Session 8: Novel HER2 Therapeutics - Thursday, December 12, 7-8:30 am. Location: Stars at Night 1-2 - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Poster Spotlight Session 8: Novel HER2 Therapeutics

Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

https://sabcs.org/Call-for-Abstracts-2024

PS8-01: ZN-1041, a potential best-in-class BBB Penetrable HER2 Inhibitor, has high antitumor activity in patients with Breast Cancer with CNS Metastases.
PS8-02: A Phase 1 study Evaluating the Safety, Efficacy and Pharmacokinetics of TL938 in HER2-Positive Patients with Advance Solid Tumors.
PS8-03: Exploratory biomarker analysis of Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs Trastuzumab emtansine (T-DM1) efficacy in human epidermal growth factor receptor 2–positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC) in DESTINY-Breast03 (DB-03).
PS8-04: Targeting clinically advanced breast cancer with conjugated and unconjugated HER2 antibodies: Does copy number matter?
PS8-05: ACE-Breast-08: a phase I study of ARX788, a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate, in patients with TKI pretreated HER2 positive advanced breast cancer.
PS8-06: A randomized, open-label phase III study comparing disitamab vedotin (an anti-HER2 monoclonal antibody-MMAE conjugate) with lapatinib plus capecitabine in patients with HER2-positive, advanced breast cancer with liver metastasis.
PS8-07: Efficacy and Safety of GQ1005, a Promising HER2-ADC, in Patients with Metastatic HER2-Positive Breast Cancer.
PS8-08: Efficacy and safety of SHR-A1811, an anti-HER2 antibody-drug conjugate (ADC), in 391 heavily pretreated multiple solid tumors with HER2-expression or mutations: a global, multi-center, first-in-human, phase 1 study.
PS8-09: Zanidatamab in combination with evorpacept in HER2-positive and HER2-low metastatic breast cancer: Results from a phase 1b/2 study.

Vortragende(r) Autor(en): Di Zhu

PS8-01: ZN-1041, ein potenziell klassenbester, die BHS durchdringender HER2-Inhibitor, hat eine hohe Antitumoraktivität bei Patienten mit Brustkrebs und ZNS-Metastasen

Abstrakte Nummer: SESS-1606

Weitere Entwicklung von ZN-1041-Kombinationstherapien in einer größeren Population ist gerechtfertigt

Schätzungsweise 50 % der Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs entwickeln laut den Studienautoren Hirnmetastasen (BCBM). BCBM werden mit einer verkürzten Gesamtüberlebenszeit und einer Beeinträchtigung der Lebensqualität in Verbindung gebracht und stellen ein Untersuchungsgebiet für neuere und wirksamere Behandlungen dar.

Frühere Studien, einschließlich Phase 1a und 1b, haben gezeigt, dass ZN-1041, ein HER2-TKI, der die Blut-Hirn-Schranke (BHS) mit hoher Selektivität und einer breiten Sicherheitsmarge durchdringen soll, sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin eine vielversprechende Antitumoraktivität aufweist.

In diesem Abstract werden die Daten der Phase 1c zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination bei der Behandlung von HER2-positivem BCBM und extrakraniellen Erkrankungen vorgestellt.

Studiendesign

Die offene, multizentrische Phase-1-Studie ZN-1041-101 (NCT04487236) umfasst die Dosiseskalation der ZN-1041-Monotherapie (Phase 1a) bei Patienten mit HER2-positiven soliden Tumoren mit oder ohne Hirnmetastasen,
gefolgt von einer Dosiseskalation (Phase 1b) und einer Erweiterung (Phase 1c) von ZN-1041 mit Capecitabin (1000 mg/m² bid für 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen Pause) und Trastuzumab (8 mg/kg Ladedosis, gefolgt von einer 6 mg/kg Erhaltungsdosis iv q3wks) bei HER2-positiven BCBM.

Verträglichkeit

Insgesamt wurden 40 TKI-naive, HER2-positive BCBM-Patienten in die Phase 1c mit ZN-1041 1000 mg bid in Kombination mit Capecitabin und Trastuzumab aufgenommen, und alle Patienten haben die Behandlung gut vertragen.
Zu den behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (>5%) gehörten Hyperbilirubinämie (20%), GGT-Anstieg (17,5%), Abnahme der weißen Blutkörperchen (15%), ALT-Anstieg (5,7%), AST-Anstieg (7,5%), Gewichtsabnahme (7,5%) und Kopfschmerzen (7,5%).
Die Inzidenz von Durchfall lag bei 37,5 % für alle Grade, wobei kein Patient Durchfall des Grades 3 oder höher erlitt.

Behandlungsergebnisse

Bei den 34 BCBM-Patienten, die die Kriterien für die Tumorbeurteilung erfüllten, betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 13,9 Monate, die bestätigte Gesamtansprechrate (RR) 79,4 % (95 % CI: 62,10-91,30), die intrakranielle RR 75,0 % (95 % CI: 56,6-88,5) und die Krankheitskontrollrate (DCR) 100 %.
Die Kaplan-Meier-Analyse schätzte das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) auf 14 Monate (95 % KI: 9,13-17,94), mit einer medianen Dauer des Ansprechens (DOR) von 12,6 Monaten (95 % KI: 6,7-16,59).
Die 12-Monats-PFS-Rate betrug 56,4 % (95 % KI: 37,76-71,45).
Eine Subgruppenanalyse von 32 Patienten mit messbaren Hirnläsionen ergab einen Nutzen der Therapie mit einem medianen PFS von 17,4 Monaten (95% CI: 8,74-19,61) und einer medianen Dauer des intrakraniellen Ansprechens (DOIR) von 14,7 Monaten (95% CI: 6,51-NR).
Am 22. Mai 2024 befanden sich noch 10 Patienten in Behandlung, wobei die längste Behandlungsdauer 22,8 Monate betrug.

Fazit

Die vorläufige Wirksamkeit und Verträglichkeit von ZN-1041 als Monotherapie oder in Kombination mit Capecitabin und Trastuzumab bei TKI-naiven HER2+ BCBM-Patientinnen ist laut den Studienautoren ermutigend. Die weitere Entwicklung von ZN-1041-Kombinationstherapien in einer größeren Population ist gerechtfertigt, einschließlich der laufenden ZN-1041-101-US-Studie, die die Sicherheit und Wirksamkeit von ZN-1041 in Kombination mit Trastuzumab Deruxtecan und mit Trastuzumab und Pertuzumab in einer größeren Population in den USA, der EU, Großbritannien, Australien und Neuseeland untersucht.

