PS7-01: Wirksamkeit von RLY-2608, einem mutantenselektiven PI3Kα-Inhibitor bei Patientinnen mit PIK3CA-Mutation und HR+HER2-fortgeschrittenem Brustkrebs: ReDiscover-Studie

Abstrakte Nummer: SESS-2211

Daten validieren RLY-2608 als erstes allosterisches, selektives PI3Kαi mit Panmutation und rechtfertigen eine zulassungsrelevante klinische Entwicklung

Onkogene PIK3CA-Mutationen aktivieren PI3Kα konstitutiv und sind laut den Studienautoren für etwa 40 % des HR+HER2-Brustkrebses verantwortlich.

Die Toxizität (Hyperglykämie, Hautausschlag, Durchfall, Stomatitis) nicht-selektiver Inhibitoren (i) schränkt jedoch deren Verträglichkeit und Wirksamkeit ein.

RLY-2608 ist der erste orale, mutantenselektive, allosterische PI3Kαi, mit dem diese Einschränkungen überwunden werden sollen. Die Autoren berichten über die Wirksamkeit und Sicherheit von RLY-2608 + Fulvestrant (F) in Standarddosierung bei Patientinnen mit PIK3CA-mutiertem, HR+HER2- BC, die im Rahmen der FIH-Studie ReDiscover (NCT05216432) behandelt werden.

Studiendesign

• Teilnahmeberechtigt waren erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem HR+HER2-BC und PIK3CA-Mutation nach lokaler Beurteilung, die zuvor behandelt worden waren.
• Hauptziele waren die vom Prüfarzt beurteilte Wirksamkeit gemäß RECIST 1.1 und unerwünschte Ereignisse (AEs) gemäß CTCAE v5.0.
• Die Sicherheit wurde bei allen Patienten bewertet, die Wirksamkeit bei Patienten ohne nachweisbare PTEN/AKT-Ko-Veränderungen, die am RP2D behandelt wurden.

Baseline

• Es erhielten 116 Patienten RLY-2608 (100-1000 mg BID) + F.
• Alle Patienten hatten zuvor eine endokrine Therapie und CDK4/6i erhalten, wobei 51 % 2 vorherige systemische Therapien für fortgeschrittene Erkrankungen hatten, darunter 57 % mit vorheriger F/SERD und 22 % mit vorheriger Chemotherapie oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugat.

Verträglichkeit

• Die behandlungsbedingten Nebenwirkungen (TRAEs) waren im Allgemeinen geringfügig, überschaubar und reversibel, am häufigsten Hyperglykämie (42 % beliebiger Grad; 2 % Gr 3), Übelkeit (40 %; 1 % Gr 3), erhöhtes Kreatinin (34 %; 0 Gr 3), Müdigkeit (32 %; 7 % Gr 3) und Diarrhö (28 %; 1 % Gr 3).
• Es gab keine TRAEs des Grades 4/5.

Behandlungsergebnisse

• Zweiundsechzig Patienten (30 Kinase, 24 Helix, 8 andere) wurden mit 600 mg BID RP2D behandelt, was eine Exposition im therapeutischen Zielbereich und einen raschen Rückgang der mutierten PIK3CA ctDNA zur Folge hatte.
• Die Behandlung wurde bei 34/62 (55%) fortgesetzt und bei 28 (22 aufgrund von PD und 2 aufgrund von TRAE) abgebrochen.
• Von 52 Patienten ohne PTEN/AKT-Veränderungen betrug das mPFS 9,2 Monate (95% CI 5,5-12,4),
• 18/26 (69,2%), die auf ein Ansprechen hin ausgewertet werden konnten, hatten eine radiologische Tumorverkleinerung und 8 erreichten ein objektives Ansprechen (30,8%, 95% CI 14,3-51,8) mit einer medianen Zeit bis zum Ansprechen von 8 Wochen.

Fazit

RLY-2608 zeigt laut den Studienautoren eine dauerhafte anfängliche Wirksamkeit und eine günstige Sicherheit/Verträglichkeit für alle PIK3CA-Genotypen bei stark vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem PIK3CA-mutiertem HR+HER2- BC ohne gleichzeitige PTEN/AKT-Veränderungen, die zuvor mit CDK4/6i behandelt wurden. Diese Daten validieren RLY-2608 als erstes allosterisches, selektives PI3Kαi mit Panmutation und rechtfertigen laut den Studienautoren eine zulassungsrelevante klinische Entwicklung.

