GS2-07: Keine axilläre Operation versus axilläre Sentinel-Lymphknoten-Biopsie bei Patientinnen mit frühem invasivem Brustkrebs und brusterhaltender Operation: Endgültige primäre Ergebnisse der Intergroup-Sentinel-Mamma (INSEMA) Studie

Abstract-Nr. SESS-3619

Studie führt zu praxisveränderndem Konzept

Der axilläre Nodalstatus ist laut den Studienautoren ein wichtiger prognostischer Faktor bei Brustkrebs (BC), der die (neo)adjuvante systemische Behandlung und die postoperative Strahlentherapie bestimmt. Da die Axillarchirurgie selbst keinen signifikanten Einfluss auf die BC-Mortalität hat, wird sie bei klinisch knotennegativen Patientinnen als Staging-Verfahren betrachtet.

• Die Ersetzung der axillären Lymphknotendissektion (ALND) durch die Sentinel-Lymphknotenbiopsie (SLNB) vor zwei Jahrzehnten und der spätere Verzicht auf die komplette ALND (cALND) gemäß den Kriterien der ACOSOG Z0011 führten zu einer Deeskalation der chirurgischen Behandlung.

Die Intergroup-Sentinel-Mamma (INSEMA)-Studie (NCT02466737) zielt darauf ab zu untersuchen, ob ein chirurgisches axilläres Staging im Rahmen einer brusterhaltenden Therapie (BCT) bei frühem BC vermieden werden kann, ohne die onkologische Sicherheit zu beeinträchtigen.

Studiendesign

• Die INSEMA-Studie wurde zwischen September 2015 und April 2019 in Deutschland und Österreich durchgeführt.
• Diese prospektive, randomisierte Studie vergleicht bei Patientinnen mit frühem invasivem BC (Tumorgröße ≤ 5 cm; c/iT1-2 c/iN0), bei denen eine BCT inklusive postoperativer Ganzbrustbestrahlung geplant ist, keine axilläre Operation mit einer Standard-S_NB.
• Das primäre Ziel besteht darin, festzustellen, ob keine axilläre Operation der SLNB in Bezug auf das invasive krankheitsfreie Überleben (iDFS) nicht unterlegen ist.
• Klinische Nichtunterlegenheit ist eine Hazard Ratio (HR) unter 1,271 beim Vergleich der Nicht-SLNB- mit der SLNB-Gruppe.
• Die Randomisierung erfolgte in einer 4:1-Allokation (SLNB vs. keine SLNB), da pN1a(sn)-Patienten im SLNB-Arm einer zweiten Randomisierung zu entweder SLNB allein oder cALND unterzogen wurden (wichtiger sekundärer Endpunkt).

Baseline

• 5502 in Frage kommende Patienten wurden zu keiner SLNB (n=1101) vs. SLNB (n=4401) randomisiert.
• Die Drop-out-Rate betrug 6,3 %, was zu einer Intent-to-Treat-Population (ITT) von N=5154 führte.
• Nach Ausschluss von 296 Patienten (n=252 ohne postoperative Strahlentherapie) wurden 4858 Patienten (keine SLNB: n=962, SLNB: n=3896) in die PP-Gruppe aufgenommen.
• Die mediane Nachbeobachtungszeit (FU) beträgt 73,6 Monate (IQR 61,3-86,4).
• Die Patienten- und Tumorcharakteristika sind zwischen den Behandlungsarmen sehr ausgewogen.
• Das mediane Alter bei der Diagnose betrug 62,0 Jahre (Spanne 24,0-89,0).
• Die meisten Patienten hatten einen BC mit niedrigem Risiko (78,6 % im Stadium pT1, 98,5 % Hormonrezeptor-positiv, 3,6 % HER2-positiv und 3,6 % G3-Tumore).
• In der SLNB-Gruppe erhielten signifikant mehr Patientinnen eine adjuvante Chemotherapie (13,2 % gegenüber 10,7 % in der Gruppe ohne SLNB).