Präsentierende(r) Autor(en): Yuankai Shi

PS8-02: Eine Phase-1-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von TL938 bei HER2-positiven Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Abstrakte Nummer: SESS-605

TL938 mit vorläufiger Wirksamkeit als Monotherapie bei Patientinnen mit metastasierendem HER2+-Brustkrebs

Patientinnen mit humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor-2-positivem (HER2+) Brustkrebs (BC), die Hirnmetastasen entwickeln, haben laut den Studienautoren oft eine schlechte Prognose. Die Behandlungsmöglichkeiten für HER2+ BCBM sind aufgrund der Blut-Hirn-Schranke (BHS) begrenzt.

TL938 ist ein oral verabreichter HER2-Inhibitor, der die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann, was durch einen Verteilungskoeffizienten zwischen Gehirn und Plasma (Kp, uu,brain) von über 400 % bei Ratten belegt wird. Dies deutet darauf hin, dass TL938 ein erhebliches Potenzial für die Behandlung von HER2+ BCBM hat. Studiendesign

Krebspatienten mit fortgeschrittenen soliden HER2+-Tumoren (Überexpression, Amplifikation oder Mutation), die durch Histologie oder Zytologie bestätigt wurden, wurden mit TL938 behandelt.
Es wurden sieben Dosisstufen von TL938 untersucht: 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg und 350 mg.
TL938 wurde einmal täglich oral verabreicht. Die Studie folgte einem 3+3-Design.
Die primären Endpunkte waren die maximal verträgliche Dosis (MTD), die empfohlene Phase-2-Dosis (PR2D) und die Sicherheit von TL938.
Zu den sekundären Endpunkten gehörten die vom Prüfer bewertete (RECIST v1.1) objektive Ansprechrate (ORR), Dauer des Ansprechens (DoR), Krankheitskontrollrate (DCR), progressionsfreies Überleben (PFS) und Pharmakokinetik.

Verträglichkeit

Bis zum Stichtag am 17. Mai 2024 wurde TL938 an 44 Patienten verabreicht.
Es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) beobachtet, und die MTD wurde nicht erreicht.
Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs), die in über 20% der Fälle auftraten, waren: Durchfall (75,0%), erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut (38,6%), erhöhte Aspartataminotransferase (36,4%), erhöhtes Blutkreatinin (31.8%), erhöhte α-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase (27,3%), erhöhte Alanin-Aminotransferase (22,7%), Proteinurie (22,7%), verringerte Lymphozytenzahl (22,7%), Erbrechen (22,7%) und erhöhte Kreatinphosphokinase MB im Blut (20,5%).
Zu den TRAEs des Grades 3 oder höher gehörten Durchfall (18,2%), erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut (11,4%) und Oberbauchschmerzen (2,3%).
Bei drei Patienten (6,8 %) wurde die Dosis aufgrund von TRAEs reduziert, darunter Durchfall (2,3 %) und erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut (4,5 %), und bei drei Patienten (6,8 %) wurde die Dosis aufgrund von TRAEs, erhöhter Kreatinphosphokinase im Blut (4,5 %), Erbrechen (2,3 %), Gastritis (2,3 %), Oberbauchschmerzen (2,3 %) und gastroösophagealer Refluxkrankheit (2,3 %) unterbrochen.

Behandlungsergebnisse

Unter den 41 Patienten mit Tumorbeurteilungen waren insgesamt 7 Krebsarten vertreten, wobei BC (44 %), Lungenkrebs (22 %) und Speicheldrüsenkrebs (12 %) am häufigsten waren.
Bei den 18 BC-Patienten, bei denen mindestens einmal eine Tumoruntersuchung durchgeführt wurde, wurde eine Gesamtansprechrate (ORR) von 50,0 % und eine Krankheitskontrollrate (DCR) von 83,3 % festgestellt.
Insbesondere bei den BC-Patienten, die mit einer Dosis von 200 mg behandelt wurden (N=10), wurde eine ORR von 70,0 % und eine DCR von 100,0 % festgestellt, darunter 1 Patient, der ein vollständiges Ansprechen erzielte.
TL938 hat bei fünf Patientinnen (darunter eine mit BC) mit Hirnmetastasen, die sich zuvor einer Operation, Chemotherapie und HER2-Antikörper-Konjugat-Therapie unterzogen hatten, eine intrakranielle Krankheitskontrolle gezeigt.
Bei zwei dieser Patienten kam es zu einer signifikanten Rückbildung der intrakraniellen Zielläsionen, die sich um 60 % bzw. 41 % verringerten.

Pharmakologie

Nach einer oralen Einzeldosis von TL938 wurde die maximale Plasmakonzentration (Cmax) in den meisten Dosierungsgruppen nach einer mittleren Zeit (Tmax) von 6-8 Stunden erreicht.
Nach 15 aufeinanderfolgenden einmal täglichen oralen Dosen wurden in allen Dosiskohorten minimale Schwankungen der Plasmakonzentrationen um die Durchschnittswerte beobachtet, wobei die prozentualen Schwankungen bei Dosen von 100 bis 250 mg unter 30 % lagen.
Dies deutet auf eine relativ stabile Exposition bei wiederholter Einnahme hin.

Fazit

TL938 hat laut den Studienautoren eine vorläufige Wirksamkeit als Monotherapie bei Patientinnen mit metastasierendem HER2+-Brustkrebs bei guter Verträglichkeit gezeigt. Die am häufigsten beobachtete TRAE war Diarrhö, was mit anderen ähnlichen Tyrosinkinase-Inhibitoren übereinstimmt.

Vortragende(r) Autor(en): William Jacot

PS8-03: Explorative Biomarker-Analyse der Wirksamkeit von Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) im Vergleich zu Trastuzumab Emtansin (T-DM1) bei metastasierendem Brustkrebs mit humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor 2-positiv (HER2+) in der Studie DESTINY-Breast03 (DB-03)

Abstrakte Nummer: SESS-768

T-DXd behielt seine überlegene Wirksamkeit gegenüber T-DM1 bei

Dies ist laut den Studienautoren die erste explorative Biomarker-Analyse von DB-03 (NCT03529110), die eine 22-monatige Verbesserung des medianen progressionsfreien Überlebens (mPFS) mit T-DXd im Vergleich zu T-DM1 bei Patienten mit HER2+ mBC zeigte, die zuvor mit Trastuzumab und Taxan behandelt wurden.

