Session 12: Immunobiology Impact on Therapeutic Efficacy - Friday, December 13, 7-8:30 am. Location: Room 221ABC - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Poster Spotlight Session 12: Immunobiology Impact on Therapeutic Efficacy

Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

https://sabcs.org/Call-for-Abstracts-2024

PS12-01: Olaparib-induced early dynamics of tumor immune microenvironment in triple-negative or ER-low breast cancer: insights from a window of opportunity MEDIOLA trial of olaparib and durvalumab with serial biopsies.
PS12-02: CXCL11 in the tumor immune microenvironment modulates resistance to endocrine therapy in hormone receptor-positive breast cancer.
PS12-03: Molecular characterization of the NeoPalAna Endocrine Resistant (ET-R) Cohort: implications for CDK4/6 inhibitor (CDK4/6i) and ET resistance mechanisms in primary estrogen receptor positive (ER+) and HER2 negative (HER2-) breast cancer (BC).
PS12-04: HDACi combined with anthracycline elicits interactions between MHC-II+ triple-negative breast cancer and CD69+CD4+Trm orchestrating synergistic immunotherapy.
PS12-05: PARP7 inhibition combined with radiotherapy overcomes ICI resistance in breast cancer.
PS12-06: An In Situ Tumor Vaccine Against Triple Negative Breast Cancer.
PS12-07: DNA methyltransferase 3A (DNMT3A) protein expression in triple-negative breast cancer (TNBC): Impact on clinical outcomes, gene expression, and tumor microenvironment.
PS12-08: Biological sex-linked immune modulation but not cross-sex estrogen therapy reduces the efficacy of PARP inhibition in the treatment of Brca1 breast tumors.
PS12-09: Neoadjuvant pembrolizumab or placebo plus chemotherapy followed by adjuvant pembrolizumab or placebo for high-risk, early-stage triple-negative breast cancer: Overall survival and subgroup results from the phase 3 KEYNOTE-522 study.

Vortragende(r) Autor(en): Jiwon Koh

PS12-01: Olaparib-induzierte frühe Dynamik der Immunmikroumgebung des Tumors bei dreifach negativem oder ER-armem Brustkrebs: Erkenntnisse aus einer MEDIOLA-Studie mit Olaparib und Durvalumab mit seriellen Biopsien

Abstract-Nummer: SESS-1483

Beispiellos hohe Rate an pCR unterstreicht die verstärkte Anti-Tumor-Wirkung durch Olaparib-induzierte Immunmodulation

Es gibt laut den Studienautoren immer mehr Hinweise darauf, dass PARP-Inhibitoren die Tumormikroumgebung (TME) modulieren können, was sie zu vielversprechenden Kandidaten für eine Kombinationstherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) macht. Um die klinische Wirksamkeit und die biologischen Auswirkungen einer PARP-Inhibitor-Behandlung gefolgt von ICIs zu demonstrieren, haben die Autoren die MEDIOLA-Studie mit Olaparib und Durvalumab vor einer neoadjuvanten Standard-Chemotherapie (NAC) bei dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) oder ER-armem Brustkrebs im Stadium II/III durchgeführt (NCT03594396).

Fazit

Die beispiellos hohe Rate an pCR in dieser Studie unterstreicht laut den Studienautoren die verstärkte Anti-Tumor-Wirkung, die durch Olaparib-induzierte Immunmodulation, gefolgt von ICI, vermittelt wird. Mittels mIHC konnten die Autoren zeigen, dass zeitliche Veränderungen im TME das frühe Ansprechen und die pCR widerspiegeln und teilweise vom HRD-Status abhängen. Eingehendere Analysen der TME-Dynamik in Verbindung mit genomischen und transkriptomischen Informationen sind im Gange und könnten weitere Einblicke in die Eigenschaften der Tumorzellen und ihre zeitlichen Wechselwirkungen mit dem TME liefern.

Präsentierende(r) Autor(en): Fabiana Napolitano

PS12-02: CXCL11 in der immunen Mikroumgebung des Tumors moduliert die Resistenz gegen eine endokrine Therapie bei Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs

Abstract-Nummer: SESS-838

CXCL11, ein CD8+T-Zell-assoziiertes Chemokin, exprimiert in der immunologischen Mikroumgebung des Tumors, fördert Resistenz gegen Östrogenentzug in frühen HR+BC-Zellen

Trotz der Fortschritte bei der Behandlung von Hormonrezeptor-positivem (HR+) Brustkrebs (BC) ist dieser Krankheitssubtyp laut den Studienautoren nach wie vor eine der Hauptursachen für Mortalität. Die immunologische Mikroumgebung des Tumors (TIME) spielt eine entscheidende, aber noch nicht vollständig verstandene Rolle für den natürlichen Verlauf von HR+-BC.