PS7-02: Erste Baselinevon STX-478, einem mutantenselektiven PI3K-alpha-Inhibitor, bei Patienten mit HR+ Brustkrebs und fortgeschrittenen soliden Tumoren beim Menschen

Abstrakte Nummer: SESS-1084

Daten stützen STX-478 als potenziellen selektiven PI3Ka-Inhibitor, der zu den besten seiner Klasse gehört

PI3Kα ist laut den Studienautoren bei Krebs häufig mutiert, insbesondere bei Brust- und Gynäkologiekrebs. PI3Kα-Inhibitoren haben in Phase-3-Studien klinische Vorteile bei Hormonrezeptor-positivem (HR+), HER2-Brustkrebs (BC) gezeigt, sind jedoch durch die Toxizitäten der PI3Kα-Hemmung des Wildtyps (WT) eingeschränkt.

STX-478 ist ein oraler, allosterischer, ZNS-durchdringender, mutantenselektiver PI3Kα-Inhibitor, der die Wirksamkeit verbessern und gleichzeitig die WT-Toxizitäten reduzieren soll.

Präklinisch führte STX-478 allein und in Kombination mit Fulvestrant und CDK4/6-Inhibitoren zu einer tiefgreifenden und anhaltenden Tumorregression, ohne Stoffwechselanomalien in BC-Xenografts mit PIK3CA-Kinase- und Helical-Domain-Mutanten zu verursachen.

Hier berichten die Autoren über die ersten Ergebnisse der Phase-1-Studie zur Monotherapie mit STX-478 bei BC und anderen soliden Tumoren.

Studiendesign

• In dieser ersten Phase-1/2-Studie am Menschen wird STX-478 allein oder in Kombination mit Fulvestrant und Fulvestrant + CDK4/6-Inhibitoren bei Patienten mit fortgeschrittenen PIK3CA-mutierten soliden Tumoren und/oder HR+HER2-BC untersucht.
• Die Dosiseskalation erfolgte nach dem 3+3-Design, gefolgt von einer Erweiterung.
• Die Patienten mussten eine PIK3CA-Mutation, eine messbare Erkrankung und einen HbA1c-Wert von weniger als 7% aufweisen.
• Patienten mit Prädiabetes oder Typ-2-Diabetes, die mit Medikamenten (einschließlich Insulin) kontrolliert werden, sowie Patienten mit Unverträglichkeiten gegenüber PI3K-Signalweg-Inhibitoren waren zugelassen.

Baseline

• Es wurden 61 Patienten (29 HR+/HER2- BC, 32 andere solide Tumore) mit STX-478-Monotherapiedosierungen von 20 mg bis 160 mg täglich behandelt.
• Bei den Patienten mit HR+/HER2- BC lag das Durchschnittsalter bei 64 Jahren (Spanne 37-81) und der Median der vorangegangenen Therapielinien im metastasierten Stadium bei 3 (Spanne 1-7).
• Alle Patientinnen hatten zuvor eine endokrine Therapie erhalten, 97 % hatten zuvor einen CDK4/6-Inhibitor erhalten und 66 % hatten mindestens eine Chemotherapielinie erhalten.
• Darüber hinaus waren 48 % der Patienten Prä-Diabetiker/Diabetiker und 41 % hatten zuvor einen PI3K-Signalweg-Hemmer erhalten.

Verträglichkeit

• STX-478 war mit einer MTD von 100 mg täglich gut verträglich.
• Bei allen 61 Patienten (alle Tumorarten) traten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (AEs) von 15 % oder mehr auf, darunter Müdigkeit (30 %), Hyperglykämie (23 %), Übelkeit (20 %), Durchfall (15 %), Hautausschlag (10 %) und Neutropenie (0 %).
• Die PI3Ka-WT-AEs (Hyperglykämie, Durchfall und Hautausschlag) waren alle Grad 1/2.
• Kein Patient brach die Behandlung aufgrund einer AE ab.

