LB1-01 - Sofortige Brustoperation versus Aufschub der Operation bei Frauen über 70 Jahren mit operablem Brustkrebs: Meta-Analyse der drei randomisierten Studien mit 1 082 Frauen auf Patientenebene

Abstract-Nr. SESS-1730

Sofortige Brustoperation: Deutliche Verringerung lokoregionaler Progressionsraten, jährlicher Fernrezidivraten und Brustkrebstod nach den ersten fünf Jahren

Bei älteren Frauen mit operablem Brustkrebs im Frühstadium wird laut den Studienautoren manchmal noch eine alleinige endokrine Therapie in Erwägung gezogen, wobei die langfristigen Risiken eines Aufschubs der Operation ungewiss sind.

Die Autoren haben die Langzeitergebnisse von drei randomisierten, nicht begründeten Studien ausgewertet, in denen eine sofortige Brustoperation plus Tamoxifen mit Tamoxifen allein verglichen wurde. In keiner dieser Studien war eine Strahlen- oder Chemotherapie vorgesehen.

Studiendesign

• In Meta-Analysen mit individuellen Patientendaten wurden die Auswirkungen auf die Ergebnisse von Brustkrebs in drei in den 1980er Jahren begonnenen Studien mit 1082 Frauen (Alter ≥70 Jahre, die alle mindestens 5 Jahre lang Tamoxifen erhielten) verglichen, in denen eine sofortige Operation mit einer alleinigen Operation im Falle einer lokalen Progression verglichen wurde.
• Primäre Endpunkte waren die Zeit bis zum lokoregionalen Versagen, bis zum Fernrezidiv und bis zur Brustkrebsmortalität.
• Ein lokoregionäres Versagen wurde definiert als ein lokoregionäres Rezidiv nach der Operation oder, falls keine sofortige Operation durchgeführt wurde, eine Zunahme des Tumordurchmessers um ≥2_5_%.
• Altersbereinigte Intent-to-treat-Log-Rank-Analysen, stratifiziert nach Nodalstatus, wurden zur Schätzung der First-Event-Rate-Ratios (RRs) verwendet.

Behandlungsergebnisse

• Das Durchschnittsalter bei der Randomisierung betrug 76 (IQR 73-80) Jahre, und 63 % (666/1082) hatten einen klinisch geschätzten Tumordurchmesser von >20 mm.
• Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit zu Lebzeiten betrug 7,3 Frauenjahre.
• Von den 518 Frauen, die sofort operiert werden sollten, wurden 45,7 % mastektomiert, 47,3 % brusterhaltend operiert und 7,0 % hatten keine der beiden Möglichkeiten.
• Ein lokoregionäres Versagen wurde durch die Zuweisung zur sofortigen Operation stark reduziert (RR=0,24, 95% CI 0,19-0,30, p<0,00001).
• Diese extreme RR wurde durch Alter, Krankheitsstadium oder Zeitraum kaum beeinflusst.
• Obwohl die proportionale Verringerung der jährlichen Rate des lokoregionalen Versagens in den Jahren 0-1, 2-4 und 5-9 ähnlich war, lag die absolute Verringerung des lokoregionalen Versagens hauptsächlich vor dem Jahr 5 (Kaplan-Meier 5-Jahres-Risiken 12,1% vs. 45,8%).
• Im Durchschnitt der gesamten Nachbeobachtungszeit wurden auch die Raten für Fernrezidive (RR=0,72, 0,57-0,90, p=0,003), die Brustkrebssterblichkeit (RR=0,68, 0,54-0,86, p=0,002) und die Gesamtmortalität (RR=0,83, 0,72-0,97, p=0,016) gesenkt, aber diese Vorteile traten nur nach den Jahren 0-1 auf.
• Das Verhältnis der Fernrezidivrate betrug 0,97 (0,67-1,42) in den Jahren 0-1 nach der Randomisierung, 0,73 (0,49-1,07) in den Jahren 2-4 und 0,52 (0,36-0,76) nach Jahr 5 (Trend: p=0,012).

Fazit

Bei Brustkrebs im Frühstadium führt die sofortige Brustoperation laut den Studienautoren zu einer deutlichen Verringerung der lokoregionalen Progressionsraten in den ersten fünf Jahren und zu einer annähernden Halbierung der jährlichen Raten des Fernrezidivs und des Brustkrebstodes nach den ersten fünf Jahren, obwohl sie in den ersten Jahren kaum klinisch sichtbare Auswirkungen auf die Fernrezidivraten hat. Diese Ergebnisse könnten indirekt die Planung und Interpretation von Studien über eine weniger extreme Deeskalation der Operation oder Strahlentherapie beeinflussen.