Studiendesign

In dieser Analyse wurden die Auswirkungen genomischer Veränderungen (alt) auf die Wirksamkeit (objektive Ansprechrate [ORR] und mPFS) bei Studienbeginn (BL) und alt bei Fortschreiten der Erkrankung untersucht.
Genomische Veränderungen aus dem GuardantINFINITY-Panel mit über 700 Genen wurden in zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) aus Proben analysiert, die bei BL von 204 Patienten und 217 Patienten sowie bei Behandlungsende aufgrund von Krankheitsprogression (DP) bei 67 Patienten und 141 Patienten, die mit T-DXd bzw. T-DM1 behandelt wurden, gesammelt wurden.
Stichtag für die Daten war der 25. Juli 2022. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 28,4 Monate bzw. 26,5 Monate in den T-DXd- und T-DM1-Armen.

Ergebnisse

Die genomische Landschaft von DB-03 entsprach weitgehend der von HER2+ BC, wobei die häufigsten Veränderungen (Einzelnukleotidvarianten, Amplifikationen [amp] und Indels) in TP53 (73%), HER2 (ERBB2; 61%), CDK12 (52%) und PIK3CA (48%) beobachtet wurden.

HER2-Genomstatus:

Die Nachweisrate von HER2-Amps in ctDNA war relativ niedrig: 56 % (235/420) wurden entdeckt, einschließlich Aneuploidie und fokale HER2-Amps.
Die HER2-Plasma-Kopienzahl (CN; bereinigt um die ctDNA-Tumorfraktion) war bei Patienten mit HER2-IHC3+ gegenüber IHC2+-Tumoren höher.
Die Wirksamkeit von T-DXd war unabhängig von der hohen/niedrigen medianen HER2-Plasmakopienzahl bei Studienbeginn vergleichbar, während T-DM1 bei niedriger HER2-Plasmakopienzahl bei Studienbeginn ein numerisch kürzeres PFS und eine niedrigere ORR aufwies.

T-DXd-Wirksamkeit:

HER2 CN hoch: ORR 87,1% (95% CI: 76,1-94,3), mPFS 23,9 Monate (95% CI: 18,0-NE)
HER2 CN niedrig: ORR 81,4% (95% CI: 69,1-90,3), mPFS 21,1 Monate (95% CI: 12,3-NE)
HER2 nicht nachgewiesen: ORR 77,1% (95% CI: 66,6-85,6), mPFS 37,3 Monate (95% CI: 26,2-NE)

T-DM1-Wirksamkeit:

HER2 CN hoch: ORR 50,0% (95% CI: 36,3-63,7), mPFS 9,7 Monate (95% CI: 6,8-25,7)
HER2 CN niedrig: ORR 35,6% (95% CI: 23,6-49,1), mPFS 5,4 Monate (95% CI: 3,0-6,8)
HER2 nicht nachgewiesen: ORR 31,4% (95% CI: 22,5-41,3), mPFS 8,1 Monate (95% CI: 4,4-10,9)

Es wurde kein Unterschied im Ansprechen auf der Grundlage des Ausgangsstatus der aktivierenden HER2-Mutation festgestellt.

PI3K-Weg:

Die Wirksamkeit von T-DXd war unabhängig vom Mutationsstatus des PI3K-Signalwegs gleich, während T-DM1 bei PI3K-mutierten Patienten eine geringere Wirksamkeit zeigte.
T-DXd: PI3K mut: ORR 80,5%, mPFS 27,6 Monate
T-DXd: PI3K nicht nachgewiesen: ORR 82,1%, mPFS NE
T-DM1: PI3K mut: ORR 33,3%, mPFS 4,4 Monate
T-DM1: PI3K nicht nachgewiesen: ORR 40,0%, mPFS 9,7 Monate

HRD und BRCA1/2 alt-Status:

Die Wirksamkeit von T-DXd war unabhängig vom HRD-Status ähnlich, während T-DM1 in der HRD+-Untergruppe eine niedrigere ORR und ein kürzeres mPFS aufwies.
Ähnliche Tendenzen wurden auf der Grundlage des BRCA1/2 alt-Status beobachtet.

Fazit

Grundlegende genomische Veränderungen waren laut den Studienautoren nicht signifikant mit dem Ansprechen auf T-DXd im Vergleich zu T-DM1 verbunden. T-DXd behielt seine überlegene Wirksamkeit gegenüber T-DM1 bei, unabhängig von nachweisbaren genomischen Grundveränderungen oder Mutationen im PI3K-Signalweg. T-DXd übertraf T-DM1 unabhängig von HRD+/- oder BRCA1/2 alt Status, obwohl HRD+ und BRCA1/2 in beiden Armen schlechte Prognostiker für das PFS waren. Es werden weitere Mutationsanalysen vorgestellt.

Vortragende(r) Autor(en): Nicole Odzer

PS8-04: Konjugierte und unkonjugierte HER2-Antikörper gegen klinisch fortgeschrittenen Brustkrebs: Spielt die Kopienzahl eine Rolle?

Abstrakte Nummer: SESS-546

Ergebnisse deuten auf einen potenziellen zusätzlichen prädiktiven Wert eines quantitativen HER2-CN-Biomarkers auf NGS-Basis hin

Bei fortgeschrittenem Brustkrebs (aBC) wird laut den Studienautoren eine gezielte HER2-Therapie in großem Umfang eingesetzt. Bei HER2+ aBC (HER2 IHC 3+ oder 2+/ISH+) umfasst die 1L-Standardtherapie die unkonjugierten HER2-Antikörper Trastuzumab und Pertuzumab (HP) in Kombination mit Chemotherapie.

Im 2L+-Setting kann das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) bei Patientinnen mit niedrigem HER2-Gehalt (IHC 1+, 2+/ISH-) eingesetzt werden, wobei in der DESTINY Breast 04-Studie ein signifikanter Nutzen im Vergleich zur Chemotherapie nach Wahl des Arztes beobachtet wurde. Bei bestimmten zielgerichteten Therapien, darunter der MET-Inhibitor Capmatinib, sagt laut den Studienautoren das Ausmaß der Zunahme der genomischen Kopienzahl (CN) den Nutzen voraus.

