Poster Spotlight Session 13: Molecular determinants of therapeutic response and resistance - Spotlight on CDK 4/6i and ADCs
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- PS13-01: Evaluation of breast cancer stem cell gene expression signatures in single-cell RNA sequencing (scRNAseq) data from the OPPORTUNE and FELINE trials, and the association with treatment resistance laparib-induced early dynamics of tumor immune microenvironment.
- PS13-03: Decoupling of oestrogen response and proliferation in post-menopausal ER+ HER2- primary breast cancer after 2-week aromatase inhibitor treatment in the POETIC trial.
- PS13-04: DREAM complex assembly and stable cell cycle control underlies long-term clinical response to CDK4/6 inhibition.
- PS13-05: The UNDERSTAND trial: a multi-omic platform for investigating CDK4/6 inhibitors resistance mechanisms in HR+ advanced breast cancer.
- PS13-07: Enhancing T-DXd Efficacy in HER2-positive Breast Cancer Resistant to HER2 ADC by Non-biased Kinase-related Target Screening.
- PS13-08: ARID1A as a Novel Regulator of Trop2-ADC Efficacy in Trop2-Low Hormone Receptor–Positive Breast Cancer.
- PS13-09: Mechanisms of Resistance to Trastuzumab Deruxtecan in Breast Cancer Elucidated by Multi-omic Molecular Profiling.
Präsentierende(r) Autor(en): Peter Hall
PS13-01: Auswertung der Genexpressionssignaturen von Brustkrebsstammzellen in Einzelzell-RNA-Sequenzierungsdaten (scRNAseq) aus den OPPORTUNE- und FELINE-Studien und der Zusammenhang mit der Behandlungsresistenz
Abstract-Nummer: SESS-1118
Verwendung von Genexpressionssignaturen für Stammzellen in scRNAseq-Daten als praktikable Methode zur Bewertung von Veränderungen in der mutmaßlichen CSC-Fraktion bei der Behandlung von Brustkrebs
Krebsstammzellen (CSC) spielen laut den Studienautoren eine Schlüsselrolle bei der Tumorentstehung, dem Fortschreiten des Tumors und der Resistenz gegen herkömmliche Therapien. Diese Zellen besitzen die Fähigkeit zur Selbsterneuerung und Differenzierung und tragen zur Heterogenität und zum Wiederauftreten von Tumoren bei.
Präklinische Daten deuten darauf hin, dass eine gezielte Beeinflussung krebsstammzellspezifischer Signalwege zu wirksameren Behandlungen führen und Rückfälle verhindern könnte, wodurch sich die Behandlungsergebnisse verbessern würden. Es gibt jedoch nur wenige klinische Daten, die dies belegen, was zum Teil auf die Schwierigkeiten bei der Messung von Krebsstammzellen im klinischen Umfeld zurückzuführen ist. Daten aus der Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNAseq) in Kombination mit Genexpressionssignaturen für Stammzellen wurden als neuartiger Ansatz zur Erkennung und Bewertung von Veränderungen der Anzahl von Stammzellen als Reaktion auf eine Behandlung untersucht.
Fazit
In der OPPORTUNE-Studie wurden bei luminalen B-Tumoren im Vergleich zu luminalen A-Tumoren laut den Studienautoren höhere Stammzellwerte beobachtet, aber es gab keinen Zusammenhang mit dem PIK3CA-Mutationsstatus. Veränderungen des Ki67-Wertes standen in umgekehrtem Zusammenhang mit dem CSC-Anteil - Tumoren mit höheren Stammzellenwerten erreichten im Vergleich zu endokrin-sensitiven Tumoren seltener einen vollständigen Zellzyklus-Stillstand. In ähnlicher Weise zeigte sich in der FELINE-Studie bei Non-Respondern in der Letrozol-Gruppe ein Trend zu erhöhten Stemness-Scores.
Die Verwendung von Genexpressionssignaturen für Stammzellen in scRNAseq-Daten ist eine praktikable Methode zur Bewertung von Veränderungen in der mutmaßlichen CSC-Fraktion bei der Behandlung von Brustkrebs. Erhöhte Stammzellenwerte wurden mit aggressiveren Subtypen und Behandlungsresistenz in Verbindung gebracht.