LB1-02: MARGOT/TBCRC052: Eine randomisierte Phase-II-Studie zum Vergleich der neoadjuvanten Behandlung mit Paclitaxel/Margetuximab/Pertuzumab (TMP) und Paclitaxel/Trastuzumab/Pertuzumab (THP) bei Patienten mit HER2+-Brustkrebs im Stadium II-III

Abstract-Nr. SESS-3610

Keine statistisch signifikante Verbesserung der pCR-Rate mit neoadjuvantem TMP im Vergleich zu THP für Patientinnen mit HER2+ EBC und CD16A FF/FV-Genotyp

Margetuximab in Kombination mit einer Chemotherapie verbessert laut den Studienautoren die Ergebnisse im Vergleich zu Trastuzumab plus Chemotherapie bei Patienten mit stark vorbehandeltem HER2+ metastasiertem Brustkrebs in bescheidenem Maße.

Die Wirksamkeit von Margetuximab bei Patienten mit neu diagnostiziertem HER2+ Brustkrebs im Frühstadium ist unbekannt.

Studiendesign

• In Frage kamen Patienten mit HER2+-Brustkrebs im Stadium II-III, die zuvor unbehandelt waren, mit beliebigem Hormonrezeptor (HR)-Status und CD16A-Genotyp FF oder FV durch zentrale Tests.
• Die Patientinnen wurden im Verhältnis 2:1 auf neoadjuvante TMP oder THP für 4 Zyklen randomisiert (wöchentlich T x12; q3wk MP oder HP x4).
• Der ER-Status und das klinische Ausgangsstadium waren Stratifikationsfaktoren.
• Der primäre Endpunkt war das pathologische vollständige Ansprechen (pCR; ypT0/isN0).

Baseline

• 174 Patienten wurden zwischen 10/2020 und 5/2024 randomisiert, und 171 Patienten begannen mit der Behandlung in der Studie: 117 TMP und 54 THP.
• Ein Patient wurde als nicht wählbar eingestuft und von den Wirksamkeitsanalysen ausgeschlossen.
• Die Patienten waren zu 100 % weiblich, im Median 53 Jahre alt (Spanne 30-79 Jahre), zu 77 % weiß, zu 10 % schwarz und zu 4 % asiatisch; 13 % waren hispanisch.
• 65 % der Patienten hatten HR-positive Tumore, 87 % hatten eine Tumorgröße von cT1-T2, und 35 % waren klinisch knotenpositiv.
• In den TMP- bzw. THP-Armen erhielten 86 % bzw. 89 % der Patienten 12 Dosen neoadjuvantes Taxan, 97 % bzw. 96 % der Patienten 4 Dosen neoadjuvantes M bzw. H und 95 % bzw. 94 % der Patienten 4 Dosen neoadjuvantes P.

Behandlungsergebnisse

• Die pCR-Rate betrug 56 % bzw. 46 % in den TMP- bzw. THP-Armen (Differenz 10 %, 95 % CI [-8 %, 27 %]; p=0,25).
• Die Werte für die zusätzliche Restkrebslast (RCB) lagen bei TMP bzw. THP bei 7% bzw. 13% (RCB I), 25% bzw. 28% (RCB 2) und 2% bzw. 2% (RCB 3).
• 9% vs. 11% der Patienten (TMP vs. THP) erhielten eine zusätzliche neoadjuvante Therapie aufgrund eines unvollständigen klinischen Ansprechens auf TMP oder THP und galten zum Zeitpunkt der Operation als non-pCR.
• Zwei vs. 0 Patienten (TMP vs. THP) wurden während der Studie nicht operiert (einer aufgrund eines Todesfalls, der in keinem Zusammenhang mit der Studientherapie stand; einer aufgrund des Widerrufs der Einwilligung vor der Operation).
• Bei den HR+-Patienten (n=111) betrug die pCR-Rate insgesamt 48% (54% TMP vs. 35% THP); bei den HR--Patienten (n=59) betrug die pCR-Rate insgesamt 63% (60% TMP vs. 71% THP).
• Bei den HER2 IHC 3+-Patienten (n=130) betrug die pCR-Rate insgesamt 62% (66% TMP vs. 55% THP); bei den HER2 IHC <3+-Patienten (n=40) betrug die pCR-Rate 23% (27% TMP vs. 10% THP).

