rezidivs/Todes. Es bleibt laut den Studienautoren unklar, bei welchen Patienten mit DTCs diese reaktiviert werden oder vor einem klinischen Rückfall nachweisbare ctDNA entwickeln.

Die Autoren untersuchten die Assoziation und die zeitliche Beziehung zwischen ctDNA und DTCs in einer Population von Hochrisiko-BC-Überlebenden sowie die Beziehung zwischen diesen Markern und dem anschließenden metastatischen Wiederauftreten.

Studiendesign:

• "PENN SURMOUNT" ist eine prospektive, longitudinale Kohortenstudie an einem einzigen Zentrum, in der MRD-Biomarker bei Patientinnen untersucht werden, die innerhalb von 5 Jahren nach der Brustkrebsdiagnose alle kurativen Behandlungen außer der endokrinen Therapie abgeschlossen haben.
• Teilnahmeberechtigte Patientinnen müssen Folgendes aufweisen: 1) TNBC, oder 2) HER2+ oder HR+ BC mit positivem LN und/oder Resterkrankung nach neoadjuvanter Therapie, oder 3) HR+ BC mit einem 21-Gen-Rezidiv-Score >25 und/oder Mammaprint mit hohem Risiko.
• Bei den Patienten wurde jährlich ein Knochenmarkaspirat (BMA) auf DTCs mittels Immunhistochemie (nach den Studiendesign von Naume et al.) untersucht.
• DTC+-Patienten nahmen an einem Therapieversuch teil; bei DTC--Patienten wurden bis zu 5 Jahre lang jährliche BMA- und Bluttests durchgeführt.
• ctDNA wurde retrospektiv mit dem RaDaR-Assay bewertet, der auf pt-spezifische somatische Mutationen abzielt, die durch Ganz-Exom-Sequenzierung (WES) von Primärtumorgewebe identifiziert wurden.

Ergebnisse

• Von 184 Patienten, die zwischen 2016 und 2021 in die Studie aufgenommen wurden, hatten 121 Gewebe zur Verfügung; 114/121 (94 %) hatten eine erfolgreiche WES.
• Insgesamt 338 Plasmaproben von 96 Patienten (Median 2 Zeitpunkte, Bereich 1-12) wurden bisher erfolgreich mit RaDaR getestet.
• Insgesamt wurde ctDNA in 11 Proben von 9/96 Patienten (9,3 %) mit einer medianen eVAF von 0,009 % (Bereich 0,002-0,084 %) nachgewiesen.
• Zwei Patienten waren bei Studienbeginn ctDNA+ (BL), und 7 wurden bei der Überwachung positiv.
• 87/96 (90,6 %) waren über alle Zeitpunkte hinweg ctDNA-arm.
• 34/96 Patienten (35%) waren DTC+, entweder bei BL (n=24, 25%) oder danach (n=10, 10%).
• Bei Betrachtung aller Zeitpunkte betrug die Konkordanz 64 %.
• Von 34 jemals DTC+-Patienten waren 4 (12%) ctDNA+ (von denen 3/4 rezidivierten) und 30 blieben ctDNA- (mit 1/30, die rezidivierten).
• Von den 62 Patienten, die DTC- blieben, waren 5 (8 %) ctDNA+ (von denen 5/5 ein Rezidiv erlitten), und 57 blieben ctDNA- (von denen 5/57 ein Rezidiv erlitten).
• Alle ctDNA-Positivität bei DTC+-Patienten trat zum Zeitpunkt der DTC-Positivität oder danach auf.
• Während der medianen Nachbeobachtungszeit (f/u) von 65 Monaten (m) trat bei 14/96 Patienten (15 %) ein BC-Rezidiv auf, mit 2 rein lokoregionalen und 12 entfernten +/- lokoregionalen Rezidiven (mit Beteiligung von Knochen, Leber, Lunge/Pleura und Gehirn);
• 8/14 Patienten (57 %) waren vor dem Rezidiv ctDNA+.
• 7/12 (58 %) mit Fernrezidiven waren vor der Metastasendiagnose ctDNA+, mit einer medianen Vorlaufzeit von 15 m (Bereich 0 - _25).
• Insgesamt betrug die mediane Vorlaufzeit von der ctDNA-Positivität bis zum Rezidiv bei ctDNA+-Patienten 13 m (Spanne 0 - _25).
• Nur 1 von 9 ctDNA+-Patienten ist nicht rezidiviert; dieser Patient war DTC+ und ging in einen Therapieversuch, ohne Anzeichen eines Rezidivs über 20 m f/u.
• 30/34 DTC+-Patienten (89 %), die eine therapeutische Studie durchliefen, wurde während der f/u keine ctDNA nachgewiesen und es kam zu keinem Rückfall.
• Insgesamt war der ctDNA-Status signifikant mit einem Rückfall assoziiert (p<0,01), mit einem PPV von 89 % und einem NPV von 93 %.
• Von den 24 BL-DTC+-Patienten wurden 2 zu späteren Zeitpunkten ctDNA+, im Durchschnitt 18 m nach der DTC-Bewertung, und beide erlitten einen Rückfall (3 bzw. 5 m nach dem Nachweis der ctDNA).