Diese Studie soll klären, welchen Einfluss das TIME auf das Ansprechen von HR+/HER2-negativem BC auf eine Antiöstrogenbehandlung hat. Die Autoren haben Proben von postmenopausalen Patientinnen mit HR+ BC im Stadium I-III gesammelt, die 2-3 Wochen lang mit Östrogenentzug (ED) durch Letrozol behandelt wurden.

Fazit

Zusammengenommen deuten die Ergebnisse der Autoren darauf hin, dass CXCL11, ein CD8+T-Zell-assoziiertes Chemokin, das in der TIME-Brust exprimiert wird, die Resistenz gegen Östrogenentzug in frühen HR+BC-Zellen fördert, möglicherweise durch CXCR3. Weitere Studien werden die Verwendung von CXCL11-Rezeptor-Inhibitoren als therapeutische Strategie zur Umkehrung der TIME-vermittelten Antiöstrogenresistenz untersuchen.

Vortragende(r) Autor(en): Tim Kong

PS12-03: Molekulare Charakterisierung der NeoPalAna-Kohorte mit endokriner Resistenz (ET-R): Implikationen für CDK4/6-Inhibitor- (CDK4/6i) und ET-Resistenzmechanismen bei primärem Östrogenrezeptor-positivem (ER+) und HER2-negativem (HER2-) Brustkrebs (BC)

Abstract-Nummer: SESS-1878

Immunmodulierende Wirkungen von CDK4/6i/ET in Verbindung mit ET/PAL-Reaktion

Die Resistenz gegen eine endokrine Therapie (ET) trägt laut den Studienautoren erheblich zur Sterblichkeit bei Brustkrebs bei. CDK4/6-Inhibitoren (CDK4/6i) können die ET-Resistenz (ET-R) überwinden. Einige Östrogenrezeptor-positive/humane epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor-2-negative (ER+/HER2-) BC sind jedoch von Natur aus resistent gegen ET/CDK4/6i.

Dieser Bericht befasst sich mit dem primären Endpunkt des vollständigen Zellzyklusarrests (CCCA) und damit verbundenen Studien der NeoPalAna (NCT01723774) ET-R-Kohorte zur Ermittlung von Resistenz-Biomarkern für Palbociclib (PAL) und Anastrozol (ANA).

Fazit

Neoadjuvantes PAL/ANA führte laut den Studienautoren zu 58% CCCA bei C1D15 in ET-R BC. Spezifische onkogene Signalwege und Immuntoleranzmarker, wie IDO1, waren in PAL-R angereichert. Die Daten der Autoren deuten auch auf immunmodulierende Wirkungen von CDK4/6i/ET in Verbindung mit ET/PAL-Reaktion hin.

Vortragende(r) Autor(en): Zehao Wang

PS12-04: HDACi in Kombination mit Anthrazyklinen löst Interaktionen zwischen MHC-II+ dreifach-negativem Brustkrebs und CD69+CD4+Trm aus, die eine synergistische Immuntherapie ermöglichen

Abstract-Nummer: SESS-2512

Bei Anthrazyklin-resistenten Patienten könnte die Kombination von neoadjuvantem Anthrazyklin mit HDACi die Wirksamkeit von ICB deutlich erhöhen

Bei TNBC im Frühstadium (eTNBC) gibt es laut den Studienautoren keine Biomarker für die Vorhersage des Nutzens einer Immun-Checkpoint-Blockade (ICB). Daher ist es von entscheidender Bedeutung, Indikatoren für Patienten mit hohem Nutzen zu identifizieren und synergistische Ziele für Patienten mit geringem Nutzen zu finden. Tumor-assoziiertes MHC-II (tsMHC-II) wird mit den Vorteilen der ICB bei eTNBC in Verbindung gebracht, obwohl die Mechanismen noch erforscht werden müssen.

Ziel dieser Studie war es, die Interaktionsmechanismen und translationalen Ziele zwischen tsMHC-II und CD4+ T-Zell-Untergruppen anhand von NeoTennis klinischen Studienkohorten zu untersuchen.

Fazit

eTNBC-Patienten mit hoher tsMHC-II-Expression profitierten laut den Studienautoren von einer neoadjuvanten Anthrazyklintherapie mit sequenzieller Anti-PD1-ICB. Anthrazykline konnten die Hochregulierung von tsMHC-II in Tumorzellen fördern und die Produktion von CD4+ Trm induzieren. Bei Anthrazyklin-resistenten Patienten könnte die Kombination von neoadjuvantem Anthrazyklin mit HDACi die Wirksamkeit von ICB deutlich erhöhen.

