PS17-03: Real World Adjuvant Capecitabine Utilization and Patient Outcomes Among Patients with Triple-Negative Breast Cancer with Residual Disease after Neoadjuvant Chemotherapy

Abstract-Nummer: SESS-1202

Adjuvante Behandlung mit Capecitabin mit einer signifikanten Verbesserung von RFS, DRFS und OS verbunden

Die Resterkrankung (RD) nach neoadjuvanter Chemotherapie (NAC) bei Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) stellt laut den Studienautoren eine Hochrisikopopulation mit erhöhten Rezidivraten und schlechter Prognose dar. Die adjuvante Therapie (AT) mit Capecitabin ist eine Standardbehandlung für Patientinnen mit TNBC-RD auf der Grundlage der CREATE-X-Studie. Alternative Ansätze, wie die adjuvante Behandlung mit Capecitabin für nicht ausgewählte Patientinnen mit TNBC (GEICAM 2003-11/CIBOMA 2004-01), haben keinen Nutzen gezeigt. Der tatsächliche Einsatz von adjuvantem Capecitabin bei Patienten mit TNBC-RD und der Zusammenhang zwischen Capecitabin und den Überlebensergebnissen ist noch weitgehend unbekannt.

Um diese Lücke zu schließen, untersuchten die Autoren den Einsatz von Capecitabin und anderen adjuvanten Therapien und den Zusammenhang mit den Ergebnissen in einer großen Kohorte von Patienten mit TNBC, die in der Zeit vor dem routinemäßigen Einsatz der Immuntherapie mit NAC behandelt wurden.

Fazit

In dieser großen Kohorte von Patientinnen mit TNBC-RD wurde laut den Studienautoren häufig auf eine adjuvante Therapie verzichtet, wobei weniger als ein Drittel der Patientinnen adjuvantes Capecitabin erhielt. Die adjuvante Behandlung mit Capecitabin war jedoch mit einer signifikanten Verbesserung von RFS, DRFS und OS verbunden. Diese Ergebnisse zeigen, wie wichtig es ist, den Nutzen einer adjuvanten Behandlung mit Capecitabin in der Ära der Immuntherapie zu bewerten.

PS17-07: Vergleich eines Atezolizumab-Monotherapiefensters, gefolgt von Atezolizumab und Chemotherapie, mit Atezolizumab und Chemotherapie allein bei dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) mit hohem Risiko - eine Untergruppenanalyse der neoadjuvanten neoMono-Studie

Abstract-Nummer: SESS-1312

Signifikanter Zusammenhang zwischen dem PD-L1-Status und den pCR-Raten

In der neoMono-Studie wurde laut den Studienautoren prospektiv untersucht, ob die Hinzufügung eines Atezolizumab-Monotherapiefensters vor Atezolizumab und neoadjuvanter Chemotherapie (CTX) die pCR-Raten bei Patienten mit frühem TNBC (eTNBC) verbessert.

• pCR-Raten im Untersuchungsarm (d.h., Atezolizumab-Monotherapie-Fenster) betrug 91,5 % in der PD-L1 (IC)-positiven Gruppe und 56,1 % in der PD-L1 (IC)-negativen Gruppe, die entsprechenden pCR-Raten im Kontrollarm lagen bei 82,2 % bzw. 64,5 %.
• In der multivariaten Analyse der ITT-Population (einschließlich Tumorgröße, Knotenstatus, Tumorgrad, Alter und PD-L1-Status) betrug die Odds Ratio (OR) für das Erreichen einer pCR 4,77 (p< 0,001) für PD-L1-positive Tumoren, was auf einen signifikanten Einfluss des PD-L1-Status auf die pCR-Raten in der neoMono-Studie hinweist.

Ziel der folgenden Subgruppenanalyse war es, den Einfluss unterschiedlicher klinischer Risikoprofile auf die Rolle von PD-L1 als Biomarker bei eTNBC für die Wirksamkeit einer neoadjuvanten ICI-haltigen Therapie zu erklären, indem Patienten mit Hochrisiko (Tumorgröße 2 cm und größer und/oder N+) eTNBC analysiert wurden.

Studiendesign

• NeoMono ist eine randomisierte multizentrische Phase-2-Studie, in die maximal 458 weibliche und männliche Patienten mit primärem TNBC (definiert als ER/PR < 10% und HER2 negativ) mit Tumorstadien cT1c - _cT4d (cN0 und cN+) aufgenommen werden sollen.
• Der PD-L1-Status musste durch die zentrale Pathologie mit Hilfe des VENTANA PD-L1 (SP142) Assays identifiziert werden und wurde durch die PD-L1-Expression auf Immunzellen (IC) definiert.
• Die neoadjuvante Behandlung in beiden Studienarmen bestand aus Atezolizumab 1200 mg alle 3 Wochen zusätzlich zur neoadjuvanten CTX (12 x Carboplatin/Paclitaxel q1w gefolgt von 4x Epirubicin/Cyclophosphamid q3w), in Arm A mit einem Atezolizumab-Monotherapiefenster von 840 mg einmal zwei Wochen vor Beginn der Kombinationstherapie.
• In diese Subgruppenanalyse wurden nur Patienten mit einer Tumorgröße von 2 cm und mehr und/oder befallenen Lymphknoten einbezogen: 115 Patienten in Arm A und 121 in Arm B aus 34 Studienzentren wurden in diese Subgruppenanalyse einbezogen.