Behandlungsergebnisse

• Die STX-478-Exposition war bis zur MTD dosisproportional und erreichte an Tag 15 den Steady State.
• Bei einer Dosis von 40 mg und mehr erreichte STX-478 eine um ein Vielfaches höhere Zielerreichung als andere PI3Ka-Inhibitoren.
• Bei 22 HR+/HER2-BC-Patientinnen mit messbarer Erkrankung betrug die bestätigte/unbestätigte ORR 23 %, wobei 68 % der Patientinnen eine radiologische Tumorverkleinerung aufwiesen.
• Objektive Reaktionen wurden sowohl bei Tumoren mit Kinase- als auch mit Helixdomänen-Mutationen beobachtet.
• Mehrere Reaktionen vertieften sich im Laufe der Therapie, darunter ein Patient mit dauerhafter PR über ein Jahr lang.
• Ansprechen wurde auch bei Patienten mit anderen soliden Tumoren beobachtet, wobei die ORR (19 %) ähnlich hoch war wie bei Patienten mit HR+/HER2- BC.
• Die durch ctDNA gemessene Häufigkeit von PIK3CA-Mutantenallelen nahm unter der Therapie bei der Mehrheit der untersuchten Patientinnen deutlich ab.

Fazit

Bei stark vorbehandelten Patientinnen war STX-478 laut den Studienautoren gut verträglich, mit seltenen PI3Ka-WT-assoziierten Toxizitäten des Grades 1/2 in einer Hochrisikopopulation, zu der auch Diabetikerinnen und Patientinnen mit Unverträglichkeiten gegenüber PI3K-Signalweg-Inhibitoren gehörten. STX-478 war bei HR+-BC und anderen soliden Tumoren aktiv, wobei die ORR in der Monotherapie im Allgemeinen über den historischen Vergleichen mit anderen PI3K-Inhibitoren lag. Die Wirksamkeit wurde sowohl bei PIK3CA-Kinase- als auch bei Helical-Domain-Mutationen beobachtet, die 80-90% aller PI3Ka-Mutationen ausmachen. Diese Daten stützen STX-478 als einen potenziellen selektiven PI3Ka-Inhibitor, der laut den Studienautoren zu den besten seiner Klasse gehört. Die Aufnahme von Kombinationskohorten mit STX-478 + Fulvestrant und STX-478 + Fulvestrant + CDK4/6-Inhibitoren ist im Gange.

PS7-05: Auswirkung der vorherigen Behandlung, der ESR1-Mutationslandschaft (ESR1m) und des gleichzeitigen Status des PI3K-Signalwegs auf die realen (RW) Baselinevon Elacestrant bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem (HR+)/HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs

Abstrakte Nummer: SESS-2133

Zusätzliche Biomarker-Analysen könnten dazu beitragen, die optimale Therapieauswahl zu klären

Elacestrant ist der erste orale selektive Östrogenrezeptor-Degradierer, der laut den Studienautoren von der FDA als endokrine Therapie (ET) bei Patientinnen mit ESR1m HR+/HER2- aBC zugelassen wurde, basierend auf den Ergebnissen der EMERALD-Studie, die ein verbessertes progressionsfreies Überleben (PFS) im Vergleich zur ET-Standardbehandlung zeigte.

Hier haben die Autoren eine große klinisch-genomische Datenbank verwendet, um die Verwendung von RW und die Auswirkungen einer früheren Behandlung, die Art/Anzahl von ESR1m und gleichzeitig auftretende PI3K-Signalwegveränderungen auf die Ergebnisse der Patienten zu bewerten.

Fazit

Angesichts der Verfügbarkeit mehrerer zielgerichteter Therapien für Patienten mit ABC, einschließlich zweier Medikamente, die auf den PI3K-Stoffwechselweg abzielen, deuten diese Ergebnisse laut den Studienautoren darauf hin, dass zusätzliche Biomarker-Analysen dazu beitragen können, die optimale Therapieauswahl, einschließlich Kombinationstherapie und Medikamentensequenzierung, in der Behandlungslandschaft nach der Einführung von CDK4/6-Inhibitoren zu klären.

PS7-06: Elacestrant-Kombinationen bei Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positivem (ER+), HER2-negativem (HER2-) lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs (mBC): Update von ELEVATE, einer offenen Phase-1b/2-Dachstudie

Abstrakte Nummer: SESS-1889

Elacestrant hat Potenzial, ET-Backbone mit zielgerichteten Therapien zu werden

Die endokrine Therapie (ET) + CDK4/6i ist laut den Studienautoren die Hauptstütze bei 1L ER+/HER2- mBC; es entwickelt sich jedoch eine ET-Resistenz. Zu den intrinsischen Resistenzmechanismen gehören PI3K/AKT/mTOR- oder Zellzyklus-Veränderungen; zu den erworbenen Resistenzmechanismen gehören ESR1-Mutationen während der ET bei mBC.