Die Autoren untersuchten eine reale Kohorte von ABC-Patienten, die mit HER2-Antikörpertherapien behandelt wurden, um festzustellen, ob das genomische HER2-CN-Verhältnis die Behandlungsetrgebnisse vorhersagt.

Studiendesign

Für diese Studie wurde die landesweite de-identifizierte klinisch-genomische Datenbank von Flatiron Health (FH) und Foundation Medicine Inc. (FMI) verwendet, die strukturierte und unstrukturierte retrospektive klinische und genomische Längsschnittdaten auf Patientenebene aus etwa 280 Krebskliniken (ca. 800 Behandlungsstandorte) in den USA enthält und Patienten einschloss, die sich nach 2014 einer umfassenden genomischen Profilierung des Gewebes (FoundationOne®/FoundationOne®CDx) unterzogen.
Das HER2-CN-Verhältnis wurde als Verhältnis des modellierten absoluten CN zur Ploidie der Probe definiert.

Ergebnisse

121 Patientinnen mit HER2+ fortgeschrittenem Brustkrebs (aBC) wurden in der Erstlinie (1L) mit HP + Chemotherapie behandelt und erhielten vor Beginn der Zweitlinie (2L) ein genomisches Profiling.
Das HER2-Kopienzahlverhältnis (CN) war im Allgemeinen hoch (medianes HER2-CN-Verhältnis von 10; Interquartilsbereich (IQR) 2,8-17,8).
Bei Patientinnen mit einem HER2-CN-Verhältnis von >5 (entspricht CN 10 bei einem diploiden Tumor) war die Zeit bis zur Verschlechterung signifikant kürzer (TTD, median 8,4 vs. 5,3 Monate, Hazard Ratio (HR) = 0.55, 95% Konfidenzintervall (CI) 0,36-0,84, p = 0,006) und das Gesamtüberleben (OS, median 76 vs. 31 Monate, HR = 0,33, 95% CI 0,18-0,61, p <0,001) als Patienten mit einem HER2 CN-Verhältnis von ≤5.
Vergleichbare Trends wurden beim progressionsfreien Überleben (PFS, median 13 vs. 9 Monate, HR = 0,81, 95% CI 0,52-1,26, p = 0,35) beobachtet.
Ähnliche Vorteile wurden bei Patienten mit einem HER2-CN-Verhältnis von 5-10, 10-15, 15-20 und 20+ im Vergleich zu denen mit einem HER2-Verhältnis ≤5 beobachtet.
Bei 95 Patientinnen mit HER2-armem Brustkrebs (BC), die mit T-DXd im 2L- oder 3L-Setting behandelt wurden, war das HER2-CN-Verhältnis im Allgemeinen niedrig (Medianverhältnis von 1, IQR 1-1), mit einem maximalen HER2-CN-Verhältnis von 2,5 in der Kohorte.
Bei allen HER2-CN-Werten waren die Ergebnisse ähnlich, mit Ausnahme von Patienten mit einem HER2-CN-Verhältnis von ≤0,5 (11/95; 12%), die ein signifikant schlechteres PFS (median 2,5 vs. 6,1 Monate, HR = 0,37, 95% CI 0,17-0,79 p = 0,01) und OS (median 6.5 vs. 25,2 Monate; HR = 0,32, 95% CI 0,14-0,75; p = 0,008) im Vergleich zu denen mit einem HER2-CN-Verhältnis von >0,5 hatten, mit ähnlichen Trends für TTD (median 1,6 vs. 4,8 Monate, HR = 0,52, 95% CI 0,26-1,06, p = 0,07).

Fazit

In einer Kohorte von Patienten, die mit HER2-Antikörpertherapien behandelt wurden, war laut den Studienautoren das HER2-CN-Verhältnis signifikant mit den klinischen Ergebnissen verbunden. Bei nicht konjugierten Antikörpern hatten Patienten mit einem HER2-CN-Verhältnis von <5 eine signifikant kürzere TTD, PFS und OS. In künftigen Arbeiten sollte untersucht werden, ob diese Patienten von einer Therapieeskalation (z. B. Verwendung konjugierter HER2-Antikörper) und/oder einer verstärkten Überwachung profitieren könnten. Bei dem konjugierten HER2-Antikörper T-DXd hatten Patienten mit HER2-armem BC mit einer hemizygoten oder tiefen Deletion in HER2 (HER2-CN-Ratio ≤0,5) signifikant schlechtere Ergebnisse, was mit einem teilweisen oder vollständigen Zielverlust vereinbar ist.

Diese Ergebnisse deuten laut den Studienautoren auf einen potenziellen zusätzlichen prädiktiven Wert eines quantitativen HER2-CN-Biomarkers auf NGS-Basis hin, der in Verbindung mit dem derzeit verwendeten qualitativen IHC-Status-Biomarker eingesetzt werden könnte, um Patienten zu identifizieren, für die eine alternative Therapie wirksamer sein könnte. Bei Patienten mit einem Verhältnis von >0,5 wurde ein Nutzen über den gesamten Bereich der HER2-CN-Verhältnisse hinweg beobachtet, was darauf hindeutet, dass selbst niedrige HER2-Werte für die Wirksamkeit von T-DXd ausreichen, was mit dem hohen Nutzlast-Antikörper-Verhältnis und dem Bystander-Effekt von T-DXd übereinstimmt. Zur Validierung dieser Ergdbnisse sollten prospektive Studien oder Beobachtungsstudien durchgeführt werden.

Vortragende(r) Autor(en): Xiaojia Wang

PS8-05: ACE-Breast-08: eine Phase-I-Studie mit ARX788, einem neuartigen Anti-HER2-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, bei Patienten mit TKI-vorbehandeltem HER2-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs

Abstrakte Nummer: SESS-1607

ARX788 zeigte eine vielversprechende Wirksamkeit

Anti-HER2-TKI-resistenter, fortgeschrittener Brustkrebs hat laut den Studienautoren eine schlechte Prognose mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten.

ARX788 ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) der nächsten Generation aus einem monoklonalen HER2-Antikörper, der ortsspezifisch mit einem starken zytotoxischen Tubulin-Inhibitor (AS269) konjugiert ist.

Ziel dieser Phase-Ⅱ Studie war es, die Wirksamkeit und Sicherheit von ARX788 bei Patientinnen mit HER2-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs zu untersuchen, die zuvor mit Trastuzumab und einem Anti-HER2-Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) behandelt wurden.