Behandlungsergebnisse

• Die primäre Analyse in der PP ergab eine Nichtunterlegenheit bei der iDFS zwischen den Studienarmen mit einer HR=0,91 (95% CI: 0,73-1,14) für keine SLNB gegenüber SLNB.
• Die geschätzten 5-Jahres-iDFS-Raten betragen 91,9 % (89,9-93,5 %) im Nicht-SLNB-Arm und 91,7 % (90,8-92,6 %) im SLNB-Arm.
• Die ersten iDFS-Ereignisse (n=525, insgesamt 10,8%) für keine SLNB vs. SLNB bestehen aus invasiven lokoregionalen Rezidiven (1,9% vs. 1,4%), einschließlich axillärer Rezidive (1.0% vs. 0,3%), invasive kontralaterale BCs (1,0% vs. 0,6%), Fernmetastasen (2,7% vs. 2,7%), sekundäre Malignome (3,3% vs. 3,9%) und Todesfälle (1,4% vs. 2,4%).
• Die geschätzte 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate (OS) beträgt 98,2 % (97,1 %-98,9 %) in der Nicht-SLNB-Gruppe und 96,9 % (96,3 %-97,5 %) in der SLNB-Gruppe.

Fazit

Die INSEMA-Studie, an der 5500 Patienten teilnahmen, zeigte laut den Studienautoren, dass der Verzicht auf SLNB bei klinisch knotennegativen BC-Patienten, die sich einer BCT unterzogen, zu einem statistisch signifikanten, nicht unterlegenen iDFS führte, das den primären Endpunkt erreichte. INSEMA zeigt die onkologische Sicherheit in allen Aspekten, wenn die axilläre SLNB bei cN0-Patienten mit frühem BC, bei denen eine primäre BCT geplant ist, weggelassen wird. Dieses praxisverändernde Konzept eignet sich laut den Studienautoren für Patienten mit niedriggradigem (G1/G2), Hormonrezeptor-positivem/HER2-negativem invasivem BC mit einer Tumorgröße von bis zu 5 cm.

GS2-09: Übergewicht, Fettleibigkeit und Prognose bei 206.904 Frauen in der Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG) database

Abstract-Nr. SESS-1911

Übergewicht und Adipositas sind bei allen Arten von Brustkrebs im Frühstadium mit erhöhtem Fernrezidiv und erhöhter Brustkrebssterblichkeit assoziiert

Analysen der EBCTCG-Datenbank aus dem Jahr 2014 legten laut den Studienautoren nahe, dass Adipositas bei Brustkrebs im Frühstadium nur bei prä-/peri-menopausalen Östrogenrezeptor-positiven (ER+) Patientinnen stark unabhängig mit der Brustkrebssterblichkeit assoziiert war (Pan et al. ASCO 2014).

Auf der Grundlage der weitaus größeren EBCTCG-Datenbank von 2024 können die Autoren diese unerwartete Erkenntnis nun jedoch überprüfen und eine etwaige Relevanz von Patientenmerkmalen für die Assoziation des Body-Mass-Index (BMI) mit Fernrezidiven und Mortalität besser charakterisieren.

Studiendesign

• Die Autoren analysierten Daten auf Patientenebene zurzeit bis zum Fernrezidiv und zum Tod von 206 904 Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium (die zwischen 1978 und 2017 an 147 randomisierten Studien teilnahmen) in der EBCTCG-Datenbank 2024, deren BMI bei Studieneintritt (innerhalb von zwei Jahren nach der Diagnose) mit 15-50 kg/m2 angegeben wurde und die vollständige Informationen zu Alter, ER-Status, Tumordurchmesser, Knotenstatus und zufällig zugeteilter Behandlung hatten.
• Für die meisten Teilnehmerinnen lagen Informationen über den Menopausenstatus, den Tumorgrad und den HER2-Status vor.
• Mit Hilfe der Cox-Regression wurden die Assoziationen zwischen dem BMI und den Raten des Fernrezidivs und der Brustkrebsmortalität geschätzt, wobei die Hazard-Rate-Ratios (RRs) pro 5 kg/m² BMI-Anstieg berechnet oder 3 BMI-Gruppen verglichen wurden (adipös: BMI 30-50 [Mittelwert 34,7]; übergewichtig: BMI 25 bis <30 [Mittelwert 27,3]; schlank: BMI 15 bis <25 [Mittelwert 22,2] kg/m²).

Baseline

Von den 206 904 Frauen waren 60 % bei Studienbeginn postmenopausal und 77 % hatten eine ER+ Erkrankung.

Ihr mittlerer BMI betrug 27,1 (SD 5,6) kg/m2 und 26,0 % (53 872) waren fettleibig (BMI ≥30 kg/m²).

Die Prävalenz der Fettleibigkeit stieg von 19 % in den frühen 1980er Jahren auf 27 % in den frühen 2010er Jahren.

