PS14-03: Aktualisierte Analysen einer Phase-I-Studie mit dem hirngängigen oralen SERD SIM0270 bei Patientinnen mit ER-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs

Abstract-Nummer: SESS-1590

SIM0270-Monotherapie mit vielversprechenden Hinweisen auf klinische Aktivität

Es handelt sich laut den Studienautoren um eine offene Multi-Kohorten-Studie der Phase I zu SIM0270 bei Patientinnen mit fortgeschrittenem ER+/HER2- Brustkrebs. Der Dosis-Eskalations-Teil der Phase Ia, in dem SIM0270 als Monotherapie untersucht wurde, wurde bereits vorgestellt. Hier präsentieren die Autoren Daten von Patientinnen aus dem Dosissteigerungsteil (Kohorte S1) der SIM0270-Monotherapie in der empfohlenen Dosis (60 mg PO QD) der Phase Ia.

Studiendesign

• In Kohorte S1 wurde SIM0270 einmal täglich oral an Patientinnen mit ER+/HER2- lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs verabreicht, die mindestens eine vorherige endokrine Therapie erhalten hatten (sekundär endokrinresistent).
• Es gab keine Obergrenze für die Anzahl der vorangegangenen endokrinen Behandlungen im fortgeschrittenen Stadium; bis zu zwei Chemotherapien waren erlaubt. Eine vorherige Behandlung mit Fulvestrant oder CDK4/6-Inhibitoren war zulässig.
• Prä-/peri-menopausale Frauen erhielten eine Behandlung zur Unterdrückung der Eierstöcke.

Baseline

• ERs erhielten 51 Patientinnen in Kohorte S1 SIM0270 (60 mg PO QD).
• Das Durchschnittsalter aller behandelten Patienten lag bei 60 Jahren und 90,2 % waren postmenopausal.
• Bei 23,5 % der Patientinnen wurde bei Studienbeginn eine ESR1-Mutation festgestellt, und 74,5 % der Patientinnen hatten bei Studienbeginn viszerale Metastasen (Leber 35,3 %, Lunge 54,9 %).
• Die Patientinnen hatten im Median eine vorherige Chemotherapie und eine vorherige endokrine Therapie im fortgeschrittenen Stadium erhalten;
• 45,1 % hatten zuvor Fulvestrant und 39,2 % CDK4/6-Inhibitoren erhalten.
• Die mediane Behandlungsdauer betrug 114 Tage mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,4 Monaten.

Verträglichkeit

• Das allgemeine Sicherheitsprofil stimmte mit dem Teil der Dosiseskalation überein.
• Die Inzidenz von TEAEs lag bei 100 %, die meisten davon waren CTCAE-Grad 1 oder 2.
• Die häufigsten TEAEs (Inzidenz ≥20%) waren Sinusbradykardie bei 45% (die meisten waren asymptomatisch Grad 1), ALT-Erhöhung bei 31%, Hypertriglyzeridämie bei 24% und Harnwegsinfektion bei 24%.
• Die Inzidenz von ≥G3 TEAEs lag bei 24% und von ≥G3 TRAEs bei 12%, einschließlich Hypertriglyceridämie bei 4%, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm bei 2%, verminderte Neutrophilenzahl bei 2%, Sinusbradykardie bei 2% und Anämie bei 2%.
• Insgesamt kam es bei 3 Patienten zu Dosisunterbrechungen und -reduzierungen aufgrund von TRAEs (1 Hypertriglyzeridämie, 1 Elektrokardiogramm-QT-Verlängerung und 1 Sinusbradykardie), die sich alle mit einer Dosisänderung auflösten.
• Kein Patient brach SIM0270 aufgrund von TRAEs ab und es wurden keine behandlungsbedingten SAEs beobachtet.

Behandlungsergebnisse

• Die bestätigte ORR betrug 8,3 % bei 48 Patienten mit auswertbarem Ansprechen und die CBR 40 % bei 45 Patienten mit auswertbarer CBR.
• Siebzehn Patienten blieben in der Behandlung, und der häufigste Grund für den Abbruch der Behandlung war das Fortschreiten der Krankheit.