Studiendesign

Diese multizentrische, offene und einarmige Studie wurde in 13 Zentren in China durchgeführt.
Die teilnahmeberechtigten Patientinnen waren zwischen 18 und 75 Jahre alt, hatten einen ECOG-Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0-1, waren HER2-positiv (FISH+ oder IHC3+), hatten inoperablen oder metastasierten Brustkrebs, der mit Trastuzumab und einem Anti-HER2-TKI vorbehandelt worden war, und wiesen mindestens eine messbare Läsion gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) auf.
Alle Patienten erhielten ARX788 in einer Dosierung von 1,5 mg/kg, verabreicht als intravenöse Infusion alle drei Wochen.

Baseline

Zwischen dem 9. Februar 2022 und dem 30. April 2024 wurden insgesamt 138 Patienten in die Studie aufgenommen und erhielten ARX788 in einer einmaligen Dosis.
Bei Studienbeginn hatten 8,8 % (12/138) der Patienten Hirnmetastasen und 76,8 % (106/138) viszerale Metastasen.
Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapielinien bei Metastasen betrug 3 (1, 9).

Behandlungsergebnisse

In der Intent-to-treat-Population lag die vom IRC ermittelte cORR bei 44,9 % (95%CI: 36,5 - 53,6), wobei 3 Patienten ein komplettes Ansprechen (CR) und 59 Patienten ein partielles Ansprechen (PR) zeigten.
Die von den Prüfärzten ermittelte cORR lag bei 42,0 % (95%CI: 33,7 - 50,7), wobei 3 Patienten eine CR und 55 Patienten eine PR aufwiesen.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,78 Monaten betrug das vom IRC ermittelte progressionsfreie Überleben (PFS) 5,68 Monate (95%CI: 5,49-8,25), während das von den Prüfärzten ermittelte PFS 6,90 Monate betrug (95%CI: 5,45-7,89).
Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 13,86 Monate (95 %CI: 6,87-NR).
Das mediane OS wurde nicht erreicht, und die 1-Jahres-OS-Rate betrug 81,3 %.

Verträglichkeit

Bei 99,3 % (137/138) der Patienten traten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse beliebigen Grades auf.
Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (>30%) waren erhöhte Aspartat-Aminotransferase (65,9%), trockene Augen (52,9%), erhöhte Alanin-Aminotransferase (44,9%), verschwommenes Sehen (36,2%), interstitielle Lungenerkrankung (ILD, 35,5%), verringerte Thrombozytenzahl (32,6%) und Hypokaliämie (31,2%).
Bei 10,1 % der Patienten traten unerwünschte Ereignisse auf, die zu einem Abbruch der Behandlung führten, und bei 27,5 % der Patienten traten unerwünschte Ereignisse des Grades ≥3 auf, die von besonderem Interesse sind, vor allem verschwommenes Sehen (10,9 %), ILD (5,8 %), trockenes Auge (7,2 %) und Keratitis (3,6 %). Es wurde ein behandlungsbedingter Todesfall aufgrund von ILD gemeldet.
Insgesamt entsprachen die unerwünschten Ereignisse dem bekannten Sicherheitsprofil mit geringer Inzidenz hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität in früheren Studien.

Fazit

ARX788 zeigte laut den Studienautoren eine vielversprechende Wirksamkeit und überschaubare Toxizitäten bei Patienten mit HER2-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs, der zuvor mit Trastuzumab und Anti-HER2-TKI behandelt wurde.

Vortragende(r) Autor(en): Jiayu Wang

PS8-06: Eine randomisierte, offene Phase-III-Studie zum Vergleich von Disitamab Vedotin (einem monoklonalen Anti-HER2-Antikörper-MMAE-Konjugat) mit Lapatinib plus Capecitabin bei Patienten mit HER2-positivem, fortgeschrittenem Brustkrebs mit Lebermetastasen

Abstrakte Nummer: SESS-1073

Disitamab Vedotin als potenzielle neue Standardbehandlungsoption

Die Prognose von Patientinnen mit HER2-positivem, fortgeschrittenem Brustkrebs mit Lebermetastasen ist schlecht, und es gibt laut den Studienautoren keine empfohlene Standardtherapie für diese Patientengruppe.

RC48-C006 ist eine randomisierte, multizentrische klinische Studie der Phase II/III zum Vergleich von Disitamab Vedotin (DV) mit Lapatinib+Capecitabin (L+C) bei HER2-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs im Phase-II-Teil und bei HER2-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs mit Lebermetastasen im Phase-III-Teil (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03500380).

Hier berichten die Autoren erstmals über die Daten der Phase III.

Studiendesign

Die wichtigsten Einschlusskriterien waren histologisch/zytologisch bestätigter Brustkrebs mit radiologisch bestätigter Lebermetastasierung, HER2-positiv (definiert als IHC 3+ oder FISH+) und vorherige Behandlung mit Trastuzumab und Taxanen.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert (Stratifizierungsfaktoren: vorherige Chemotherapielinien [≤1 oder 2] und Lungenmetastasen [ja oder nein]), um DV (2,0 mg/kg IV) alle 2 Wochen oder Lapatinib (1250 mg, täglich oral) plus Capecitabin (2000 mg/m², täglich oral an den Tagen 1-14) alle 3 Wochen zu erhalten, bis die Krankheit fortschreitet oder inakzeptable Toxizität auftritt.
Die Patienten in der L+C-Gruppe durften nach Fortschreiten der Krankheit auf DV umgestellt werden.
Der Tumor wurde alle 6 Wochen (±7 Tage) gemäß RECIST v1.1 untersucht.

Behandlungsergebnisse

Zum Stichtag wurden 104 Patienten aus 39 Standorten in China nach dem Zufallsprinzip zugewiesen (53 in der DV-Gruppe und 51 in der L+C-Gruppe).
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,38 Monaten für DV und 19,35 Monaten für L+C zeigte DV im Vergleich zu L+C eine signifikante Verbesserung des vom IRC bewerteten PFS (Median: 9,86 vs. 4,90 Monate; HR: 0,561 [95% CI: 0,350-0,897]; P = 0,0143), was mit der Einschätzung der Prüfärzte übereinstimmt (HR: 0,621 [95% CI: 0,392-0,985], nominal P = 0,0418).
Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) waren mit 25 Ereignissen zum Zeitpunkt des Cutoffs unausgereift (Median: nicht auswertbar [NE] vs. 25,92 Monate für DV vs. L+C; HR: 0,563 [95% KI: 0,246-1,289]);
nach Bereinigung um Crossover (21 Patienten) unter Verwendung der zweistufigen Methode betrug die HR 0,410 (95% KI: 0,189-0,944).
Laut IRC lag die objektive Ansprechrate (ORR) bei 58,5 % gegenüber 54,9 %, und die mediane Dauer des Ansprechens (DoR) betrug 11,20 gegenüber 6,97 Monaten für die DV- bzw. L+C-Gruppe.

