Poster Spotlight Session 4: Prediction of Chemotherapy Response
Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- PS4-01: Predictor of benefit from dose-dense paclitaxel chemotherapy for patients with hormone receptor-positive HER2-negative breast cancer. A GEICAM/9906 sub-study.
- PS4-02: Patient-derived Xenografts (PDX) Allow Deconvolution of Combination Chemotherapy Response.
- PS4-03: Calcium Channel Blockers Enhance Efficacy of TROP2-ADC in Overcoming Resistance in Advanced Triple-Negative Breast Cancer.
- PS4-04: MammaPrint® and BluePrint® predict pathological response to neoadjuvant chemotherapy in patients with HR+HER2- early-stage breast cancer enrolled in FLEX.
- PS4-06: HER2DX ERBB2 mRNA Score in First-Line Metastatic HER2-Positive Breast Cancer Treated with Docetaxel, Trastuzumab and Pertuzumab: Correlative Analysis from CLEOPATRA Phase III Trial.
- PS4-07: Residual disease after HER2 inhibition is driven by a primary tumor subpopulation expressing an ERBB2-low associated transcriptional program.
- PS4-08: The tumor heterogeneous overexpressed CD155 promotes treatment resistance in HER2-positive breast cancer through immune microenvironment modulation.
- PS4-09: Spatial Omics Analysis Uncovers Microenvironmental Remodeling and Immune Dynamics in T-DXd Resistant Metastatic Breast Cancer.
- PS4-10: TNBC-DX Genomic Test Predicts High pCR in Triple-Negative Breast Cancer with sTILs ≥30% Treated with Neoadjuvant Docetaxel-Carboplatin with/without Pembrolizumab.
Vortragende(r) Autor(en): Miguel Martin
PS4-01: Prädiktor für den Nutzen einer dosisdichten Paclitaxel-Chemotherapie bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem HER2-negativem Brustkrebs. Eine GEICAM/9906-Teilstudie
Abstrakte Nummer: SESS-1603
Unabhängige Bestätigung, dass der SETER/PR-Index den Nutzen einer dosisdichten Paclitaxel-haltigen Chemotherapie vorhersagt
Der SETER/PR-Index ist laut den Studienautoren ein genomischer Test zur Messung der endokrinen Transkriptionsaktivität, die mit dem Östrogenrezeptor (ER) und dem Progesteronrezeptor (PR), nicht aber mit der Proliferation zusammenhängt. Höhere Werte des SETER/PR-Index deuten auf eine größere endokrine Transkriptionsaktivität des Krebses hin.
Zuvor wurde berichtet, dass Werte des SETER/PR-Index unter 0,75 den Nutzen einer dosisdichten (q2-Wochen) im Vergleich zu einer konventionellen (q3-Wochen) Anthrazyklin-Paclitaxel-Chemotherapie für Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem (HR+) Lymphknoten-positivem Brustkrebs (BC) in der CALGB 9741-Studie vorhersagten (Metzger et al, 2022, ASCO). Da dies der erste Bericht über einen Test war, der den Nutzen einer dosisdichten Taxan-basierten Chemotherapie bei HR+ Brustkrebs vorhersagen konnte, wollten die Autoren seine prädiktive Validität unabhängig prüfen.
Daher testeten die Autoren den SETER/PR-Assay an diesem vordefinierten Cutoff-Punkt bei Patientinnen mit HR+/HER2-lymphknotenpositivem BC aus der Phase-III-Studie GEICAM/9906, um den Nutzen von wöchentlichen Paclitaxel-Behandlungen nach drei Zyklen q3-wöchiger Anthrazyklin-Chemotherapie (FEC+P) im Vergleich zu drei zusätzlichen Anthrazyklin-Behandlungen (FEC) vorherzusagen.