Ergebnisse

• Bei der Analyse nach PD-L1 (IC)-Status ergab sich in Arm A eine pCR-Rate von 88,9 % in der PD-L1 (IC)-positiven Gruppe und 50,6 % in der negativen Gruppe.
• In Arm B lagen die entsprechenden Raten bei 80,0 % und 59,3 %.
• In einer multivariaten Analyse, die den Therapiearm, den PD-L1-Status, die Tumorgröße, die Nodalbeteiligung, den Grad 3 und das Alter einbezog, wurden nur der PD-L1-Status (IC) (OR 4,42; p <0,001) und Grad 3 (OR 3,49; p=0,014) interagierte signifikant mit der pCR.

Fazit

In dieser Analyse konnte laut den Studienautoren der Zusammenhang zwischen PD-L1 (IC)-Status und pCR-Raten in einer Untergruppe von Patienten mit =/> cT2 und/oder N+ Tumoren reproduziert werden. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit den explorativen Ergebnissen der NeoTRIP-Studie und der IMPASSION031-Studie, die einen Zusammenhang zwischen dem PD-L1-Status und den pCR-Raten nach neoadjuvanter Atezolizumab-Chemotherapie bei Patienten mit eTNBC mit hohem Risiko zeigen, die der Population in dieser Untergruppenanalyse ähneln.

Die Analyse der größten bisher veröffentlichten Gruppe von Patienten mit eTNBC mit hohem Risiko, die mit neoadjuvanter Atezolizumab + Chemotherapie behandelt wurden, zeigte einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem PD-L1-Status und den pCR-Raten. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die klinischen Auswirkungen dieses Ergebnisses besser zu verstehen.

PS17-09: Immune landscape and clinical features of acquired resistance to immune checkpoint blockade in triple negative breast cancer

Abstract-Nummer: SESS-1631

Aufschluss über neue Ansätze zur Überwindung der erworbenen Resistenz

Eine beträchtliche Anzahl von Patientinnen mit metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs (mTNBC) erleidet laut den Studienautoren nach einem ersten Ansprechen auf eine Immun-Checkpoint-Blockade (ICB) einen Rückfall. Das Verständnis der erworbenen Resistenz gegen ICB bei soliden Tumoren ist begrenzt, und für TNBC fehlen Daten.

Hier stellen die Autoren eine eingehende Analyse der immunologischen und genetischen Landschaft von Patienten mit mTNBC vor, die während der Behandlung mit Anti-PD1 eine erworbene Resistenz entwickelten.

Fazit

Die explorativen Analysen der Autoren auf der Grundlage von longitudinalen Tumorproben deuten darauf hin, dass Patienten mit TNBC, die eine erworbene Resistenz gegen Anti-PD1 entwickeln, zum Zeitpunkt der erworbenen Resistenz möglicherweise eine verringerte T-Zell-Aktivität im TME und eine behinderte Antigenpräsentation aufweisen. Diese Erkenntnisse geben laut den Studienautoren Aufschluss über neue Ansätze zur Überwindung der erworbenen Resistenz, die bei einer erheblichen Gruppe von mTNBC-Patienten mit anfänglichem Ansprechen auf Anti-PD1 auftritt.

PS17-10: Genom- und Transkriptomanalysen von invasivem Triple-Negativ-Brustkrebs nach neoadjuvanter Chemotherapie in der prospektiven MIRINAE-Studie (eine randomisierte Phase-II-Studie mit adjuvantem Atezolizumab + Capecitabin gegenüber Capecitabin; KCSG-BR18-21)

Abstract-Nummer: SESS-1519

Tumoren mit hohem TIL-Gehalt wurden mit immunangereichertem Krebs assoziiert, einschließlich der Subtypen BLIA und TME

Die neoadjuvante Chemotherapie (NAC) ist laut den Studienautoren der bevorzugte Behandlungsansatz bei klinischem dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) im Stadium II/III. Die Raten für ein pathologisches vollständiges Ansprechen (pCR) liegen zwischen 30 % und 65 %. Bei der MIRINAE-Studie (KCSG-BR18-21) handelt es sich um eine randomisierte Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von adjuvantem Atezolizumab plus Capecitabin im Vergleich zu Capecitabin bei TNBC-Patientinnen, die nach NAC ohne Immuntherapie keine pCR erreichen (NCT03756298). Diese Studie zielt darauf ab, den verbleibenden TNBC nach NAC durch eine umfassende Tumormikroumgebung (TME) und genetische Analyse in einer prospektiven multizentrischen Studie zu charakterisieren.

