GS3-01: Überwachung der zirkulierenden Tumor-DNA in ZEST, einer randomisierten, doppelblinden Phase-3-Studie zu Niraparib oder Placebo bei Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs oder HER2+ BRCA-mutiertem Brustkrebs mit molekularer Resterkrankung nach definitiver Therapie

Abstract-Nr. SESS-2027

Ergebnisse mit Auswirkungen auf Gestaltung künftiger Studien und unterstreichen die Bedeutung frühzeitiger ctDNA-Tests und einer sorgfältigen Auswahl von Kriterien zur Definition des Rezidivrisikos

Die Untersuchung zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) im Plasma bietet laut den Studienautoren die Möglichkeit, ein frühes Wiederauftreten von Brustkrebs (BC) bei Patientinnen zu erkennen, die trotz abgeschlossener definitiver Therapie eine molekulare Resterkrankung (MRD) aufweisen.

ZEST ist eine randomisierte, doppelblinde Phase-3-Studie, in der untersucht wird, ob Niraparib das krankheitsfreie Überleben von Patientinnen mit Brustkrebs und ctDNA-Nachweis (ctDNA+) ohne Nachweis eines radiologischen Rezidivs nach Abschluss einer kurativen Therapie verlängern kann.

Studiendesign

• In Frage kamen Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) im Stadium I-III oder BRCA-mutiertem HER2-BC.
• Es wurde ein personalisierter, tumorbezogener ctDNA-Test (Signatera) entwickelt, der auf der Ganz-Exom-Sequenzierung von Tumorgewebe und entsprechendem Normalblut basiert.
• Die Untersuchung auf ctDNA-basierte MRD begann zu einem beliebigen Zeitpunkt nach dem Ende der definitiven Behandlung (EODT);
• Patienten mit einer HR+-Erkrankung durften gleichzeitig eine endokrine Therapie erhalten (stabiles Regime).
• Bei ctDNA+ wurde ein radiologisches Staging durchgeführt. Patienten ohne Anzeichen einer metastasierten Erkrankung wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten Niraparib (200 oder 300 mg/Tag, je nach Gewicht und Thrombozytenzahl) oder Placebo (PBO).
• Bildgebende Untersuchungen wurden alle 12 Wochen durchgeführt.
• Der primäre Endpunkt war die Sicherheit von Niraparib; außerdem wurde das krankheitsfreie Überleben (gemessen als Zeit von der Randomisierung bis zum Wiederauftreten der Erkrankung oder zum Tod aus beliebiger Ursache) untersucht.

Baseline

• Bis zum 8. Mai 2024 wurden insgesamt 2746 Patienten voruntersucht; 1901 Patienten hatten ≥1 ctDNA-Testergebnis (ctDNA+, 147 [8%]).
• Von den 1901 Patientinnen lag das Durchschnittsalter bei 52 Jahren (Bereich 22-88);
• 1683 Patientinnen (89 %) hatten TNBC (ctDNA+, 135) und 218 (11 %) hatten eine BRCA-mutierte HR+ Erkrankung (ctDNA+, 12);
• 620 (33 %) Patientinnen erhielten eine neoadjuvante Therapie, 643 (34 %) eine adjuvante Therapie und 593 (31 %) erhielten sowohl eine neoadjuvante als auch eine adjuvante Therapie.

Behandlungsergebnisse

• Aufgrund der niedrigen ctDNA+-Raten wurde die Studie vorzeitig beendet.
• 5,2 % der Patienten mit ≥1 Test waren beim ersten Test ctDNA+, 4,4 % beim zweiten oder nachfolgenden Test bei Patienten mit ≥2 Tests.
• Von den Patienten mit ctDNA+ (n=147) hatten 66 % ctDNA+ beim ersten Test,
• 91 % beim ersten oder zweiten Test, und 59 % waren ≤6 Monate vor dem EODT.
• Im Vergleich zu Patienten mit nicht nachgewiesener ctDNA hatten Patienten mit ctDNA+ tendenziell positive Lymphknoten, eine T3/T4-Tumorgröße, eine Erkrankung im Stadium III, eine Resterkrankung nach neoadjuvanter Therapie und erhielten sowohl eine neoadjuvante als auch eine adjuvante Therapie.
• Von den 147 Patienten mit ctDNA+ hatten 72 (49 %) beim ersten Staging vor der Randomisierung ein radiologisches Rezidiv.
• Die Rate der radiologischen Rezidive betrug 52% (51/98) beim ersten ctDNA+ Test und 44% (21/48) beim zweiten oder späteren ctDNA+ Test.
• Von den Patientinnen mit ctDNA+ wurden 40 eingeschlossen und randomisiert (Niraparib, 18; PBO, 22);
• 36 Patientinnen (90 %) hatten TNBC, und 4 Patientinnen (10 %) hatten eine BRCA-mutierte HR+ Erkrankung.
• Zum Zeitpunkt der Datenerhebung waren 6 Patientinnen im Niraparib-Arm und 4 Patientinnen im PBO-Arm ohne radiologisches Rezidiv in der Studie verblieben.
• Das mediane krankheitsfreie Überleben betrug 11,4 (95% CI, 5,7-18,2) Monate für Niraparib gegenüber 5,4 (95% CI, 2,8-9,3) Monaten für PBO (Hazard Ratio, 0,64; 95% CI, 0,30-1,39). Es wurden keine neuen Sicherheitssignale für Niraparib beobachtet.