Präsentierende(r) Autor(en): Istvan Kleijn
PS13-03: Entkopplung von Östrogenreaktion und Proliferation bei postmenopausalem ER+ HER2-primärem Brustkrebs nach 2-wöchiger Aromatasehemmer-Behandlung in der POETIC-Studie
Abstract-Nummer: SESS-1828
Entkopplung von Östrogenreaktion und Proliferation
Die Behandlung mit Aromatasehemmern (AI) hat sich bei ER+ HER2-Brustkrebs (BC) im Frühstadium bewährt und ist laut den Studienautoren hochwirksam, doch kommt es bei etwa 20 % der Patientinnen zu einem Rezidiv.
Die Studie PeriOperative Endocrine Therapy for Individualizing Care (POETIC) hat gezeigt, dass hohe Werte des Proliferationsmarkers Ki67, die nach einer zweiwöchigen neoadjuvanten AI-Behandlung aufrechterhalten werden, mit einem erhöhten Rezidivrisiko verbunden sind.
Die Autoren führten Bulk- und räumliche Transkriptomanalysen durch, um die Tumormerkmale zu identifizieren, die mit einem schlechten Ansprechen auf eine AI-Behandlung verbunden sind.
Fazit
Bei PR-ESR1-hohen Tumoren ist die AI-Therapie mit einer unterdrückten Östrogensignalisierung ohne eine entsprechende antiproliferative Reaktion verbunden, was laut den Studienautoren auf eine Entkopplung von Östrogenreaktion und Proliferation in diesen Tumoren hindeutet. Die räumliche Analyse zeigt eine häufige Heterogenität der Genexpression und der Kopienzahl bei ER+ HER2- BC. Die Arbeiten zur Quantifizierung der Unterschiede in der Genexpression zwischen den Subklonen sind noch nicht abgeschlossen.
Präsentierende(r) Autor(en): Rei Kudo
PS13-04: Aufbau des DREAM-Komplexes und stabile Zellzykluskontrolle als Grundlage für langfristiges klinisches Ansprechen auf CDK4/6-Hemmung
Abstract-Nummer: SESS-1235
Kombinierte Hemmung von CDK2 und CDK4/6 als vielversprechende therapeutische Strategie
Kombinationen aus endokriner Therapie und CDK4/6-Inhibitoren (CDK4/6i), die bei metastasiertem Brustkrebs (MBC) eingesetzt werden, führen laut den Studienautoren zu einem heterogenen klinischen Nutzen mit einer Untergruppe von Patientinnen, deren Krankheitskontrolle von einigen Monaten bis zu mehr als 5 Jahren reicht. Das Verständnis der Mechanismen, die für diese Unterschiede verantwortlich sind, kann neue pharmakologische Ansätze ermöglichen, um mehr dieser Krebsarten in die Gruppe der Patienten mit Langzeitkontrolle zu überführen.
Fazit
Wildtyp-p53 erleichtert laut den Studienautoren den Aufbau des DREAM-Komplexes als Reaktion auf CDK4/6i bei ER+-Brustkrebs, was eine langfristige Krankheitskontrolle ermöglicht. Der Verlust von p53 ermöglicht es den Zellen, wieder in den Zellzyklus einzutreten, und erleichtert die Entwicklung einer CDK4/6i-Resistenz. Die kombinierte Hemmung von CDK2 und CDK4/6 stellt gemäss den Autoren eine vielversprechende therapeutische Strategie dar, um den Verlust von p53 zu überwinden und eine langfristige Antitumor-Wirksamkeit zu ermöglichen.