Fazit
In dieser retrospektiven Analyse der GEICAM/9906-Studie profitierten laut den Studienautoren Patienten mit knotenpositivem HR+/HER2- BC mit geringer endokriner Transkriptionsaktivität (SETER/PR-Index <0,75) von der Einbeziehung von wöchentlichem Paclitaxel in ihre adjuvante Chemotherapie. Dieses Ergebnis ist eine unabhängige Bestätigung dafür, dass der SETER/PR-Index den Nutzen einer dosisdichten Paclitaxel-haltigen Chemotherapie vorhersagt.
Vortragende(r) Autor(en): Jonathan Lei
PS4-02: Von Patienten abgeleitete Xenografts (PDX) ermöglichen die Entfaltung des Ansprechens auf eine Chemotherapiekombination
Abstrakte Nummer: SESS-666
Proteogenomische Charakterisierung als wertvolle Ressource für Forschung und Klinik
Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) erhalten laut den Studienautoren häufig eine kombinierte Chemotherapie, darunter in jüngster Zeit Taxan/Platin-Kombinationen. Die Behandlung ist jedoch nicht biomarkergesteuert. Daher ist nicht bekannt, welche Patientin auf den einen oder den anderen Wirkstoff anspricht oder welche Patientinnen die Kombination tatsächlich benötigen, um die wirksamste Behandlung zu erhalten.
Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass eine Optimierung der Chemotherapie möglich sein könnte, wenn die molekularen Mechanismen und Biomarker, die dem Ansprechen auf einzelne Behandlungen zugrunde liegen, identifiziert werden können. Sie untersuchten diese Hypothese in einer präklinischen Studie mit einer Kohorte von 50 TNBC-Patienten-Xenograft-Modellen (PDX), die entweder mit Docetaxel oder Carboplatin als Einzelwirkstoff oder mit deren Kombination behandelt wurden.
Fazit
Die proteogenomische Charakterisierung identifiziert laut den Studienautoren molekulare Mechanismen und mutmaßliche Biomarker für die Stratifizierung von TNBC-Tumoren für Einzel- oder Kombinations-Chemotherapien, schlägt gezielte Therapien vor, um das Ansprechen auf die Chemotherapie zu verstärken, und stellt eine wertvolle Ressource für Forscher und Kliniker dar.
Präsentierende(r) Autor(en): Jieer Luo
PS4-03: Kalziumkanalblocker verstärken die Wirksamkeit von TROP2-ADC bei der Überwindung von Resistenzen bei fortgeschrittenem dreifach negativem Brustkrebs
Abstrakte Nummer: SESS-818
Kombination von Kalziumkanalblocker mit TROP2-ADC als neue therapeutische Strategie gegen TROP2-ADC Resistenz
Das gegen TROP2 gerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (TROP2-ADC) ist laut den Studienautoren für die Behandlung von fortgeschrittenem dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) zugelassen, der nach einer Chemotherapie fortgeschritten ist. Jüngste Ergebnisse der ASCENT-Studie zeigen, dass Sacituzumab Govitecan (SG) im Vergleich zur Standardchemotherapie das mediane progressionsfreie Überleben und die Gesamtüberlebenszeit bei Patienten mit fortgeschrittenem oder refraktärem TNBC signifikant verlängert und das Risiko eines Fortschreitens der Erkrankung um 59 % und das Sterberisiko um 52 % verringert.
Allerdings weisen laut den Studienautoren etwa 20 % der Patientinnen eine primäre Resistenz gegen SG auf, d. h. ihre Krankheit schreitet innerhalb von 3 Monaten fort. Daher ist die Erforschung der molekularen Mechanismen, die der TROP2-ADC-Resistenz zugrunde liegen, von entscheidender Bedeutung für die Umkehrung der Arzneimittelresistenz und die Verbesserung der Prognose von Patienten mit fortgeschrittenem TNBC.
Fazit
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass laut den Studienautoren ihre Ergebnisse einen Einblick in die potenziellen Mechanismen der TROP2-ADC-Resistenz geben und darauf hindeuten, dass die Kombination von CCBs mit TROP2-ADC eine neue therapeutische Strategie für Patienten darstellen könnte, die gegen TROP2-ADC resistent sind.