Fazit

Die ZEST-Studie wurde laut den Studienautoren vorzeitig abgebrochen, weil die Rekrutierung aufgrund einer niedrigen Rate an ctDNA+ und einer hohen Rate an metastasierten Erkrankungen zum Zeitpunkt der ctDNA+ nicht abgeschlossen werden konnte. Obwohl die ctDNA-Tests zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der EODT begannen, trat ctDNA+ am häufigsten beim ersten Test und ≤6 Monate nach der EODT auf. Die Patientinnen, vor allem diejenigen mit TNBC, wiesen zum Zeitpunkt der ctDNA+ eine hohe Rate an radiologischen Rezidiven auf, was mit dem für TNBC typischen frühen Rezidiv übereinstimmt. Diese Ergebnisse haben laut den Studienautoren Auswirkungen auf die Gestaltung künftiger Studien und unterstreichen die Bedeutung frühzeitiger ctDNA-Tests und einer sorgfältigen Auswahl von Kriterien zur Definition des Rezidivrisikos. Es werden aktualisierte Überlebensdaten und die Dynamik der ctDNA bei der Behandlung vorgestellt.

GS3-09: Multimodale Integration realer klinischer und genomischer Daten zur Vorhersage der Ergebnisse von CDK4/6-Inhibitoren bei Patienten mit HR+/HER2- metastasiertem Brustkrebs.

Abstract-Nr. SESS-2236

Multimodales maschinelles Lernmodell lieferte im Vergleich zu unimodalen Modellen eine bessere Stratifizierung und Vorhersagekraft

Die Zugabe von CDK4/6-Inhibitoren (CDK4/6i) zur endokrinen Therapie (ET) hat laut den Studienautoren zu einer deutlichen Verbesserung der Ergebnisse bei Patientinnen mit HR+/HER2- metastasiertem Brustkrebs (MBC) geführt. Das Ansprechen ist jedoch sehr unterschiedlich, und eine Untergruppe von Patientinnen weist eine frühe Therapieresistenz auf.

In Anbetracht der vielen potenziellen alternativen Therapieansätze für diese Patientinnen haben die Autoren versucht, Modelle des maschinellen Lernens (ML) zu entwickeln, die auf klinischen und genomischen Merkmalen zum Zeitpunkt des Wiederauftretens der Metastasen basieren, um die Ergebnisse der Erstlinienbehandlung mit CDK4/6i+ET bei Patientinnen mit HR+/HER2- MBC vorherzusagen.

Studiendesign

• Die Autoren haben 535 Patientinnen mit HR+/HER2- MBC identifiziert, die zwischen 12/2013 und 10/2023 eine Erstlinien-CDK4/6i+ET aus der translationalen Datenbank von MSK erhalten haben und bei denen eine gezielte Tumorsequenzierung mit MSK-IMPACT an Proben durchgeführt wurde, die vor der Behandlung oder innerhalb von 2 Monaten nach Beginn der CDK4/6i-Behandlung gesammelt wurden.
• Die Modelle wurden an Patienten mit vollständigen klinischen und genomischen Daten (n=370) mit 10-facher Kreuzvalidierung trainiert und am Hold-out-Set (n=165) getestet.
• Das OncoCast-MPM ML-Framework und der Gradient Boosting Machine (GBM)-Algorithmus wurden verwendet, um drei Modelle zur Vorhersage des progressionsfreien Überlebens (PFS) von CDK4/6i zu erstellen, die auf klinisch-pathologischen Merkmalen (CF), genomischen Merkmalen (GF) und der Integration von CF und GF (CGF) basieren.