Vortragende(r) Autor(en): Lynn Lerner

PS12-05: PARP7-Hemmung in Kombination mit Strahlentherapie überwindet ICI-Resistenz bei Brustkrebs

Abstract-Nummer: SESS-978

PARP7 exprimierender Brustkrebs kann mit PARP7i in Kombination mit RT/ICI angegangen werden, um die ISG-Expression in der Mikroumgebung des Tumors zu erhöhen und die ICI-Resistenz zu überwinden

Die Strahlentherapie (RT) hat laut den Studienautoren in Brustkrebsmodellen und klinischen Studien das Potenzial gezeigt, die Resistenz gegen Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) zu überwinden. Allerdings werden RT/ICI-Synergien nicht immer beobachtet, und systemische Anti-Tumor-Reaktionen ("abskopische" Effekte) sind selten.

Ziel dieser Studie war es, durch das Screening einer Reihe von klinisch repräsentativen, immunkompetenten Brustkrebsmausmodellen zielgerichtete Signalwege zu identifizieren, um die Patientenauswahl zu steuern und die RT/ICI-Synergie zu verbessern.

In den Studien der Autoren wurde die Mono-ADP-Ribosyltransferase PARP7 als Biomarker für das Ansprechen auf RT/ICI identifiziert, dessen Hemmung zu einer deutlich stärkeren Induktion von Interferon-stimulierten Genen (ISGs) und systemischen Anti-Tumor-Immunantworten führt.

Fazit

Brustkrebs, der PARP7 exprimiert, kann laut den Studienautoren mit PARP7i in Kombination mit RT/ICI angegangen werden, um die ISG-Expression in der Mikroumgebung des Tumors zu erhöhen und die ICI-Resistenz zu überwinden. Zukünftige Studien werden den Mechanismus dieses Effekts und seine potenzielle klinische Umsetzung charakterisieren.

Vortragende(r) Autor(en): Nicole McCuen

PS12-06: Ein In-situ-Tumorimpfstoff gegen dreifach negativen Brustkrebs

Abstract-Nummer: SESS-2496

RT + OTX015 bietet bessere Tumorkontrolle als die derzeitige Standard-Chemo-Immuntherapie und fördert immunologisches Gedächtnis

Immuntherapien bieten als Monotherapie bei dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) laut den Studienautoren nur begrenzten klinischen Nutzen und erfordern die Zugabe einer zytotoxischen Chemotherapie, um das Ansprechen der Patientinnen zu verbessern.

Aus der klinischen Studie Keynote-522 geht hervor, dass das derzeitige Standard-Chemo-Immuntherapie-Schema für lokalisierte TNBC-Patientinnen bei 76 % der Patientinnen Toxizität der Stufe 3 oder höher verursacht, wobei die Chemotherapie zu über 90 % der beobachteten Toxizität beiträgt.

Daher besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung neuartiger chemotherapiefreier Immuntherapieschemata mit besserer Tumorkontrolle und minimaler Toxizität.

Die Strahlentherapie (RT) ist in der Regel eine adjuvante lokale Behandlung, aber in seltenen Fällen kann sie als In-situ-Tumorimpfstoff wirken, indem sie durch den "Abscopal"-Effekt eine systemische Anti-Tumor-Immunantwort auslöst.

Ziel dieser Studie ist es, neuartige Kombinationen aus RT und zielgerichteter Therapie zu finden, die bei TNBC-Patientinnen als wirksame Anti-Tumor-Impfstoffe mit minimaler Toxizität wirken.

Fazit

Mit Hilfe eines In-vivo-Wirkstoffscreens haben die Autoren festgestellt, dass eine kurze, auf den Tumor gerichtete RT in Kombination mit einer pharmakologischen BET-Hemmung als In-situ-Tumorimpfstoff dient. Ihre Ergebnisse belegen, dass RT + OTX015 eine bessere Tumorkontrolle als die derzeitige Standard-Chemo-Immuntherapie bietet und ein immunologisches Gedächtnis in Abhängigkeit von zytotoxischen T-Zellen in einem präklinischen Modell von TNBC hervorruft.