Fazit

In der Expansionskohorte von Patientinnen mit ER+/HER2- lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs zeigte laut den Studienautoren die SIM0270-Monotherapie vielversprechende Hinweise auf klinische Aktivität, basierend auf ORR und CBR, die trotz umfangreicher Vorbehandlung mit Chemotherapien, CDK4/6-Inhibitoren und Fulvestrant im Vergleich zu historischen Kontrollen günstig waren. Die Monotherapie mit SIM0270 wurde gut vertragen, das Profil der Nebenwirkungen war überschaubar, und die geringe Zahl der Behandlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen, die in der Phase der Dosiseskalation beobachtet wurden, wurde in der Phase der Kohortenerweiterung mit einer Dosis von 60 mg pro Tag beibehalten. Weitere Analysen sind im Gange.

PS14-08: Zielgerichtete CXCL1-CXCR2-Achse blockiert Hirnmetastasierung bei entzündlichem Brustkrebs

Abstract-Nummer: SESS-1871

Ausrichtung auf CXCL1/CXCL8-CXCR2-Achse eine vielversprechende therapeutische Strategie, um Metastasierung im Gehirn bei aggressivem Brustkrebs wirksam zu verhindern

Hirnmetastasen sind laut den Studienautoren eine häufige Rückfallursache bei Patientinnen mit entzündlichem Brustkrebs (IBC) - einer seltenen, hochaggressiven und metastatischen Variante von Brustkrebs.

Die Autoren haben entdeckt, dass lösliches E-Cadherin (sEcad), ein proteolytisches 80-kDa-Fragment von E-Cadherin in voller Länge, mit einem erhöhten Risiko für Hirnmetastasen und Tod bei Patientinnen mit metastasiertem IBC korreliert. Darüber hinaus konnten sie zeigen, dass sEcad das Wachstum und die Progression von Hirnmetastasen in HER2+ und triple-negativen IBC-Hirnmetastasierungsmodellen fördert. Wie sEcad das Fortschreiten der Hirnmetastasierung fördert, ist jedoch unbekannt.

Die Autoren stellen die Hypothese auf, dass sEcad die Produktion spezifischer Zytokine fördert, die nach extrazellulärer Freisetzung die Aktivierung von Astrozyten begünstigen und so die Mikroumgebung des Gehirns für das Metastasenwachstum vorbereiten.

Fazit

Die Ergebnisse der Autoren unterstreichen, dass sEcad die Hirnmetastasierung durch die Förderung einer entzündlichen Mikroumgebung im Gehirn über eine zielgerichtete CXCL1/CXCL8-CXCR2-Achse vorantreibt. Die Ausrichtung auf diese Achse stellt laut den Studienautoren eine vielversprechende therapeutische Strategie dar, um die Metastasierung im Gehirn bei aggressivem Brustkrebs wirksam zu verhindern.

PS14-10: Auswirkungen von Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQOL) und die neurologische Funktion bei Patienten (pts) mit HER2+ fortgeschrittenem/metastasiertem Brustkrebs (mBC) mit oder ohne Hirnmetastasen (BM): DESTINY-Breast12(DB-12)-Baseline

Abstract-Nummer: SESS-3641

Insgesamt blieben die HRQOL und die neurologische Funktion bei den meisten Patientinnen mit HER2+ mBC, mit und ohne BM, unter T-DXd erhalten

In DB-12 (NCT04739761), einer prospektiven, einarmigen, offenen Phase-3b/4-Studie, zeigte T-DXd laut den Studienautoren eine substanzielle und dauerhafte klinische Aktivität bei HER2+ mBC, einschließlich Patienten mit BM, sowohl insgesamt als auch intrakraniell. 12-monatiges (mo) progressionsfreies Überleben (PFS) der BM-Kohorte: 61,6% (95% CI 54,9, 67,6); 12-mo ZNS-PFS: 58,9% (95% CI 51,9, 65,3). Objektive Ansprechrate im ZNS: 71,7% (95% KI 64,2, 79,3); 79,2% (95% KI 70,2, 88,3) bei stabiler und 62,3% (95% KI 50,1, 74,5) bei aktiver BM.

Die Wirksamkeit in der Nicht-BM-Kohorte stimmte mit früheren Berichten überein. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt (Harbeck N, et al. Nat Med. 2024). BM und lokale Therapien für BM (z. B. Strahlentherapie) können sich auf die HRQOL und die neurologischen Funktionen auswirken.

Hier berichten die Autoren über die Wirkung von T-DXd auf die HRQOL und die neurologische Funktion bei Patienten mit und ohne BM.