Behandlungsergebnisse

• Das bereinigte Gesamtratenverhältnis (RR) des ersten Fernrezidivs (ohne Berücksichtigung lokaler oder kontralateraler Rezidive) betrug 1,06 (95 % CI 1,05-1,07, p<0,0001) pro 5 kg/m² BMI-Anstieg.
• Die RR für übergewichtige gegenüber schlanken Frauen betrug 1,07 (KI 1,04-1,10, p<0,0001) und die für fettleibige gegenüber schlanken Frauen 1,17 (95 % KI 1,14-1,20, p<0,0001).
• Dieser annähernd logarithmische Zusammenhang zwischen dem BMI und der Rate des Fernrezidivs wurde unabhängig von Patienten- oder Tumormerkmalen, der Art der adjuvanten systemischen Therapie, dem Jahr der Diagnose oder der Zeit seit der Diagnose beobachtet.
• Bei den 82 464 prämenopausalen Frauen lag die RR pro 5 kg/m² BMI-Anstieg bei 1,08 (1,07-1,10, p<0,0001) und bei den 124 440 postmenopausalen Frauen bei 1,05 (1,03-1,06, p<0,0001; Heterogenität zwischen den RRs p=0,0004).
• Die Heterogenität zwischen den RRs bei ER+ und ER-armer Erkrankung war gering.
• Bei den 159 119 Frauen mit ER+-Erkrankung lag der RR pro 5 kg/m² BMI-Anstieg bei 1,06 (1,05-1,08, p<0,0001) und bei den 47 785 Frauen mit ER-armer Erkrankung bei 1,06 (1,04-1,08, p<0,0001).
• Die Assoziationen des BMI mit der Brustkrebsmortalität spiegelten die Assoziationen mit dem Fernrezidiv wider.

Fazit

Übergewicht und Adipositas sind laut den Studienautoren bei allen Arten von Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium mit einem erhöhten Fernrezidiv und einer erhöhten Brustkrebssterblichkeit assoziiert, aber das Risiko, das mit einem erheblichen (z. B. 5 kg/m²) Unterschied im BMI verbunden ist, ist nur moderat. Nichtsdestotrotz könnte eine randomisierte Bewertung der Auswirkungen von Maßnahmen zur Gewichtsreduktion bei übergewichtigen oder fettleibigen Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium (vielleicht unter Verwendung eines GLP-1-Rezeptor-Agonisten) unter Verwendung eines faktoriellen Designs laut den Studienautoren sinnvollerweise in einige aktuelle und künftige Studien zur adjuvanten Behandlung aufgenommen werden, die sich mit nicht verwandten Fragen befassen.

GS2-10: Ein von Langzeitbildern abgeleitetes AI-Risikomodell für die Primärprävention von Brustkrebs

Abstract-Nr. SESS-1428

Aus Bildern abgeleitetes KI-Risikomodell hat Potenzial für den klinischen Einsatz in der Primärprävention und zielt auf bis zu ein Drittel der Brustkrebsfälle ab

Von Bildern abgeleitete Risikomodelle der künstlichen Intelligenz (KI) haben sich laut den Studienautoren bei der kurzfristigen Risikobewertung zur Verbesserung der Brustkrebsvorsorge als vielversprechend erwiesen.

Bisher wurde noch kein bildbasiertes Langzeit-KI-Risikomodell für die Primärprävention entwickelt und extern validiert.

Studiendesign

• Die Autoren haben eine Fall-Kohorten-Studie an zwei Standorten mit Frauen im Alter von 30-90 Jahren durchgeführt, die an einer bevölkerungsbasierten Screening-Studie in Olmsted County, Minnesota (USA), und an der KARMA-Kohorte (Schweden) teilnahmen und zwischen 2009 und 2017 rekrutiert wurden.
• Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 10 Jahre.
• Ein aus Bildern abgeleitetes AI-Risikomodell wurde in einer unabhängigen schwedischen Population entwickelt, und die Autoren berichten über die Validierung in den Olmsted/KARMA-Studien.
• Die absoluten 10-Jahres-Risiken wurden bei Studieneintritt berechnet.
• Die zeitabhängige Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristics-Kurve (AUC(t)) und das Verhältnis von erwarteten zu beobachteten Ereignissen (E/O) wurden geschätzt.
• Der Vergleich mit dem klinischen Tyrer-Cuzick v8-Modell wurde in KARMA anhand klinischer Leitlinien durchgeführt.
• Die Analysen wurden für das Risiko für alle Brustkrebsarten und nur für invasiven Krebs durchgeführt.