Präsentierende(r) Autor(en): Roberto Leon-Ferre

PS12-07: DNA-Methyltransferase 3A (DNMT3A) Proteinexpression bei dreifach negativem Brustkrebs (TNBC): Auswirkungen auf klinische Ergebnisse, Genexpression und Tumormikroumgebung

Abstract-Nummer: SESS-1404

Daten sprechen für eine gezielte DNMT-Behandlung in Verbindung mit einer Immuntherapie bei DNMT3A+ TNBC

Angesichts der Heterogenität von TNBC ist laut den Studienautoren die Identifizierung von biologisch und klinisch unterschiedlichen TNBC-Subtypen mit einzigartigen therapeutischen Schwachstellen dringend erforderlich. Präklinisch ist die Expression des DNMT3A-Proteins ein Indikator für die Empfindlichkeit gegenüber DNMT-Inhibitoren (DNMTi). Darüber hinaus verstärkt die Behandlung mit DNMTi die Antitumor-Immunantwort. Laufende (NCT05673200) und abgeschlossene (NCT02957968) Studien untersuchen den Zusatz von DNMTi zur Chemoimmuntherapie bei TNBC. Es ist jedoch laut den Studienautoren nicht bekannt, ob die DNMT3A-Expression mit der Biologie oder den klinischen Ergebnissen von TNBC in Zusammenhang steht

Fazit

Die DNMT3A-Expression war laut den Studienautoren bei TNBC mit schlechteren klinischen Ergebnissen (insbesondere bei sTIL-armen Tumoren), höherer Tumorproliferation und abweichenden Genexpressions- und Tumor-Immunmikroumgebungsprofilen verbunden. Während bei der H&E-Quantifizierung je nach DNMT3A-Status keine Unterschiede bei den sTILs festgestellt wurden, ergaben GeoMX-DSP-Analysen eine immunsupprimierte Tumor- und Stroma-Mikroumgebung in DNMT3A+-Tumoren, die durch verminderte T-, NK-, Myeloid- und Antigenpräsentationsmarker gekennzeichnet war. Diese Daten sprechen laut den Studienautoren für eine gezielte DNMT-Behandlung in Verbindung mit einer Immuntherapie bei DNMT3A+ TNBC, wie sie derzeit in NCT05673200 untersucht wird.

Vortragende(r) Autor(en): Jan Heng

PS12-08: Biologische geschlechtsgebundene Immunmodulation, aber keine geschlechtsübergreifende Östrogentherapie verringert die Wirksamkeit der PARP-Hemmung bei der Behandlung von Brca1-Brusttumoren.

Abstract-Nummer: SESS-1203

Mausmodell: Das männliche angeborene Immunsystem spielt wichtige Rolle bei der schlechteren Reaktion auf die PARP-Hemmung bei Männchen

Die Behandlung von Brustkrebs bei transsexuellen Frauen wird laut den Studienautoren durch die Anwendung einer geschlechtsangleichenden Östrogentherapie (ET) erschwert. Es gibt keine klinische Leitlinie zum Umgang mit ET während der BC-Behandlung bei diesen medizinisch unterversorgten Patienten. Es ist nicht bekannt, ob die Fortsetzung der ET während der BC-Behandlung einen Einfluss auf den Behandlungserfolg hat.

Die Autoren haben ein präklinisches Modell verwendet, um die Reaktion von Brca1mut-Brusttumoren auf einen PARP-Inhibitor in Gegenwart von ET zu untersuchen.

Fazit

Männliche Mäuse haben bei PARP-Hemmung schlechtere Ergebnisse als weibliche, unabhängig von der geschlechtsübergreifenden Hormonbehandlung. Die Überlebensstudie und die transkriptomischen Daten in immunkompetenten Mäusen deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass ET zwar tiefgreifende molekulare Wirkungen in den Tumoren hatte, die ET-modulierten Wirkungen jedoch nicht so stark waren wie die Wirkung des biologischen Geschlechts auf die Wirksamkeit von Olaparib. Unsere Studie an immunschwachen Mäusen bestätigte, dass das männliche angeborene Immunsystem eine wichtige Rolle bei der schlechteren Reaktion auf die PARP-Hemmung bei Männchen spielt.

Präsentierende(r) Autor(en): Rebecca Dent

PS12-09: Neoadjuvante Behandlung mit Pembrolizumab oder Placebo plus Chemotherapie, gefolgt von adjuvanter Behandlung mit Pembrolizumab oder Placebo bei dreifach negativem Brustkrebs im Frühstadium und hohem Risiko: Baselinezum Gesamtüberleben und zu Untergruppen aus der Phase-3-Studie KEYNOTE-522

Abstract-Nummer: SESS-3658

Neoadjuvante Pembrolizumab-Chemotherapie, gefolgt von einer adjuvanten Pembrolizumab-Behandlung: Klinisch bedeutsame Verbesserungen des Überlebens

In der Phase-3-Studie KEYNOTE-522 (NCT03036488) zeigte laut den Studienautoren die neoadjuvante Behandlung mit Pembrolizumab + Chemotherapie, gefolgt von der adjuvanten Behandlung mit Pembrolizumab, statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserungen bei den beiden primären Endpunkten pathologisches vollständiges Ansprechen und ereignisfreies Überleben im Vergleich zur neoadjuvanten Behandlung mit Placebo + Chemotherapie, gefolgt von der adjuvanten Behandlung mit Placebo, bei Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) im Frühstadium und mit hohem Risiko.