Fazit

In dieser Überwachungsstudie mit Hochrisiko-BC-Patienten wurden laut den Studienautoren DTC+-Patienten identifiziert, die anschließend nachweisbare ctDNA und einen klinischen Rückfall entwickelten. In den Fällen, in denen die Ergebnisse nicht übereinstimmten, ergab sich aus dem Zeitpunkt der DTC- und ctDNA-Positivität ein Zeitfenster für eine Intervention. Eine Strategie, die beide Marker zur Überwachung und Intervention kombiniert, um eine metastatische Erkrankung zu verhindern, könnte von Nutzen sein.

PS9-07: Epigenomische Charakterisierung der ER-Transkriptionsaktivierung durch Flüssigbiopsie

Abstract-Nummer: SESS-2138

Messung der Abhängigkeit des Brustkrebses von endokrinen Signalen anhand eines ER-Aktivitätsscores aus 1 ml Plasma möglich

Endokrine Therapien (ET) sind laut den Studienautoren ein Eckpfeiler der Behandlung von Östrogenrezeptor-positivem (ER+) Brustkrebs (BC). Die Wirksamkeit der ET hängt von der transkriptionellen Abhängigkeit der Krebszellen von der Östrogenrezeptor-Signalübertragung ab, für die es derzeit keinen klinischen Test gibt. Die ER-Immunhistochemie (IHC) und ESR1-Mutationen sind keine ausreichenden Indikatoren für die ER-Transkriptionsabhängigkeit.

Ein blutbasierter Biomarker zur dynamischen Messung der ER-Transkriptionsabhängigkeit eines Tumors würde die Fähigkeit, Patienten zu identifizieren, die am meisten von einer fortgesetzten ET profitieren würden, erheblich verbessern.

Fazit

Die Aktivierung des ER-Transkriptionswegs korreliert laut den Studienautoren mit Veränderungen des Epigenoms, die mit dem Precede-Multianalyt-Flüssigbiopsie-Assay nachweisbar sind und eine Messung der Abhängigkeit des Brustkrebses von endokrinen Signalen anhand eines ER-Aktivitätsscores aus 1 ml Plasma ermöglichen. Dieser ER-Aktivitäts-Score ist biologisch interpretierbar und korreliert mit früheren RNA-seq-basierten Prädiktoren der ER-Aktivität. Während ESR1-mutierte Patientinnen durchweg hohe Werte aufweisen, zeigt eine Untergruppe von ESR1-Wildtyp-Patientinnen ebenfalls hohe ER-Aktivitätswerte, was auf eine potenziell erweiterte Patientenpopulation für die Behandlung mit neuen antiendokrinen Wirkstoffen wie SERDs hindeutet.