Präsentierende(r) Autor(en): Andrea Vingiani
PS13-05: Die UNDERSTAND-Studie: eine multikomische Plattform zur Untersuchung der Resistenzmechanismen von CDK4/6-Inhibitoren bei fortgeschrittenem HR+-Brustkrebs
Abstract-Nummer: SESS-1977
Kombination aus genomischen, transkriptomischen und epigenetischen Analysen ermöglicht genauere Charakterisierung der primären und erworbenen Resistenzmechanismen gegen CDK4/6-Inhibitoren
Hormonrezeptor-positiver, HER2-negativer metastasierter Brustkrebs (HR+/HER2- mBC) ist laut den Studienautoren eine fast ausnahmslos unheilbare Erkrankung. Die endokrine Therapie plus CDK4/6-Inhibitoren (ET+CDK4/6i) stellt die Standardtherapie für die Erstlinienbehandlung dar. Bei den meisten Patienten führt jedoch eine primäre oder erworbene Resistenz zum Fortschreiten des Tumors. Daher besteht ein ungedeckter Bedarf, die Mechanismen der Resistenz und die Angriffspunkte bei Patienten, die auf CDK4/6i ansprechen, zu entschlüsseln. Bislang haben genomische Studien mehrere mutmaßliche Resistenz-Biomarker identifiziert, darunter Veränderungen in den Genen ESR1, PIK3CA, FGFR1, TP53, RB1, KRAS, HRAS, NRAS, AURKA, AKT1, FGFR2 und CCNE2. Die Genomik kann jedoch die Resistenz gegen CDK4/6i bei HR+/HER2- MBC-Patienten laut den Studienautoren nur teilweise erklären, während eine kombinierte Analyse von genomischen, transkriptomischen und epigenetischen Profilen möglicherweise eine genauere Charakterisierung der primären und erworbenen Resistenzmechanismen liefern könnte. Vor diesem Hintergrund haben die Autoren im Juni 2022 die UNDERSTAND-Studie gestartet, eine offene Beobachtungsstudie zur Identifizierung von Resistenzmarkern und zur Verfolgung der Entwicklung von Krebszellen durch sequenzielle Multi-Omic-Analysen in prospektiv gesammelten Gewebe- und Plasmaproben von 100 HR+/HER2- mBC-Patienten, die mit ET+CDK4/6i in der Erstlinienbehandlung behandelt wurden.
Fazit
Die hochintegrierte Infrastruktur der Autoren ermöglicht es ihnen, noch nie dagewesene molekulare Längsschnittdaten von HR+/HER2- mBC-Patienten zu sammeln und zu integrieren. Eine Kombination aus genomischen, transkriptomischen und epigenetischen Analysen wird eine genauere Charakterisierung der primären und erworbenen Resistenzmechanismen gegen CDK4/6-Inhibitoren ermöglichen.
Präsentierende(r) Autor(en): Jangsoon Lee
PS13-07: Verbesserung der T-DXd-Wirksamkeit bei HER2-positivem Brustkrebs, der gegen HER2-ADC resistent ist, durch ein nicht voreingenommenes Screening auf Kinase-bezogene Ziele
Abstract-Nummer: SESS-498
Potenzial der Kombination von ATR-Inhibitoren mit T-DXd zur Überwindung der Resistenz und zur Verbesserung der Patientenergebnisse ein vielversprechender Weg
Anti-HER2-Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (HER2-ADC) wie Trastuzumab Emtansin (T-DM1) und Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) verlängern laut den Studienautoren das Überleben von Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs im Vergleich zu einer Chemotherapie mit Trastuzumab nach Wahl des Arztes erheblich, wie die klinischen Studien EMILIA, TH3RESA und DESTINY-Breast gezeigt haben.
Intrinsische oder erworbene Resistenzen gegen HER2-ADC-Therapien stellen nach wie vor eine große klinische Herausforderung dar, da es keine etablierte Standardtherapie nach einer Progression der T-DXd-Therapie gibt.
Diese Studie zielte darauf ab, neue therapeutische Ziele zu ermitteln, die die Resistenz gegen HER2-ADC-Therapien überwinden können, indem unvoreingenommene Ansätze mit synthetischem letalen Kinom-RNA-Interferenz-Screening verwendet werden.
Fazit
Die Ergebnisse der Autoren deuten darauf hin, dass die Resistenz gegen HER2-ADC-Therapien mit einer erhöhten Anzahl von DNA-Reparatur-bezogenen Genen verbunden ist. Durch ein unvoreingenommenes Screening liefert diese Studie eindeutige Beweise dafür, dass eine gezielte Beeinflussung der DNA-Reparaturwege die Wirksamkeit von T-DXd bei HER2-ADC-resistentem HER2-positivem BC deutlich verbessern kann. Das Potenzial der Kombination von ATR-Inhibitoren mit T-DXd zur Überwindung der Resistenz und zur Verbesserung der Patientenergebnisse ist ein vielversprechender Weg, der in einer klinischen Studie für Patienten mit HER2-ADC-resistentem HER2-positivem BC weiter erforscht werden sollte.