Studiendesign

• Nach anthrazyklin- und taxanbasierter NAK wurden chirurgisch resezierte Resttumore entnommen und auf stromale tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs), FoundationOne®CDx und RNAseq analysiert.
• Ein Cut-off von 30 % wurde verwendet, um die Proben in TIL-hoch und TIL-niedrig zu klassifizieren.

Ergebnisse

• Insgesamt wurden 311 Patienten (mittleres Alter 48 Jahre, Spanne 28-74 Jahre) untersucht.
• Die ypTNM-Stadien waren Stadium I (28,0%), II (48,7%) und III (23,3%). TILs wurden in 299 (96,1 %) Proben untersucht, wobei 27,1 % als TIL-hoch eingestuft wurden.
• FoundationOne®CDx wurde bei 255 (82,0 %) Proben durchgeführt.
• Die am häufigsten mutierten Gene waren TP53 (87,8%), PIK3CA (19,6%), BRCA1 (8,6%) und PTEN (6,7%).
• Pathogene Veränderungen im PI3K/AKT-Signalweg (PIK3CA, PTEN, AKT1 und PIK3R1) wurden bei 28,6 % beobachtet, während Gene, die mit der homologen Rekombination zusammenhängen (BRCA1, BRCA2 und PALB2), bei 12,1 % mutiert waren.
• RNAseq wurde bei 221 (77,8 %) Proben durchgeführt.
• Nach der PAM50-Klassifikation wurden die meisten Patienten (51,1 %) als basal-ähnlich, 19,0 % als Luminal A, 5,0 % als Luminal B, 14,0 % als HER2-angereichert und 10,9 % als normal-ähnlich eingestuft.
• Die molekulare Subtypisierung des TNBC ergab, dass 36,7% der Tumoren als mesenchymal (MES) eingestuft wurden, gefolgt von basal-like immune suppressed (BLIS) mit 30,3%, basal-like immune activated (BLIA) mit 20,8% und luminal androgen receptor (LAR) mit 12,8%.
• Bei 213 Patienten, für die sowohl RNAseq- als auch TIL-Daten verfügbar waren, stellten die Autoren fest, dass die Gruppe mit hohem TIL-Gehalt signifikant mit dem Subtyp BLIA (37,5 %) und den TME-Subtypen IE (immunangereichert, 45,3 %) und IE/F (immunangereichert/fibrotisch, 31,3 %) angereichert war.
• Die immunsuppressiven Subtypen D (immundepletiert, 49,7 %) und F (fibrotisch, 29,5 %) waren bei TIL-low deutlich angereichert.
• Die CIBERSORTx-Immunzell-Dekonvolutionsanalyse zeigte größere Anteile von Plasmazellen, CD8+ T-Zellen, CD4+ memory resting T-Zellen, follikulären Helfer-T-Zellen, aktivierten NK-Zellen und M1-Makrophagen in TIL-hohen Tumoren (alle angepassten p < 0,01).
• TIL-high-Proben zeigten eine Hochregulierung von immunzellbezogenen Genen (CD3D, CD4, CD8A, CD38, IRF4, MZB1 und GZMK).
• Auch Chemokin- und Immun-Checkpoint-Gene (CXCL9, CXCL13 und LAG3) waren bei TIL-high erhöht.
• VEGFA, NDRG1 und IRS4 waren bei TIL-low hoch exprimiert (alle angepassten p < 0,0001).
• Gensätze, die mit der Immunantwort und der Interferon-Gamma-Antwort zusammenhängen, waren in der TIL-high-Gruppe signifikant angereichert, während TIL-low-Tumoren eine Anreicherung von Gensätzen zeigten, die mit Hypoxie zusammenhängen (alle bereinigt p < 0,05).

Fazit

Bei den invasiven Resttumoren des TNBC nach Standard-NAC in der MIRINAE-Studie handelte es sich laut den Studienautoren überwiegend um den MES- und BLIS-Subtyp mit einer hohen Häufigkeit von TP53-Mutationen. Tumoren mit hohem TIL-Gehalt wurden mit immunangereichertem Krebs assoziiert, einschließlich der Subtypen BLIA und TME. Die laufende Analyse des invasiven krankheitsfreien Überlebens als primärer Endpunkt in jedem Arm der MIRINAE-Studie und der Rolle von Atezolizumab in Verbindung mit genomischen Merkmalen wird tiefere Einblicke in die Rolle von ICIs als adjuvante Therapie liefern.