• In der EMERALD-Studie verbesserte Elacestrant als Einzelwirkstoff das PFS im Vergleich zur Standardtherapie (SOC) ET signifikant (ESR1-mutierte Tumore: HR = 0,55; 95% CI, 0,39-0,77; P = 0,0005; alle Patienten: HR = 0,70; 95% CI, 0,55-0,88; P = 0,0018) bei überschaubarer Sicherheit bei Patientinnen mit ER+/HER2- mBC, die zuvor mit ET+CDK4/6i behandelt wurden (Bidard 2022).
• Bei Patienten mit vorherigem ET+CDK4/6i ≥12 Monate und ESR1-mutierten Tumoren betrug das mediane PFS (mPFS) mit Elacestrant 8,6 vs. 1,9 Monate (HR = 0,41; 95% CI, 0,26-0,63) im Vergleich zur SOC ET (Bardia 2022).

Um verschiedene Resistenzmechanismen zu untersuchen, untersucht ELEVATE (NCT05563220) Elacestrant in Kombination mit Everolimus, Alpelisib, Capivasertib, Ribociclib, Palbociclib oder Abemaciclib.

Studiendesign

• In Frage kommen Patientinnen mit ER+/HER2- mBC.
• Ziel der Phase 1b ist es, die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) für jede Kombination zu ermitteln.
• ELECTRA (NCT05386108) untersuchte die RP2D von Elacestrant + Abemaciclib.
• Das primäre Ziel der Phase 2 ist die Bewertung des PFS bei Patientinnen, die Elacestrant in Kombination mit jedem der anderen Studienmedikamente in der RP2D erhalten.
• Diese Analyse enthält aktualisierte Sicherheitsdaten aus dem Phase-1b-Teil für die folgenden Kombinationen: Everolimus, Alpelisib, Ribociclib und Palbociclib.
• Die vorläufige Wirksamkeit der Phase 1b wird für die Kombination Elacestrant + Everolimus berichtet;
• die Bewertung der Wirksamkeit für weitere Kombinationen ist noch nicht abgeschlossen.

Behandlungsergebnisse

• Es wurden 23 Patienten in die Kohorten Elacestrant (258-345 mg) + Everolimus (5-10 mg) aufgenommen.
• Die häufigsten (≥30%) behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) waren Übelkeit (n=13, 57%; 4% Grad ≥3), Stomatitis (n=12, 52%; 9% Grad ≥3), Diarrhö (n=10, 43%; 9% Grad ≥3) und Müdigkeit (n=10, 43%; 9% Grad ≥3).
• Das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) wurde nach einem medianen Follow-up von 0,8 bis 12,3 Monaten in allen Kohorten noch nicht erreicht.
• Die vorläufige Wirksamkeit der Elacestrant-Everolimus-Kombination bei Patienten, bei denen ein Ansprechen festgestellt werden konnte (n=16), zeigte nach 24 Wochen eine klinische Nutzenrate (CBR) von 81% und eine Gesamtansprechrate (ORR) von 25%.
• An der Kohorte Elacestrant (258 mg) + Alpelisib (250-200 mg) nahmen 9 Patienten teil.
• Die häufigsten TEAEs (≥30%) waren Übelkeit (n=8, 89%; 11% Grad ≥3), Hautausschlag (n=4, 44%; 22% Grad ≥3), Erbrechen (n=4, 44%; 0% Grad ≥3), Mundtrockenheit, Stomatitis und Schwindel (n=3, 33%; 0% Grad ≥3).
• An den Kohorten Elacestrant (86-258 mg) + Ribociclib (400-600 mg) nahmen 18 Patientinnen teil. Die häufigste TEAE (≥30 %) war Neutropenie (n=7, 39 %; 28 % Grad ≥3).
• An den Kohorten Elacestrant (258-345 mg) + Palbociclib (100 mg) nahmen 12 Patienten teil.
• Die häufigsten TEAEs (≥30%) waren Neutropenie (n=5, 42%; 17% Grad ≥3) und Übelkeit (n=4, 33%; 0% Grad ≥3).
• Derzeit läuft die Phase 1b der Capivasertib-Kombination, um die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) zu ermitteln. Es werden aktualisierte Daten vorgestellt.
• Die Phase-1b-Kombinationen von Elacestrant mit Everolimus, Ribociclib oder Palbociclib wiesen ein überschaubares Sicherheitsprofil auf, das mit den zuvor für jeden Wirkstoff berichteten Daten übereinstimmt.