Vortragender Autor: Joyce O'Shaughnessy
PS4-04: MammaPrint® und BluePrint® sagen das pathologische Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie bei Patientinnen mit HR+HER2- Brustkrebs im Frühstadium im Rahmen von FLEX voraus
Abstrakte Nummer: SESS-2091
MammaPrint H2 identifiziert Untergruppe von Patientinnen mit HR+HER2- Erkrankung, die von der NCT profitieren und ermöglicht chirurgisches Downstaging
Bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem (HR+), HER2-negativem Brustkrebs im Frühstadium (EBC) sind laut den Studienautoren die Raten des pathologischen vollständigen Ansprechens (pCR) auf eine neoadjuvante Chemotherapie (NCT) niedrig. Die NBRST- und I-SPY2-Studien berichten jedoch, dass die MammaPrint-Signaturen für das Risiko eines Fernrezidivs und die BluePrint-Signaturen für die molekulare Subtypisierung genauer bestimmen können, welche HR+HER2- EBC-Patientinnen wahrscheinlich eine pCR erreichen.
Hier wurden MammaPrint und BluePrint als Biomarker für die Vorhersage der pCR und der Restkrebslastklasse (RCB) bei Patienten mit HR+HER2-Tumoren, die in die FLEX-Studie aufgenommen wurden, bewertet.
Fazit
Die in dieser Studie beobachteten sehr hohen PR-Raten deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass MammaPrint H2 eine Untergruppe von Patientinnen mit HR+HER2- Erkrankung identifiziert, die von der NCT profitieren, was ein chirurgisches Downstaging ermöglichen und zu einer Verbesserung der Ergebnisse führen könnte.
Präsentierende(r) Autor(en): Javier Cortés
PS4-06: HER2DX ERBB2 mRNA Score in der Erstlinienbehandlung von metastasierendem HER2-positivem Brustkrebs mit Docetaxel, Trastuzumab und Pertuzumab: Korrelative Analyse der Phase-III-Studie CLEOPATRA
Abstrakte Nummer: SESS-1613
Therapeutisch wertvoller HER2DX-ERBB2-mRNA-Score
Bei der Erstlinienbehandlung von HER2-positivem (HER2+) metastasierendem Brustkrebs (MBC) sieht sich laut den Studienautoren das Standardregime aus Taxan-Trastuzumab-Pertuzumab (THP) einer zunehmenden Konkurrenz durch neue Therapien gegenüber. Diese Verschiebung unterstreicht den Bedarf an präzisen Biomarkern als Entscheidungshilfe für die Behandlung.
Zwei frühere praxisnahe Studien bei HER2+ MBC haben gezeigt, dass die HER2DX ERBB2-hoch-Gruppe im Vergleich zu HER2DX ERBB2-niedrig/med-Gruppen mit einem besseren progressionsfreien Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) nach THP in der Erstlinienbehandlung (Bayona et al. ESMO Breast 2024) und nach T-DM1-Monotherapie in der Zweitlinienbehandlung oder darüber hinaus (Brasó-Maristany et al. JNCI 2022) assoziiert ist.
Hier haben die Autoren zum ersten Mal die Fähigkeit des HER2DX-ERBB2-mRNA-Scores zur Vorhersage von Langzeitergebnissen in der Zulassungsstudie untersucht, die THP in der Erstlinienbehandlung etabliert hat.
Fazit
Der HER2DX-ERBB2-mRNA-Score steht laut den Studienautoren in engem Zusammenhang mit den langfristigen Überlebensaussichten bei metastasiertem HER2+-Brustkrebs, der mit THP in der Erstlinienbehandlung behandelt wird. Insbesondere identifizierte HER2DX Patienten mit ERBB2-armer Erkrankung als die Untergruppe mit den schlechtesten Ergebnissen sowohl beim PFS als auch beim OS. Weitere Analysen werden auf der Konferenz vorgestellt.