Verträglichkeit

Unter allen behandelten Patienten traten bei 22 (41,5 %) von 53 in der DV-Gruppe und bei 20 (40,0 %) von 50 in der L+C-Gruppe unerwünschte Ereignisse (TEAEs) des Grades ≥3 auf,
vor allem eine verminderte Neutrophilenzahl (18,9 % vs. 10.0%), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (9,4% vs. 0,0%), verringerte Anzahl weißer Blutkörperchen (5,7% vs. 4,0%), Hypertriglyceridämie (5,7% vs. 4,0%), Hypokaliämie (3,8% vs. 8,0%), Hand-Fuß-Syndrom (0,0% vs. 10,0%) und Diarrhö (0,0% vs. 6,0%).
In keiner der beiden Gruppen führten TEAEs zum Tod.

Fazit

Zusammenfassend lässt sich laut den Studienautoren sagen, dass DV das erste HER2-gerichtete ADC ist, das im Vergleich zu L+C einen signifikanten Vorteil beim progressionsfreien Überleben und ein akzeptables Sicherheitsprofil in dieser Patientenpopulation mit HER2-positivem Brustkrebs mit Lebermetastasen aufweist. Es stellt eine potenzielle neue Standardbehandlungsoption für diese Patienten dar.

Vortragende(r) Autor(en): Biyun Wang

PS8-07: Wirksamkeit und Sicherheit von GQ1005, einem vielversprechenden HER2-ADC, bei Patientinnen mit metastasierendem HER2-positivem Brustkrebs

Abstrakte Nummer: SESS-1129

Vielversprechenden Ergebnisse rechtfertigen weitere Untersuchungen in randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studien

GQ1005 ist laut den Studienautoren ein neuartiges HER2-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das mit Hilfe der fortgeschrittenen ligaseabhängigen Konjugationstechnologie (iLDC) entwickelt wurde. Dieses ADC zeichnet sich durch einen hochstabilen Linker, ein verbessertes Sicherheitsprofil und ein erweitertes therapeutisches Fenster aus.

Hier stellen die Autoren die neuesten Ergebnisse der laufenden klinischen Phase-I-Studie mit GQ1005 vor, wobei die Autoren uns auf die Kohorte mit HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs (MBC) konzentrieren (NCT06154343).

Studiendesign

Es wurden Teilnehmerinnen im Alter von 18 Jahren und älter mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-positivem MBC (IHC 3+; IHC 2+ und FISH-positiv) eingeschlossen.
Diese Patientinnen hatten zuvor Standardtherapien erhalten und waren mit diesen fortgeschritten, und sie wiesen eine messbare Erkrankung gemäß den RECIST v1.1-Kriterien auf.
Die primären Ziele waren die Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Antitumor-Wirksamkeit von GQ1005.
Das Medikament wurde alle drei Wochen in Dosen von 2, 4, 6, 7,2 und 8,4 mg/kg intravenös verabreicht, bis eine unverträgliche Toxizität oder ein Fortschreiten der Erkrankung beobachtet wurde.

Baseline

Es wurden 60 HER2-positive MBC-Patienten (6 mg/kg n=3; 7,2 mg/kg n=57) mit einem Durchschnittsalter von 53 Jahren in die Studie aufgenommen.
Diese Patientinnen waren bereits mehrfach behandelt worden, im Median mit vier früheren Antitumortherapien (Spanne 1-11).
Alle Teilnehmerinnen hatten eine Chemotherapie erhalten, 93,3 % hatten Trastuzumab erhalten, 86,7 % hatten HER2-TKIs erhalten (fast alle erhielten Pyrotinib), und 63,2 % hatten andere HER2-ADCs erhalten (einschließlich T-DM1, FS-1502, A-166 usw.).

Verträglichkeit

Es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) beobachtet, und die maximal verträgliche Dosis (MTD) wurde nicht erreicht.
Die unerwünschten Wirkungen waren überschaubar und betrafen hauptsächlich gastrointestinale Toxizität, Knochenmarksuppression und erhöhte Transaminasen.
Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) des Grades 3 oder höher traten nur bei 5 Patienten (8,3%) auf, darunter Leukopenie (3,3%), Hypokaliämie (1,7%) und Anämie (1,7%).
Bei 2 Patienten wurde die Behandlung aufgrund einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) des Grades 1 vorübergehend ausgesetzt.
In der Gruppe mit 7,2 mg/kg traten bei keinem Probanden TRAEs auf, die eine Dosisreduzierung, eine dauerhafte Unterbrechung oder den Abbruch der Studie erforderlich machten oder zum Tod führten.

Behandlungsergebnisse

Die Wirksamkeitsuntersuchungen wurden bei 49 Probanden durchgeführt (6 mg/kg n=3, 7,2 mg/kg n=46).
Die Gesamtansprechrate (ORR) lag bei 65,3 % (95 % CI: 50,36-78,33), mit einer bestätigten ORR von 51,0 % (95 % CI: 36,34-65,58).
Die Krankheitskontrollrate (DCR) lag bei 95,9% (95% CI: 86,02-99,50), mit einer bestätigten DCR von 75,5% (95% CI: 61,13-86,66).
Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 8,87 Monate (95% KI: 5,55-NA), und die mediane Dauer des Ansprechens (DoR) betrug 7,52 Monate (95% KI: 4,37-NA).
Die mediane Zeit bis zum Ansprechen (TTR) betrug 1,41 Monate (95% CI: 1,35-2,73), und
die mediane Nachbeobachtungszeit für das Gesamtüberleben (OS) betrug 4,21 Monate, wobei das mediane OS noch nicht erreicht wurde.
In der Gruppe mit 7,2 mg/kg lag die ORR bei 63,0 %, die DCR bei 95,7 %, das mediane PFS bei 10,91 Monaten (95 % KI: 5,55-NA) und die 9-Monats-PFS-Rate bei 69,14 % (95 % KI: 41,82-85,54 %).
Das OS wurde nicht erreicht.