Verträglichkeit

• Die Zahl der Patientinnen mit mehr als einem behandlungsbedingten unerwünschten Ereignis (TEAE) des Grades 2+ während der neoadjuvanten Therapie war in beiden Behandlungsarmen ähnlich: 82% TMP vs. 78% THP;
• die Zahl der Patientinnen mit mehr als einem TEAE des Grades 3+ war ebenfalls ähnlich: 27% TMP vs. 30% THP.
• Die häufigsten TEAEs des Grades 2+ waren infusionsbedingte Reaktionen (27% TMP [4% Grad 3-4] vs. 15% THP [2% Grad 3-4]), Durchfall (24% TMP [5% Grad 3-4] vs. 26% THP [6% Grad 3-4]), Alopezie (20% vs. 4%) und Bluthochdruck (10 % gegenüber 24 %).
• Die einzigen TEAEs des Grades 2+, die in der TMP-Gruppe um mehr als 10 % häufiger auftraten, waren infusionsbedingte Reaktionen und Alopezie.
• Im TMP-Arm gab es eine UE des Grades 5 (Tod, der nicht mit der Studientherapie zusammenhing).
• Sicherheit und Verträglichkeit waren bei beiden Therapien ähnlich, abgesehen von einer erhöhten Rate an infusionsbedingten Reaktionen und Alopezie in der Margetuximab-Gruppe (die Verwendung von Kopfhautkühlung wurde nicht erfasst).

Fazit

Es gab laut den Studienautoren keine statistisch signifikante Verbesserung der pCR-Rate mit neoadjuvantem TMP im Vergleich zu THP für Patientinnen mit HER2+ EBC und CD16A FF/FV-Genotyp. Angesichts der numerischen Verbesserung der pCR-Rate wird eine vergleichende Analyse der Biomarker für die Immunaktivierung zwischen den beiden Behandlungsarmen durchgeführt werden. Die EFS-Daten sind laut den Studienautoren noch nicht ausgereift; die pCR-Raten nach CD16A-Genotyp werden vorgestellt. Alle Patienten werden hinsichtlich des Überlebens weiter beobachtet.

LB1-06: Erste Ergebnisse von SOLTI VALENTINE: neoadjuvante randomisierte Phase-II-Studie zu HER3-DXd allein oder in Kombination mit Letrozol bei frühem Hormonrezeptor-positivem (HR+)/HER2-negativem (neg) Brustkrebs mit hohem Risiko

Abstract-Nr. SESS-3562

HER3-DXd-Behandlung mit oder ohne LET mit ähnlichen pCR-Raten wie CT-Behandlung, jedoch mit weniger TEAEs des Grades ≥3

Trotz der Wirksamkeit sowohl der Chemotherapie (CT) als auch der endokrinen Behandlung bei Hochrisiko-HR+/HER2-neg-Brustkrebs bleibt laut den Studienautoren das Risiko eines Rückfalls im Laufe der Zeit bestehen, was den Bedarf an zusätzlichen Strategien zur Verbesserung der Ergebnisse unterstreicht.

HER3-DXd ist ein potenzielles, erstes auf HER3 ausgerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das bei mehreren Brustkrebs-Subtypen wirksam ist. In der SOLTI TOT-HER3-Studie wurde eine einmalige Gabe von HER3-DXd mit einer erhöhten CelTIL-Zahl und einem klinischen Ansprechen bei Patientinnen mit HR+/HER2-neg EBC in Verbindung gebracht (Oliveira et al, Ann Oncol 2023).

Studiendesign

• SOLTI VALENTINE (NCT05569811) ist eine parallele, randomisierte, nicht vergleichende, offene neoadjuvante Studie zu HER3-DXd mit oder ohne LET oder CT bei Patientinnen mit operablem HR+/HER2-negativem frühem Brustkrebs im Stadium II-III mit hohem Risiko (Ki67 ≥ 20% und/oder hohes genomisches Risiko).
• Die Patientinnen wurden im Verhältnis 2:2:1 randomisiert zu: (A) HER3-DXd 5,6 mg/kg alle (Q) 21 Tage (D) für 6 Zyklen; (B) HER3-DXd plus QD LET (+/- LHRH-Agonist); (C) CT mit 4 Zyklen EC/AC (Epirubicin 90 mg/m² oder Doxorubicin 60 mg/m² und Cyclophosphamid 600 mg/m² Q14 oder 21 D) gefolgt von wöchentlichem Paclitaxel 80mg/m² für 12 Wochen.