Präsentierende(r) Autor(en): Sheheryar Kabraji
PS4-07: Resterkrankung nach HER2-Hemmung wird von einer Primärtumor-Subpopulation angetrieben, die ein ERBB2-armes Transkriptionsprogramm exprimiert
Abstrakte Nummer: SESS-620
Tumorzellsubpopulation, gekennzeichnet durch ein ERBB2-niedriges Transkriptionsprogramm ist, treibt Resterkrankung nach HER2-Inhibition an
Bei HER2+-Brustkrebs (BC) ist die Resterkrankung (RD) nach neoadjuvanter HER2-Hemmung laut den Studienautoren mit einem erhöhten Rezidivrisiko verbunden. Die genetischen und nicht-genetischen Resistenzmechanismen, die der RD zugrunde liegen, sind jedoch nach wie vor unvollständig charakterisiert.
Hier haben die Autoren die RNA- und DNA-Sequenzierung einzelner Kerne (sn) verwendet, um ein Profil der genetischen und transkriptionellen Veränderungen in wachsenden, verbliebenen und rezidivierenden Tumoren eines induzierbaren Mäusetumormodells von HER2+ Brustkrebs zu erstellen.
Fazit
Die Zeitreihenanalyse der genetischen und transkriptionellen Entwicklung in einem Mausmodell von HER2+ BC RD legt laut den Studienautoren nahe, dass eine Tumorzellsubpopulation, die durch ein ERBB2-niedriges Transkriptionsprogramm gekennzeichnet ist, die RD nach HER2-Inhibition antreibt. Weitere funktionelle Analysen werden auf der Konferenz vorgestellt.
Vortragende(r) Autor(en): YI ZHANG
PS4-08: Das heterogene, überexprimierte CD155 fördert die Therapieresistenz bei HER2-positivem Brustkrebs durch Modulation der immunen Mikroumgebung
Abstrakte Nummer: SESS-2478
Blockierung von CD155 könnte wirksame Behandlungsoption sein
HER2-positiver Brustkrebs ist laut den Studienautoren durch eine hohe Malignität und häufige Rezidive gekennzeichnet. Die Kombination von Immuntherapie mit einer auf HER2 ausgerichteten Therapie erfordert ein tieferes Verständnis der Immunonkologie von HER2-Brustkrebs.
CD155, ein Immun-Checkpoint, der in hohem Maße auf Tumorzellen exprimiert wird, fördert das Tumorwachstum und interagiert mit seinem hemmenden Liganden TIGIT, um eine immunsuppressive Mikroumgebung zu bilden.
In dieser Studie wurde untersucht, ob die heterogene Überexpression von CD155 in Tumoren die Behandlungsresistenz bei HER2-positivem Brustkrebs fördert.
Fazit
CD155 spielt eine entscheidende Rolle bei der HER2-Heterogenität und vermittelt die Umgehung des Immunsystems. Die Blockierung von CD155 könnte laut den Studienautoren eine wirksame Behandlungsoption sein, um die Resistenz gegen eine HER2-Therapie zu überwinden und gleichzeitig eine Erschöpfung der NK-Zellen zu verhindern und eine robuste Anti-Tumor-Immunität auszulösen.
Vortragende(r) Autor(en): Glori Das
S4-09: Räumliche Omics-Analyse deckt Mikroumgebungsumbau und Immundynamik bei T-DXd-resistentem metastasierendem Brustkrebs auf
Abstrakte Nummer: SESS-2333
Ätiologie der ADC-Resistenz erforschen
Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) ist laut den Studienautoren die Standardtherapie für HER2+ oder HER2-armen metastasierten Brustkrebs (mBC). Etwa 20 % der Patientinnen weisen jedoch eine Resistenz gegen die T-DXd-Therapie auf. Da die Entwicklung weiterer Antikörper-Wirkstoff-Konjugat-Therapien (ADC) voranschreitet, ist das Verständnis der ADC-Resistenzmechanismen entscheidend. Die Studie der Autoren zielt darauf ab, die Ätiologie der ADC-Resistenz zu erforschen, wie z. B. die Charakterisierung molekularer Veränderungen und die Identifizierung neuer Biomarker in den Tumor-Immun-Interaktionen zwischen auf T-DXd reagierenden (R) und nicht reagierenden (NR) Patienten mit mBC.