Bei der vordefinierten Analyse des wichtigsten sekundären Endpunkts, dem Gesamtüberleben (OS) (Stichtag 22. März 2024), sprach die Hazard Ratio (HR) für das OS für Pembrolizumab (0,66 [95% CI], 0,50-0,87; P=0,0015).

KEYNOTE-522 erfüllte das Erfolgskriterium für das OS mit einem P-Wert, der die vordefinierte Signifikanzgrenze von 0,00503 überschritt. Im Folgenden werden die OS-Ergebnisse für die wichtigsten vordefinierten Untergruppen vorgestellt, einschließlich der Patienten nach Kategorien der Restkrebslast (RCB). Post-hoc-Analysen des OS bei Patienten mit T2N0-Erkrankung bei Studienbeginn werden ebenfalls vorgestellt.

Studiendesign

In Frage kommende Patienten mit zuvor unbehandeltem, nicht metastasiertem, zentral bestätigtem TNBC (Stadium T1c N1-2 oder T2-4 N0-2 gemäß American Joint Committee on Cancer) wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten neoadjuvant Pembrolizumab 200 mg Q3W oder Placebo, jeweils zusammen mit 4 Zyklen Paclitaxel + Carboplatin, gefolgt von 4 Zyklen Doxorubicin oder Epirubicin + Cyclophosphamid.
Nach der endgültigen Operation erhielten die Patienten adjuvant Pembrolizumab oder Placebo für 9 Zyklen oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit oder bis zu inakzeptablen Toxizitäten.

Behandlungsergebnisse

1174 Patienten wurden randomisiert und erhielten Pembrolizumab (n=784) oder Placebo (n=390).
Beim vordefinierten Daten-Cutoff für das OS (22. März 2024) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit (Bereich) 75,1 (65,9-84,0) Monate.
Bei Patienten mit T2N0-Basiserkrankung (Pembrolizumab, n=315; Placebo, n=159) traten Todesfälle bei 24 (7,6 %) Patienten in der Pembrolizumab-Gruppe und 23 (14,5 %) Patienten in der Placebo-Gruppe auf (HR, 0,51 [95 % CI, 0,29-0,90]).
Die OS-Raten (95%-KI) nach 5 Jahren betrugen 93,3% (89,9%-95,6%) bzw. 89,2% (83,2%-93,1%).
Die RCB-Raten betrugen 63,5 % in der Pembrolizumab-Gruppe gegenüber 56,2 % in der Placebo-Gruppe für RCB-0, 8,8 % gegenüber 11,5 % für RCB-1, 18,4 % gegenüber 20,3 % für RCB-2 und 5,1 % gegenüber 6,7 % für RCB-3.
Todesfälle traten bei 26/498 (5,2 %) Patienten in der Pembrolizumab-Gruppe gegenüber 17/219 (7,8 %) Patienten in der Placebo-Gruppe in der RCB-0-Untergruppe (HR, 0,66 [95 % KI, 0,36-1,23]),
10/69 (14,5 %) gegenüber 5/45 (11,1 %) Patienten in der RCB-1-Untergruppe (HR, 1.35 [95% CI, 0,46-3,96]),
35/144 (24,3%) vs. 35/79 (44,3%) Patienten in der RCB-2 Untergruppe (HR, 0,50 [95% CI, 0,31-0,80]) und
27/40 (67,5%) vs. 16/26 (61,5%) Patienten in der RCB-3 Untergruppe (HR, 1,26 [95% CI, 0,68-2,34]).
Das OS in Untergruppen auf der Grundlage des kombinierten PD-L1-Positiv-Scores wird in die Präsentation einbezogen.

Fazit

Bei Patienten mit Hochrisiko-TNBC im Frühstadium zeigte eine neoadjuvante Pembrolizumab-Chemotherapie, gefolgt von einer adjuvanten Pembrolizumab-Behandlung, laut den Studienautoren klinisch bedeutsame Verbesserungen des Überlebens im Vergleich zur alleinigen neoadjuvanten Chemotherapie, wobei der größte Überlebensvorteil bei Patienten mit dem geringsten RCB beobachtet wurde.