Fazit

GQ1005 zeigt eine robuste Anti-Tumor-Aktivität und ein günstiges Sicherheitsprofil bei Patienten mit stark vorbehandeltem HER2-positivem MBC. Insbesondere weist GQ1005 ein deutlich besseres Sicherheitsprofil auf, was auf die höhere Stabilität des Linkers und die minimale Freisetzung der Nutzlast im Blutkreislauf zurückzuführen ist. Diese vielversprechenden Ergebnisse rechtfertigen laut den Studienautoren weitere Untersuchungen in randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studien.

Präsentierende(r) Autor(en): Herui Yao

PS8-08: Wirksamkeit und Sicherheit von SHR-A1811, einem Anti-HER2-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), bei 391 schwer vorbehandelten multiplen soliden Tumoren mit HER2-Expression oder -Mutationen: eine globale, multizentrische, erstmals beim Menschen durchgeführte Phase-1-Studie

Abstrakte Nummer: SESS-756

Aktualisierte Analyse bestätigt erneut die vielversprechende Wirksamkeit von SHR-A1811 bei stark vorbehandelten multiplen soliden Tumoren mit HER2-Expression oder -Mutationen

SHR-A1811, ein Anti-HER2-ADC, das Trastuzumab, einen spaltbaren Linker und den Topoisomerase-I-Inhibitor SHR169265 enthält, hat laut den Studienautoren bei schwer behandelten multiplen soliden Tumoren mit HER2-Expression oder -Mutationen ein deutliches Tumoransprechen und ein überschaubares Sicherheitsprofil gezeigt (Yao. et al., JCO, 2024).

Hier präsentieren die Autoren zum ersten Mal die Baselineder Analyse des progressionsfreien Überlebens (PFS) von SHR-A1811 und aktualisierte Sicherheitsergebnisse, einschließlich einer zusätzlichen 1-jährigen Nachbeobachtungszeit und einer von 307 auf 391 Patienten erweiterten Kohorte. Studiendesign

Die für diese Studie in Frage kommenden Patienten hatten HER2-exprimierende oder mutierte inoperable, fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumore und waren refraktär oder intolerant gegenüber Standardtherapien.
SHR-A1811 wurde intravenös in Dosen von 1,0 bis 8,0 mg/kg alle 3 Wochen verabreicht.

Baseline

Zwischen dem 7. September 2020 und dem 12. Januar 2024 wurden 391 Patienten mit SHR-A1811 behandelt, darunter 136 HER2-positive Brustkrebse, 110 HER2-schwach exprimierende Brustkrebse, 42 Gallengangskrebse, 39 Urothelkarzinome, 22 gynäkologische Karzinome, 14 kolorektale Karzinome (CRC), 13 Adenokarzinome des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GC/GEJ), 4 nicht-kleinzellige Lungenkarzinome (NSCLC) und 11 andere Arten von soliden Tumoren.
Diese Patienten hatten im Median 3 (IQR 2-5) vorherige Behandlungen gegen metastasierende Erkrankungen erhalten.
Davon hatten 261 (66,8 %) einen ECOG-Performance-Status von 1, 196 (50,1 %) hatten Lebermetastasen und 186 (47,6 %) hatten Lungenmetastasen.

Verträglichkeit

Zum Zeitpunkt des Datenschnitts (29. Februar 2024) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit bei HER2-positivem Brustkrebs, HER2-armem Brustkrebs und Nicht-Brusttumoren 13,4, 9,5 bzw. 6,3 Monate (mo).
Die unerwünschten Ereignisse stimmten in Bezug auf Häufigkeit, Schweregrad und Spezifität mit früheren Ergebnissen überein.
Es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.
Bei 247 Patienten (63,2 %) traten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) des Grades ≥3 auf, und 26 Patienten (6,6 %) brachen die Behandlung aufgrund von TRAEs ab.
Die Inzidenz interstitieller Lungenerkrankungen war begrenzt und trat nur bei 10 Patienten (2,6 %) auf, überwiegend im Grad 1-2.

Behandlungsergebnisse

Bei den Patienten, deren Tumoransprechen auswertbar war, betrug die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) 79,1 % (95 % CI 71,2-85,6) bei HER2-positivem Brustkrebs, 62,0 % (95 % CI 52,2-71,2) bei HER2-armem Brustkrebs und 40,0 % (95 % CI 31,5-49,0) bei Nicht-Brusttumoren.
Das Ansprechen war dauerhaft, mit einer medianen Dauer des Ansprechens (DoR) von 23,6 Monaten (95% CI 15,6-NE), 12,2 Monaten (95% CI 7,3-NE) bzw. 15,2 Monaten (95% CI 9,9-20,9).
Das mediane PFS betrug 20,0 Monate (95% CI 15,1-NE) bei HER2-positivem Brustkrebs, 11,0 Monate (95% CI 8,2-13,7) bei HER2-armem Brustkrebs und 3,4-8,5 Monate bei verschiedenen Nicht-Brusttumorarten.
Bei Brustkrebspatientinnen mit Lebermetastasen entsprachen die mediane DoR und PFS (HER2-positiv: DoR nicht erreicht, PFS 20,0 Monate; HER2-niedrig: 10,8 Monate für DoR, 10,9 Monate für PFS) denen der gesamten Brustkrebspopulation.
Auch bei Brustkrebspatientinnen mit viszeralen Metastasen stimmten die mediane DoR und das PFS (HER2-positiv: 23,7 Monate für DoR, 21,9 Monate für PFS; HER2-niedrig: 9,9 Monate für DoR, 9,8 Monate für PFS) ebenfalls mit der gesamten Brustkrebspopulation überein.
Darüber hinaus zeigten Patienten mit HER2-positiven Nicht-Brusttumoren im Vergleich zur Gesamtkohorte der Nicht-Brusttumorpatienten einen Trend zu besserer Wirksamkeit in Bezug auf ORR (45,1%), DoR (Median 15,2 Monate) und PFS (Median 7,9 Monate).

Fazit

Diese aktualisierte Analyse bestätigt laut den Studienautoren erneut das überschaubare Sicherheitsprofil und die vielversprechende Wirksamkeit von SHR-A1811 bei stark vorbehandelten multiplen soliden Tumoren mit HER2-Expression oder -Mutationen. Pivotale Studienergebnisse werden bei HER2-positivem Brustkrebs, HER2-armem Brustkrebs, CRC, GC/GEJ und NSCLC dringend erwartet.