Sie haben GeoMX von NanoString zur Erstellung von räumlichen Proteom- und Transkriptom-Profilen verwendet, um 29 metastatische Gewebeschnitte (15R, 14NR) von stark vorbehandelten HER2+/low mBC-Patienten vor der T-DXd-Behandlung zu analysieren.
Ergebnisse
- NR-Tumoren zeichneten sich durch eine relative Immunsuppression und eine desorganisierte Immunantwort aus, mit einer konsistenten Hochregulierung von Fibronektin und überraschenderweise auch von Granzym B.
- Die lokale Immunantwort variierte signifikant je nach HER2-Expression. Es wurden auch organspezifische Merkmale beobachtet: - Knochenmetastasen zeigten eine erhöhte Korrelation zwischen verschiedenen Immunmarkern und Fibronektin in NR, was darauf hindeutet, dass Fibronektin die Immuninfiltration modulieren und eine für das Tumorwachstum günstige Mikroumgebung fördern kann.
- Im Gegensatz dazu zeigte sich bei Brustwandmetastasen ein Verlust der Korrelation zwischen verschiedenen Immunmarkern und glattem Muskelaktin in NR.
- Dies deutet darauf hin, dass eine umgebaute, weniger dichte Umgebung der glatten Muskulatur die physischen Barrieren verringern könnte, was möglicherweise eine bessere Infiltration und Aktivität von Immunzellen in ansprechenden Tumoren ermöglicht.
- Darüber hinaus wurde eine Untergruppe dieser Patientenproben für eine räumliche Gesamttranskriptomanalyse ausgewählt, um tiefere Einblicke zu gewinnen.
Präsentierende(r) Autor(en): Shane Stecklein
PS4-10: TNBC-DX Genomischer Test sagt hohe pCR bei dreifach negativem Brustkrebs mit sTILs ≥30% voraus, der mit neoadjuvantem Docetaxel-Carboplatin mit/ohne Pembrolizumab behandelt wird
Abstrakte Nummer: SESS-3668
Genomischer TNBC-DX-Test ermöglicht effektive Vorhersage der pCR bei neoadjuvantem TCb ± Pembrolizumab bei TNBC
Stromale tumorinfiltrierende Lymphozyten (sTILs) und der neuartige 15-Gen-TNBC-DX-Test, der Immun-, Proliferations-, Tumorgrößen- und Nodalstatusmarker integriert, sind laut den Studienautoren Prädiktoren für das pathologische vollständige Ansprechen (pCR) bei dreifach negativem Brustkrebs (TNBC), der mit neoadjuvanter Chemotherapie (NACT) mit oder ohne Pembrolizumab behandelt wird.
Ziel dieser Studie war es, die komplementäre Rolle des TNBC-DX pCR-Scores und der sTILs bei der Vorhersage der pCR bei Patientinnen zu untersuchen, die mit NACT ± Pembrolizumab behandelt werden.
Fazit
Der genomische TNBC-DX-Test ermöglicht laut den Studienautoren eine effektive Vorhersage der pCR bei neoadjuvantem TCb ± Pembrolizumab bei TNBC. Insbesondere identifiziert die TNBC-DX pCR-high-Gruppe Patienten mit hohen sTILs, die eine pCR-Rate von über 90 % haben, wenn sie mit TCb+P behandelt werden. Diese Studie bestätigt, dass Genexpression und sTILs unterschiedliche und potenziell komplementäre Informationen für die pCR-Vorhersage bei TNBC liefern.