Fazit

Die Kombination aus Elacestrant und Everolimus zeigte eine günstige Wirksamkeit. Die Phase-1b-Kombinationen mit Ribociclib, Palbociclib oder Capivasertib sind noch nicht abgeschlossen. Die Phase-1b-Kombination mit Alpelisib wird derzeit geprüft. Für die Kombinationen Elacestrant + Everolimus und Elacestrant 345 mg QD + Abemaciclib 150 mg BID (RP2D in der ELECTRA-Studie ermittelt) werden derzeit Patienten in die Phase 2 aufgenommen.

Elacestrant hat laut den Studienautoren das Potenzial, das ET-Backbone mit zielgerichteten Therapien zu werden, um rein orale Kombinationen als Behandlungsoption zu ermöglichen, die Fulvestrant-basierte Kombinationen ersetzen und Chemotherapie oder ADC-basierte Therapien verzögern können.

Ergänzendes Poster zu Elacestrant:

P3-10-08: Elacestrant - reales progressionsfreies Überleben (rwPFS) erwachsener Patientinnen mit ER+/HER2-, fortgeschrittenem Brustkrebs: eine retrospektive Analyse anhand von Versicherungsansprüchen in den Vereinigten Staaten

Abstrakte Nummer: SESS-1876

Retrospektive Beobachtungsstudie erweitert Verständnis der Wirksamkeit von Elacestrant bei ER+/HER2- mBC-Patientinnen mit vorheriger Exposition gegenüber ET in einer realen Umgebung

Die endokrine Therapie (ET) + CDK4/6i ist laut den Studienautoren die Standardtherapie (SOC) für die Erstlinienbehandlung von ER+/HER2-fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs (mBC). In der derzeitigen Praxis werden sequenzielle endokrine Monotherapien oder Kombinationstherapien in der 2. Linie nach ET+CDK4/6i eingesetzt, wie in den Leitlinien empfohlen.

Kombinationstherapien in ≥2nd-line mBC können mit erheblichen Toxizitäten und hohen Abbruchraten verbunden sein. ESR1-Mutationen stellen eine Art von erworbener Resistenz dar, die schließlich bei bis zu 50 % der Patientinnen während der ET bei ER+/HER2- mBC auftritt.

Die EMERALD-Studie (NCT03778931) zeigte ein medianes

PFS von 3,8 Monaten für Elacestrant gegenüber 1,9 Monaten für die SOC ET (HR = 0,55; 95% CI, 0,39-0,77; P= 0,0005) bei überschaubarer Sicherheit bei Patientinnen mit ER+/HER2- mBC und ESR1-mutierten Tumoren, die zuvor mit ET+CDK4/6i behandelt wurden (Bidard, 2022).

Elacestrant ist der erste und einzige zugelassene orale SERD, der auf ESR1-mutierte Tumore abzielt. Seit der Zulassung im Januar 2023 ist genügend Zeit vergangen, um den realen Einsatz von Elacestrant in der aktuellen Behandlungslandschaft zu charakterisieren.

Ziel dieser Studie ist es, das rwPFS von Patientinnen zu beschreiben, die Elacestrant nach der Zulassung durch die Food and Drug Administration (FDA) in den Vereinigten Staaten erhalten haben.