Präsentierende(r) Autor(en): Alberto Montero

PS8-09: Zanidatamab in Kombination mit Evorpacept bei HER2-positivem und HER2-armem metastasiertem Brustkrebs: Baselineeiner Phase-1b/2-Studie

Abstrakte Nummer: SESS-2007

Weitere Entwicklung dieses neuartigen chemotherapiefreien Regimes ist gerechtfertigt

Patienten mit HER2-exprimierendem Brustkrebs (BC) benötigen laut den Studienautoren neue Therapien, einschließlich chemotherapiefreier Behandlungen und mehr Optionen nach dem Fortschreiten der verfügbaren Therapien wie Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd).

Zanidatamab (zani) ist ein auf HER2 abzielender bispezifischer Antikörper, der zwei Domänen auf HER2 bindet, was zu einer Vernetzung benachbarter HER2-Moleküle und mehreren Wirkmechanismen führt, darunter die Hemmung von Wachstumssignalen, komplementabhängige Zytotoxizität, antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität und antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (ADCP).

Evorpacept (evo) ist ein hochaffiner CD47-Blocker mit einer inaktiven IgG-Fc-Region, der die ADCP verstärken soll.

Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse einer Phase-1b/2-Studie mit zani + evo bei fortgeschrittenen HER2-exprimierenden Krebserkrankungen.

Studiendesign

In diese zweiteilige, offene, multizentrische Studie (NCT05027139) wurden Patienten mit zuvor behandeltem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem (m) HER2-exprimierendem Krebs (nach lokaler oder zentraler Beurteilung) eingeschlossen.
In Teil 1 wurde die Sicherheit/Verträglichkeit bewertet und die empfohlene Dosis (RD) für Teil 2 festgelegt. Das primäre Ziel in Teil 2 war die Bewertung der Antitumoraktivität anhand der cORR gemäß RECIST 1.1 bei HER2-positivem (HER2+) mBC (Kohorte 1), HER2-armem mBC (IHC1+ oder IHC2+/ISH negativ; Kohorte 2) und anderen HER2-überexprimierenden fortgeschrittenen Tumoren (Kohorte 3).
DCR, DOR, PFS, OS und Sicherheit waren sekundäre Endpunkte.
Eine prophylaktische Behandlung bei infusionsbedingten Reaktionen (IRR) war obligatorisch.
Aufgrund der IRR-Rate bei den ersten 25 eingeschlossenen Patienten wurde das Protokoll dahingehend geändert, dass die Dosierungsreihenfolge auf zani gefolgt von evo geändert wurde.

Baseline

Am 27. März 2024 war die Rekrutierung von insgesamt 52 Patienten abgeschlossen, davon 44 im RD (Kohorte 1, n=21; Kohorte 2, n=15; Kohorte 3, n=8).
Das Durchschnittsalter (Spanne) lag bei 59 (34-81) Jahren; 15 Patienten (29 %) hatten eine Vorgeschichte mit Hirnmetastasen, und 15 Patienten (29 %) hatten eine neue metastatische Erkrankung.
Bei der zentralen HER2-Bestimmung wiesen 9/21 (43 %) der Patienten in Kohorte 1 ein HER2+ mBC und 14/15 (93 %) der Patienten in Kohorte 2 ein HER2-niedriges mBC auf.
Die mediane Anzahl der vorangegangenen systemischen Behandlungen im metastasierten Stadium betrug 6 in Kohorte 1, 5 in Kohorte 2 und 3,5 in Kohorte 3.
Alle Patienten in Kohorte 1 und 5 Patienten in Kohorte 2 hatten zuvor T-DXd erhalten.

Verträglichkeit

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 7 Monate, wobei 8 Patienten zum Zeitpunkt der Datenerhebung in Behandlung waren.
In Teil 1 traten zwei dosislimitierende Toxizitäten auf, beides IRRs des Grades 3, die nach Absetzen der Behandlung abklangen.
Die für Teil 2 empfohlene Dosis (RD) war Zani 1200 mg (Patienten <70 kg) oder 1600 mg (Patienten ≥70 kg) + evo 30 mg/kg IV alle 2 Wochen.
Unter den 52 Patienten traten bei ≥20% behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) jeglichen Grades auf: Diarrhö (62%), Müdigkeit (31%), Übelkeit (27%) und infusionsbedingte Reaktionen (IRRs) (21%).
Zu den TRAEs des Grades 3, die bei ≥2 Patienten auftraten, gehörten Diarrhö (6%) und IRRs (4%). Es gab keine TRAEs der Grade 4 oder 5.
Bei drei Patienten (6 %) traten schwerwiegende TRAEs auf (Dyspnoe, GGT-Erhöhung und IRR; jeweils eine).
Zu den bemerkenswerten TRAEs gehörten ein Patient (2 %) mit einer LVEF-Senkung des Grades 2 und 12 Patienten (23 %) mit IRRs, von denen 11 vor Umkehrung der Dosierungsreihenfolge auftraten.
Es traten keine nicht-infektiösen pulmonalen Toxizitäten auf.
TRAEs führten bei jeweils 2 Patienten (4%) zum Abbruch der Behandlung und zu Dosisreduktionen.

Behandlungsergebnisse

Bei den im RD behandelten Patienten, bei denen ein Ansprechen festgestellt werden konnte, lag in Kohorte 1 (n=19) die cORR (95% CI) bei 37% (16, 62) und die DCR (95% CI) bei 74% (49, 91).
Der Median der DOR (Spanne) wurde nicht erreicht (2-22 Monate).
Bei den 9/19 Patienten in Kohorte 1 mit zentral bestätigtem HER2+ mBC lag die cORR (95% CI) bei 56% (21, 86) und die DCR (95% CI) bei 78% (40, 97).
In Kohorte 2 (n=15) lag die cORR (95% CI) bei 20% (4, 48) und die DCR (95% CI) bei 40% (16, 68).
Die mediane DOR (Spanne) betrug 6 (4-7) Monate.
Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit (einschließlich PFS) werden auf dem Kongress vorgestellt.

Fazit

Zani + evo zeigte laut den Studienautoren ein überschaubares Sicherheitsprofil und eine vielversprechende Antitumoraktivität, insbesondere bei Patientinnen mit stark vorbehandeltem HER2+ mBC, die zuvor mit T-DXd behandelt wurden. Die weitere Entwicklung dieses neuartigen chemotherapiefreien Regimes ist gerechtfertigt.