Baseline

• Es wurden 122 Patientinnen zu HER3-DXd (n=50), HER3-DXd + LET (n=48) und CT (n=24) randomisiert.
• Das Durchschnittsalter lag bei 51 Jahren (29 - 82), 99,2 % waren weiblich und 52,9 % prä-/perimenopausal.
• Die meisten Patientinnen hatten T2 (54,1 %), N1 (70,5 %), Stadium II (64,0 %), G2 (69,0 %); der mediane Ki67-Wert betrug 35,0 % (18,0; 90,0).
• Der Anteil der Patienten mit Tumoren im Stadium III betrug 36,0 %, 39,5 % und 29,2 % in den Armen A, B bzw. C.

Behandlungsergebnisse

• Die pCR-Rate betrug 4,0 % (95 %CI 0,5-13,7) in Arm A, 2,1 % (95 %CI 0,1-11,1) in Arm B und 4,2 % (95 %CI 0,1-21,1) in Arm C.
• Die RCB0/1-Rate betrug 18,4 %, 12,5 % und 30,4 %, und die ORR lag bei 72,0 %, 81,3 % bzw. 70,8 % in den Armen A, B und C.
• Eine signifikante Veränderung des CelTIL-Scores vom Ausgangswert bis C2D1 wurde in den HER3-DXd-Armen beobachtet, jedoch nicht in Arm C: ein medianer Anstieg des CelTIL-Wertes von 8,2 (p<0,0001) in Arm A, 7,4 (p=0,001) in Arm B und 3,8 (p=0,13) in Arm C.
• Die Veränderung des CelTIL-Wertes bei C2D1 stand in Verbindung mit dem radiologischen Ansprechen in Arm A (p<0,0001) und B (p=0,002), jedoch nicht in Arm C (p=0,30).
• Eine Abnahme von Ki67 sowie ein Wechsel vom PAM50 Risk of Recurrence (ROR)-high/medium zu ROR- low score und vom PAM50 Luminal B Subtyp zu Luminal A/Normal-like Subtypen wurde in allen Behandlungsarmen bei C2D1 beobachtet und war bei der Operation weiter verbessert.

Verträglichkeit

• Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) des Grades ≥3 traten in den HER3-DXd-Armen seltener auf (18,0% in Arm A und 16,7% in Arm B) als in Arm C (54,2%).
• Die häufigsten TEAEs, die in den Armen A/B gemeldet wurden, waren Übelkeit (56%/72,9%), Alopezie (52%/68,8%), Müdigkeit (50%/68,8%) und Durchfall (42%/54,2%).

Fazit

In der SOLTI VALENTINE-Studie führte laut den Studienautoren die HER3-DXd-Behandlung mit oder ohne LET zu ähnlichen pCR-Raten wie die CT-Behandlung, wies jedoch weniger TEAEs des Grades ≥3 auf. Der CelTIL-Score bei C2D1 korrelierte mit dem Ansprechen auf HER3-DXd, nicht aber auf CT. Laufende translationale Analysen und Überlebensergebnisse von VALENTINE werden weitere Erkenntnisse über die Wirksamkeit von HER3-DXd bei EBC und sein Potenzial für die Behandlung von HR+/HER2-negativem Hochrisiko-Brustkrebs liefern.

LB1-07: Explorative Biomarker-Analyse der Phase-3-Studie KEYNOTE-522 mit neoadjuvantem Pembrolizumab oder Placebo plus Chemotherapie, gefolgt von adjuvantem Pembrolizumab oder Placebo bei TNBC im Frühstadium

Abstract-Nr. SESS-3647

Pembro + Chemo zeigte einen Wirksamkeitsvorteil gegenüber der Chemotherapie allein

In der Phase-3-Studie KEYNOTE-522 (NCT03036488) verbesserte laut den Studienautoren eine neoadjuvante Behandlung mit Pembrolizumab (Pembro) + Chemotherapie (Chemo) mit adjuvantem Pembro signifikant die pCR, das ereignisfreie Überleben (EFS) und das OS im Vergleich zu einer neoadjuvanten Behandlung mit Placebo (Pbo) + Chemo mit adjuvantem Pembro bei Patientinnen mit frühem TNBC im Hochrisikobereich.