Studiendesign

• Erwachsene mit neu diagnostiziertem ER+/HER2- mBC, die zwischen Januar 2023 und Dezember 2023 mit Elacestrant behandelt wurden, wurden in der Komodo Research Database (KRD+) identifiziert.
• Demografische Informationen wurden zum Zeitpunkt der ersten Verabreichung von Elacestrant (Indexdatum) beschrieben;
• metastatische Stellen wurden während des 6-monatigen Basiszeitraums vor dem Indexdatum identifiziert; und frühere Behandlungen, die in der mBC-Umgebung erhalten wurden, wurden bei Patientinnen mit ausreichendem Krankenversicherungsschutz zwischen der ersten beobachteten mBC-Diagnose und dem Indexdatum beschrieben.
• rwPFS, definiert als Zeit ab dem Indexdatum bis zum frühesten Ergebnis (Beginn der nächsten Therapielinie oder Tod), wurde anhand von Time-to-Event- und Kaplan-Meier-Methoden bewertet.
• Die Patienten wurden zensiert, wenn eines der folgenden Ereignisse eintrat: Abbruch aller Therapien, Ende der Datenverfügbarkeit oder Ende der Einschreibung in die Krankenkasse.
• Elacestrant ist für die Behandlung postmenopausaler Frauen oder erwachsener Männer mit ER+/HER2-ESR1-mutiertem fortgeschrittenem oder mBC mit Krankheitsprogression nach mindestens einer ET-Linie indiziert.
• Der ESR1-Mutationsstatus war zum Zeitpunkt der Analyse nicht in der Datenbank verfügbar.

Baseline

• Insgesamt wurden 212 Patientinnen ausgewertet, die mit Elacestrant behandelt wurden und bei denen eine ausreichende Zahl von Krankenkassenmitgliedern eingeschrieben war (das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre, 97 % waren weiblich).
• Vor Beginn der Elacestrant-Behandlung hatten 89 % der Patientinnen bereits eine CDK4/6i-Therapie erhalten, 58 % waren mit nur 1 bis 2 ET-Therapielinien im metastasierten Stadium behandelt worden, und 62 % hatten viszerale Metastasen.

Behandlungsergebnisse

• Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 5,2 Monate.
• In der Analyse der Gesamtpopulation betrug das mediane rwPFS (95% CI) 6,8 Monate (5,4 - nicht erreicht [NR]).
• Das mediane rwPFS für Patienten mit 1 bis 2 vorangegangenen ET-Therapien bei mBC betrug 8 Monate (4,9-NR), und das mediane rwPFS für Patienten mit viszeralen Metastasen betrug 6,1 Monate (4,7-NR).
• Aktualisierte Ergebnisse und zusätzliche Informationen werden auf der Grundlage einer längeren Nachbeobachtung vorgelegt.

Fazit

Diese retrospektive Beobachtungsstudie erweitert laut den Studienautoren unser Verständnis der Wirksamkeit von Elacestrant bei ER+/HER2- mBC-Patientinnen mit vorheriger Exposition gegenüber ET in einer realen Umgebung.

PS7-08: Ergebnisse von SERENA-1 Teil K/L: Eine Phase-1-Studie mit dem oralen selektiven Östrogenrezeptor-Degrader (SERD) der nächsten Generation, Camizestrant (AZD9833), in Kombination mit Ribociclib bei Frauen mit ER-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs

Abstrakte Nummer: SESS-1686

Rolle von Camizestrant bei der Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem ER+/HER2- Brustkrebs sollweiter geklärt werden

SERENA-1 (NCT03616587) ist laut den Studienautoren eine mehrteilige, offene Phase-1-Studie mit Camizestrant bei Frauen mit fortgeschrittenem ER+/HER2- Brustkrebs. Die Studienteile, in denen Camizestrant als Monotherapie und in Kombination mit Palbociclib, Abemaciclib und Capivasertib untersucht wurde, wurden bereits vorgestellt.

Hier stellen die Autoren die Daten der Teile K und L vor, in denen Camizestrant in Kombination mit Ribociclib untersucht wurde.

Studiendesign

• Das primäre Ziel war es, die Sicherheit und Verträglichkeit von Camizestrant 75 mg einmal täglich (QD) in Kombination mit intermittierenden Ribociclib 400 mg oder 600 mg QD (21 Tage an, 7 Tage aus) zu bestimmen.
• Zu den Zielen gehörte die Bewertung der Anti-Tumor-Antwort und der Pharmakokinetik (PK).
• Bei den Patientinnen handelte es sich um Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs, und prämenopausale Frauen mussten eine Unterdrückung der Eierstockfunktion erhalten.
• Eine vorherige Behandlung mit ≤2 Chemotherapielinien im fortgeschrittenen Stadium war zulässig, ohne Beschränkung auf vorherige endokrine Behandlungslinien.
• Darüber hinaus war auch eine vorherige Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren (CDK4/6i) und/oder Fulvestrant zulässig.