Vortragende(r) Autor(en): Nanae Ogata
PS13-08: ARID1A als neuartiger Regulator der Trop2-ADC-Wirksamkeit bei Trop2-niedrigem Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs
Abstract-Nummer: SESS-1617
Wichtig, den ARID1A-Status einer Patientin zu kennen, um die Wirksamkeit von Trop2-ADC vorherzusagen
Die Phase-3-Studie TROPiCS-02 ergab laut den Studienautoren, dass Sacituzumab Govitecan (SG), ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das auf Trop2 abzielt, bei Brustkrebs (BC) unabhängig vom Trop2-Expressionsniveau wirksam ist. SG ist von der FDA für fortgeschrittenen HR+/HER2-Brustkrebs und dreifach-negativen Brustkrebs zugelassen und enthält SN-38, einen Topoisomerase-I-Inhibitor. ARID1A-Mutationen sind in SWI/SNF-Komplexen bei metastasierendem BC häufig.
ARID1A interagiert mit Transkriptionsfaktoren, die an der Gentranskription und DNA-Reparatur beteiligt sind, und wirkt als Tumorsuppressor. Es ist laut den Studienautoren wesentlich für die Aufrechterhaltung der luminalen Eigenschaften und beeinflusst das Ansprechen auf die Behandlung. Patientinnen mit Tumoren, die ARID1A-Veränderungen aufweisen, haben ein signifikant kürzeres progressionsfreies Überleben unter der Behandlung mit selektiven Östrogenrezeptor-Degradern als Patientinnen mit Tumoren mit Wildtyp-ARID1A.
Die Autoren stellen die Hypothese auf, dass der Verlust oder die Unterdrückung der ARID1A-Expression zu einer hohen Trop2-Expression bei HR+/HER2- BC führt. Die Identifizierung des Zusammenhangs zwischen ARID1A und Trop2 und die Bestimmung von ARID1A-Mutationen könnte dazu beitragen, Patientengruppen zu finden, die von einer Kombinationstherapie mit SG und anderen Inhibitoren profitieren und so die Behandlung auch für Patienten mit ARID1A-Mutationen verbessern.
Fazit
Die Autoren fanden heraus, dass SG die Trop2-Expression induziert, indem es den ARID1A-Proteinspiegel in HR+/HER2- BC-Zelllinien durch SN-38 reduziert. Eine niedrigere ARID1A-Konzentration in diesen Zellen erhöhte die Empfindlichkeit gegenüber SG, was auf einen neuen Mechanismus für die Wirksamkeit von Trop2-ADC bei HR+/HER2- BC mit niedriger Trop2-Expression hindeutet. Unsere Ergebnisse unterstreichen, wie wichtig es ist, den ARID1A-Status einer Patientin zu kennen, um die Wirksamkeit von Trop2-ADC vorherzusagen. Weitere mechanistische Studien werden am SABCS vorgestellt.
Vortragende(r) Autor(en): George Sledge
PS13-09: Mechanismen der Resistenz gegen Trastuzumab-Deruxtecan bei Brustkrebs, aufgeklärt durch multi-omisches molekulares Profiling
Abstract-Nummer: SESS-1547
Klinische Ergebnisse hängen von TDXd auf intrazellulärer Ebene, von der Medikamentenkonzentration und der Zeit bis zum Efflux ab
Trastuzumab-Deruxtecan wird laut den Studienautoren häufig zur Behandlung von metastasierendem HER-2-armem und HER2-positivem Brustkrebs eingesetzt, und präklinische Studien haben mehrere potenzielle Resistenzmechanismen aufgezeigt. Es gibt jedoch nur wenige große populationsbasierte Studien zur Resistenz.
Die Autoren haben den Verlauf von Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) in der Krebszelle verfolgt und dabei Next Generation Sequencing (NGS), Immunhistochemie (IHC) und Schadensdaten kombiniert, um klinisch relevante Mechanismen der Resistenz gegen diesen Wirkstoff zu untersuchen.
Fazit
Mithilfe eines Multi-Omic-Ansatzes untersuchten die Autoren gründlich die Genexpressionen auf Wegen, die mit Antikörper-Wirkstoff-Konjugat-Resistenzmechanismen in Verbindung stehen. Die Untersuchung der klinischen Ergebnisse von 1144 Brustkrebspatientinnen, die mit T-DXd behandelt wurden, legt laut den Studienautoren nahe, dass die Ergebnisse von TDXd auf intrazellulärer Ebene von der Medikamentenkonzentration und der Zeit bis zum Efflux abhängen.