Studiendesign

• Erwachsene mit HER2+ mBC und einer Progression nach ≤2 vorangegangenen Therapielinien wurden in die BM-Kohorte (stabiler/aktiver [unbehandelter/ behandelter progressiver] BM, der keine sofortige lokale Therapie erfordert; Dexamethason ≤3 mg täglich oder Äquivalent zur Symptomkontrolle erlaubt) oder in die Nicht-BM-Kohorte aufgenommen. Das Design erlaubte keinen kohortenübergreifenden Vergleich.
• Die Patienten erhielten T-DXd 5,4 mg/kg intravenös alle 3 Wochen.
• Die Lebensqualität wurde als Anteil der Patienten mit einer klinisch bedeutsamen Verschlechterung (Veränderung gegenüber dem Ausgangswert [BL]: ≤-4 für kognitive Funktionen, ≤-8 für den globalen Gesundheitszustand [GHS], ≤-10 für Schmerzen und körperliche Funktionen) anhand des EORTC QLQ-C30 bewertet.
• Die neurologische Funktion wurde anhand der NANO-Skala als Veränderung vom BL-Wert zum schlechtesten Wert (zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Behandlung) und anhand des MDASI-Symptomtagebuchs als klinisch bedeutsame Veränderung (±10 Punkte) gegenüber dem BL-Wert bewertet (hirntumorspezifische Ergebnisse; nur BM-Kohorte).

Ergebnisse

• Mediane Gesamtbehandlungsdauer in der BM-Kohorte (N=263): 11,5 Monate;
• 118 Patienten erhielten zum Zeitpunkt der Datenübermittlung (DCO) noch T-DXd.
• Einhaltung von EORTC QLQ-C30, NANO und MDASI: >81,0 % bei BL und >78,3 % insgesamt.
• Für den EORTC QLQ-C30 betrug die Anzahl (%, Zeit bis zur Verschlechterung [TTD] 25. Perzentil) der Patienten mit BL-Werten, die eine klinisch bedeutsame Verschlechterung aufwiesen:
• 101/223 (45,3, 2,1 Monate) für die kognitive Leistungsfähigkeit (CF); 131/223 (53,2, 0,8 Monate) für GHS/QOL; 99/224 (44,1, 2,0 Monate) für Schmerzen; und 99/224 (44,1, 2,7 Monate) für die körperliche Leistungsfähigkeit.
• Der Median der TTD wurde für keinen Bereich berechnet (NC).
• Für NANO hatten 220/254 (86,6%) Patienten neurologische Stabilität als BL-Score; davon hatten 140 neurologische Stabilität und 80 eine neurologische Progression als schlechtesten Score zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung.
• Von 25 (9,8 %) Patienten mit neurologischer Progression als BL-Score hatten 18 eine neurologische Progression und sieben eine neurologische Stabilität als schlechtesten Score zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung.
• Es wurden keine klinisch bedeutsamen mittleren Veränderungen bei den hirntumorspezifischen MDASI-Symptomtagebuchpunkten (einschließlich Konzentrations-, Sprach- und Verständnisschwierigkeiten, Reizbarkeit, Krampfanfälle, Sehvermögen) beobachtet.
• Mediane Gesamtbehandlungsdauer in der Nicht-BM-Kohorte (N=241): 12,0 Monate; 95 Patienten erhielten zum Zeitpunkt der DCO noch T-DXd.
• Vier Patienten entwickelten während der Studie neue symptomatische ZNS-Metastasen (Inzidenzrate 0,017 [95% CI 0,00452, 0,04250]).
• EORTC QLQ-C30 und NANO-Einhaltung: >85,9% bei BL und >80,5% insgesamt.
• Beim EORTC QLQ-C30 kam es bei 93/207 (44,9, 2,7 Monate) Patienten zu einer klinisch bedeutsamen Verschlechterung der Kognition; der Median der TTD war nicht berechnet .
• Beim NANO hatten 217/236 (91,9%) Patienten neurologische Stabilität als BL-Score; davon hatten 172 neurologische Stabilität und 45 eine neurologische Progression als schlechtesten Score zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung.
• Von 16 (6,8 %) Patienten mit neurologischer Progression als BL-Score hatten zehn eine neurologische Progression und sechs eine neurologische Stabilität als schlechtesten Score zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung.

Fazit

Insgesamt blieben die HRQOL und die neurologische Funktion bei den meisten Patientinnen mit HER2+ mBC, mit und ohne BM, unter T-DXd erhalten.