Baseline

• Es wurden 58 Patientinnen (mittleres Alter 57 Jahre (Spanne [31-80])) in die Studie aufgenommen;
• 26 und 32 Patientinnen erhielten Camizestrant 75 mg in Kombination mit Ribociclib 400 bzw. 600 mg.
• Insgesamt waren die Patientinnen im fortgeschrittenen Stadium stark vorbehandelt; 17/58 (29 %) Patientinnen hatten zuvor eine Chemotherapie, 40/58 (69 %) zuvor CDK4/6i und 28/58 (48 %) zuvor Fulvestrant erhalten.
• 35/58 (60%) Patientinnen hatten viszerale Metastasen.

Pharmakologie

• Die Ribociclib-Exposition im Steady-State in Kombination mit Camizestrant 75 mg war vergleichbar mit den Simulationen eines veröffentlichten Ribociclib-Monotherapie-Populations-PK-Modells (popPK).
• Die Exposition gegenüber Camizestrant 75 mg in Kombination mit Ribociclib 400 oder 600 mg ist vergleichbar mit der Exposition einer popPK-Simulation der Monotherapie mit Camizestrant 150 mg.

Verträglichkeit

• Visuelle Effekte und Bradykardie, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise mit Camizestrant zusammenhängen, wurden bei 20 von 58 Patienten (35 %) bzw. 15 von 58 Patienten (26 %) beobachtet; alle Fälle waren vom Grad 1.
• Die häufigsten Ribociclib-bedingten unerwünschten Ereignisse (AEs) waren Neutropenie (24/58; 41 %), Übelkeit (15/58; 26 %) und Müdigkeit (14/58; 24 %).
• 17/58 (29 %) Patientinnen berichteten über ribociclib-bezogene SARs, die zu einer Unterbrechung der Behandlung nur mit Ribociclib führten (am häufigsten Neutropenie [n=13] und QT-Verlängerung [n=3]);
• 6/58 (10 %) Patientinnen berichteten über SARs, die sowohl mit Camizestrant als auch mit Ribociclib zusammenhingen und zum Abbruch beider Behandlungen führten (am häufigsten QT-Verlängerung [n=2]).
• Ein Patient setzte sowohl Camizestrant 75 mg als auch Ribociclib 600 mg wegen einer QTc-Verlängerung des Grades 4 ab, die 7 Tage nach Beendigung der Einnahme wieder abklang.
• Es gab keine Patienten mit SARs, die zu einer Unterbrechung der Behandlung mit Camizestrant führten.

Behandlungsergebnisse

• Zum Zeitpunkt von Zyklus 1, Tag 1, wiesen 20/58 (34 %) Patientinnen eine nachweisbare ESR1-Mutation (ESR1m) mittels ctDNA und ein auswertbares Ergebnis für Zyklus 2, Tag 1 (C2D1) auf.
• 85 % dieser Patientinnen erfuhren eine ESR1m-Reduktion von >50 % zu C2D1, darunter 50 % der Patientinnen, bei denen ESR1m beseitigt wurde.
• Während die mediane Dauer der Exposition gegenüber Camizestrant und Ribociclib bei diesem Datenschnitt 4,5 Monate betrug, wurde das mediane progressionsfreie Überleben noch nicht erreicht, da bei 40 % (23/58) der Patientinnen bisher ein Progressionsereignis eingetreten ist.
• Die aktualisierten Daten werden auf der Tagung vorgestellt.

Fazit

Camizestrant 75 mg in Kombination mit Ribociclib 400 oder 600 mg wurde laut den Studienautoren gut vertragen, was mit den Daten für jedes einzelne Medikament übereinstimmt, und führte zu einer Unterdrückung der ESR1m-ctDNA bei 85% der Patientinnen mit ESR1m bei Studienbeginn.

Diese Kombination ist Teil der laufenden Phase-3-Studie SERENA-6 (NCT04964934), in der Camizestrant in Kombination mit CDK4/6-Inhibitoren im Vergleich zu einem Aromatasehemmer plus CDK4/6-Inhibitoren bei Patientinnen mit nachweisbaren ESR1-Mutationen während der Erstlinienbehandlung untersucht wird. Mit dieser Studie soll laut den Studienautoren die Rolle von Camizestrant bei der Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem ER+/HER2- Brustkrebs weiter geklärt werden.