Ergebnisse

• Das mediane PFS (mPFS) der gesamten Kohorte betrug 17,8 m (95% CI: 16,1-19,7), wobei 67% der Patienten ein Ereignis hatten.
• Das mPFS der Trainings- und Hold-out-Kohorte betrug 17,3 m (95 % KI: 15,2 - 19,6) bzw. 18,3 (95 % KI: 16,1-23,5), wobei 68 % bzw. 65 % der Patienten ein Ereignis hatten.
• Das auf CF trainierte Modell identifizierte 2 Risikogruppen (RGs): gute RG (n=221), mit einem mPFS von 23,2m (95% CI: 18,3-28,5), und schlechte RG (n=149), mit einem mPFS von 11,6m (95% CI: 8,78- 13,71).
• Das auf GF trainierte Modell identifizierte 2 RGs: gute RG (n=209), mit einem mPFS von 28,1m (95% CI: 21,9-31,7), und schlechte RG (n=161), mit einem mPFS von 9,7m (95% CI: 8,4-11,9).
• Das integrierte CGF-Modell identifizierte 3 RGs: gute RG (n=113) mit einem mPFS von 31,3m (95% CI: 24,9-44,4), intermediäre RG (n=156) mit einem mPFS von 18,5m (95% CI: 15,2-21,9) und schlechte RG (n= 101) mit einem mPFS von 7,9m (95% CI: 5,4-10).
• Die HRs zwischen guten und schlechten RGs betrugen 1,95 (95% KI: 1,5-2,5; p= 2,6e-7), 2,4 (95% KI: 1,9-3,1; p= 2,0e-11) und 4,2 (95% KI: 3,0-5,9; p= 2,8e-16) für die CF-, GF- bzw. CGF-Modelle, was die überragende Stratifizierungskraft der integrierten klinisch-genomischen Merkmale unterstreicht.
• Interessanterweise für die Autoren stellen die 10 wichtigsten Merkmale, die vom multimodalen Modell verwendet werden, die Vereinigung der 5 wichtigsten klinischen und molekularen Merkmale der unimodalen Modelle dar.
• Diese Merkmale waren in der Reihenfolge ihrer Bedeutung die Tumormutationslast (TMB), der Anteil des veränderten Genoms (FGA), die TP53-Veränderung, der Anteil des Genoms mit Heterozygotieverlust (LOH), das Vorhandensein von Lebermetastasen, das adjuvante behandlungsfreie Intervall < 1 Jahr, der Grad III des Primärtumors, das Vorhandensein viszeraler Metastasen, die PR-Negativität des Primärtumors und die Verdopplung des gesamten Genoms.
• Die Ergebnisse des CGF-Modells auf der Hold-out-Testgruppe bestätigten das Vorhandensein von 3 RGs mit ähnlicher HR wie die in der Trainingsgruppe identifizierten, wobei es keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Ergebnissen der Trainings- und der Testgruppe gab.

Fazit

Das multimodale maschinelle Lernmodell, das sowohl klinische als auch genomische Merkmale integriert, lieferte laut den Studienautoren im Vergleich zu unimodalen Modellen eine bessere Stratifizierung und Vorhersagekraft für die Ergebnisse einer Erstlinien-CDK4/6i-Kombination. Eine genaue Risikostratifizierung von HR+/HER2- MBC-Patientinnen zum Zeitpunkt des Wiederauftretens von Metastasen ist für die Entwicklung von Therapie- und Überwachungsstrategien sowie für das Studiendesign von entscheidender Bedeutung.

GS3-10: Gekoppelte DNA- und RNA-Analyse von CALGB 40603 (Alliance) ermöglicht Einblicke in die molekulare und prognostische Landschaft von dreifach negativem Brustkrebs im Stadium II-III

Abstract-Nr. SESS-1831

Modell mit potenziellem Nutzen für Entscheidungen über die Eskalation/Deeskalation der Behandlung

Die Heterogenität des dreifach negativen Brustkrebses (TNBC) macht es laut den Studienautoren schwierig, ihn therapeutisch anzugehen. Trotz der jüngsten Fortschritte bei der Standardbehandlung von TNBC im Stadium II-III, die nun mehrere Chemotherapeutika und einen Immun-Checkpoint-Inhibitor umfasst, ist die Heilungsrate für diese Patientinnen weiterhin suboptimal. Es besteht nach wie vor ein dringender Bedarf an einer verbesserten molekularen Charakterisierung von TNBC und an der Entwicklung präziser Prognoseinstrumente, die bei der Entscheidung über eine Behandlungseskalation oder -deeskalation helfen.

Hier stellen die Autoren eine Analyse der DNA- und RNA-Landschaft bei einer Gruppe von Patientinnen vor, die im Rahmen einer klinischen Studie behandelt wurden, und validieren molekulare und prognostische Merkmale anhand von drei zusätzlichen Datensätzen.

Fazit

Diese Studie bietet laut den Studienautoren eine umfassende und integrierte Charakterisierung der DNA- und RNA-basierten Landschaft eines großen TNBC-Patientendatensatzes im Stadium II-III. Durch die Entwicklung eines multi-omischen elastischen Netzmodells des TNBC-Überlebens zeigen die Autoren, dass sie die prognostische Genauigkeit für das Gesamtüberleben über das Stadium hinaus verbessern können, indem sie durch maschinelles Lernen ausgewählte molekulare Merkmale einbeziehen.  Darüber hinaus zeigt die Fähigkeit des Modells, Patienten mit gutem Gesamtüberleben zu identifizieren, wenn sie eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten, seinen potenziellen Nutzen für Entscheidungen über die Eskalation/Deeskalation der Behandlung, was bei weiterer Validierung klinisch wertvoll sein könnte.