Die Hauptziele dieser explorativen Biomarker-Analyse waren die Bewertung der Assoziation von Tumormutationslast (TMB), T-Zell-entzündetem 18-Genexpressionsprofil (TcellinfGEP) und einer Reihe von Nicht-TcellinfGEP-Konsensus-Signaturen mit pCR und EFS.

Studiendesign

• Die in Frage kommenden Patienten hatten neu diagnostiziertes, zuvor unbehandeltes, frühes Hochrisiko-TNBC (T1c N1-2 oder T2-4 N0-2) und auswertbare Tumorproben vor der Behandlung.
• Die TMB wurde durch Ganz-Exom-Sequenzierung (WES) und die TcellinfGEP- und Nicht-TcellinfGEP-Konsensus-Signaturen durch RNA-Sequenzierung (RNAseq) bestimmt.
• Die Analysen folgten einem vorab festgelegten statistischen Analyseplan.
• Die Assoziationen von TMB, TcellinfGEP und Nicht-TcellinfGEP-Konsensus-Signaturen (Proliferation, stromale/EMT/TGFβ, RAS, Angiogenese, gMDSC, Glykolyse, Hypoxie, mMDSC, MYC und WNT) mit pCR wurden jeweils durch logistische Regression und Analyse der Fläche unter der Receiver Operating Characteristic Curve mit 95% CIs bewertet.

Baseline

• Von 1172 randomisierten und behandelten Patienten (Pembro + Chemo, n = 783; pbo + Chemo, n = 389) verfügten 946 Patienten über WES-Daten (Pembro + Chemo, n = 641 [81,9%]; pbo + Chemo, n = 305 [78,4%]) und 904 über RNAseq-Daten (Pembro + Chemo, n = 618 [78,9%]; pbo + Chemo, n = 286 [73,5%]).
• Die klinischen Ausgangscharakteristika in den WES- und RNAseq-auswertbaren Populationen waren ähnlich wie in der Gesamtpopulation.

Behandlungsergebnisse

• TcellinfGEP war sowohl in der pembro + Chemo als auch in der pbo + Chemo-Gruppe positiv mit pCR und EFS assoziiert (P≤0,001).
• TMB zeigte eine Assoziation mit pCR und EFS im Pembro+Chemo-Arm (P≤0,001), aber nicht im Pbo+Chemo-Arm (P=0,011 pCR; P=0,422 EFS).
• Subgruppenanalysen nach vordefinierten Cut-offs für TcellinfGEP (1. Tertil) und TMB (175 Mut/Exom) zeigten EFS-Kurven, die unabhängig von der Subgruppe Pembro + Chemo gegenüber Pbo + Chemo begünstigten.
• Unter den Nicht-TcellinfGEP-Konsensus-Signaturen waren Proliferation und Glykolyse in beiden Behandlungsarmen prognostisch für die pCR, nicht aber für das EFS.
• Bei den sekundären Endpunkten wurden in beiden Behandlungsgruppen positive Assoziationen für die PTEN-Verlustsignatur und den BRCA/HRD-Status mit der pCR festgestellt.
• Die HER2-Genexpression war negativ (-0,32) mit der TcellinfGEP korreliert.
• HER2-Gehalte und molekulare Subtypen zeigten in der Pembro + Chemo-Gruppe nach Anpassung des TcellinfGEP keinen Zusammenhang mit der pCR und dem EFS.
• Auf vordefinierten Cut-offs basierende Subgruppenanalysen sekundärer Biomarker bestätigten den konsistenten Vorteil von Pembro + Chemo gegenüber Pbo + Chemo.

Fazit

Diese explorative Analyse von KEYNOTE-522 ergab laut den Studienautoren, dass TcellinfGEP prognostisch für pCR und EFS mit oder ohne Zusatz von Pembro war. TMB war nur in der Gruppe mit Pembro und Chemotherapie mit einem verbesserten EFS verbunden. Pembro + Chemo zeigte einen Wirksamkeitsvorteil gegenüber der Chemotherapie allein, unabhängig von den Untergruppen, die durch TMB, TcellinfGEP und andere untersuchte Biomarker definiert wurden. Diese Ergebnisse könnten laut den Studienautoren für die Gestaltung künftiger Studien relevant sein, die darauf abzielen, die Immuntherapie + Chemo als Standardbehandlung zu verbessern.