Studienergebnisse

• Die Olmsted/KARMA-Fallkohorten umfassten 8.721 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 54,4 Jahren (SD 10,6) in der Subkohorte und 1.633 Fälle von Brustkrebs mit einem Durchschnittsalter von 57,0 Jahren (SD 10,6).
• Das aus den Bildern abgeleitete durchschnittliche 10-Jahres-Risiko für AI wurde in Olmsted auf 3,85 % und in KARMA auf 3,16 % geschätzt.
• Das E/O-Verhältnis betrug 1,01 (95% CI 0,95-1,06) in Olmsted und 0,98 (95%CI 0,90-1,07) in KARMA.
• Der 10-Jahres-AUC(t) betrug 0,71 (95%CI 0,68-0,73) in Mayo und 0,72 (95%CI 0,69-0,77) in KARMA.
• Legt man die Leitlinien des National Institute for Health and Care Excellence (NICE) zugrunde und stuft Frauen mit einem Risiko von 8 % als hoch ein, so könnten bei den 9,7 % der Frauen mit hohem 10-Jahres-Risiko auf der Grundlage des AI-Risikomodells 32 % der Brustkrebsfälle durch Präventionsstrategien behandelt werden.
• Die entsprechenden Zahlen für Tyrer-Cuzick waren 7,2 % und 2,2 %.
• Die Ergebnisse waren ähnlich, wenn man sich nur auf invasive Krebsarten beschränkte.

Fazit

Das aus Bildern abgeleitete 10-Jahres-KI-Risikomodell zeigte eine gute Unterscheidungsleistung und Kalibrierung in den beiden Fallkohorten und wies eine deutlich höhere Unterscheidungsleistung auf als das klinische Tyrer-Cuzick v8-Risikomodell in KARMA. Das aus Bildern abgeleitete KI-Risikomodell hat laut den Studienautoren das Potenzial für den klinischen Einsatz in der Primärprävention und zielt auf bis zu ein Drittel der Brustkrebsfälle ab.

GS2-11: APOBEC3-Mutagenese führt zu resistenzfördernden Genomveränderungen bei Brustkrebs

Abstract-Nr. SESS-829

Nachweis von APOBEC3-Mutagenese vor der Therapieexposition könnte als wertvoller Biomarker und therapeutisches Ziel dienen

Groß angelegte genomische Profilerstellung hat laut den Studienautoren die Prävalenz von Mutationssignaturen mit nur einer Basensubstitution (SBS) katalogisiert, die mit der Aktivität der Cytidindesaminasen des Apolipoprotein B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptide-like 3 (APOBEC3) bei Brustkrebs (BC) verbunden sind.

Diese Mutationssignaturen sind bei metastasiertem Brustkrebs (mBC) im Vergleich zu Tumoren im Frühstadium stärker ausgeprägt, was auf einen Zusammenhang mit einer schlechten Prognose und eine mögliche Funktion bei Therapieresistenz und Krankheitsprogression hinweist.

Die Autoren wollten untersuchen, ob APOBEC3-Mutationssignaturen als Biomarker für schlechte Behandlungsergebnisse dienen können und ob die durch APOBEC3-Mutationen hervorgerufene genomische Instabilität zu Therapieresistenz bei mBC führen kann.

Studiendesign

• Die Autoren analysierten SBS-Mutationssignaturen in 3.880 BC-Proben mit gepaarter Tumor-Normal-Sequenzierung mit dem MSK-IMPACT-Assay unter Verwendung des SigMA-Algorithmus.
• Sir nutzten die detaillierte klinische Annotation, um die klinischen Merkmale von APOBEC3-dominanten Tumoren zu bewerten, einschließlich Überlebensanalysen zu endokrinen und zielgerichteten Therapien.
• Sie erstellten zelluläre BC-Modelle, um die molekularen Triebkräfte der APOBEC3-Mutagenese und ihre Funktion bei der Förderung der Therapieresistenz zu untersuchen.
• Sie führten eine Ganzgenomsequenzierung (WGS) von BC-Modellen und gepaarten primären/metastatischen Patientenproben durch, um breitere genomische Veränderungen zu identifizieren, die durch die APOBEC3-Aktivität vermittelt werden.

Studienergebnisse

• Aufbauend auf veröffentlichten Ergebnissen fanden die Autoren heraus, dass APOBEC3-Mutationssignaturen in allen BC-Subtypen stark verbreitet und in metastasierten Hormonrezeptor-positiven (HR+) und dreifach-negativen Brustkrebsen (TNBC) im Vergleich zu nicht angepassten Primärtumoren angereichert waren (p < 0,0001 für HR+/HER2-, p < 0,01 für HR+/HER2+ und TNBC).
• APOBEC3-Mutationssignaturen waren unabhängig voneinander mit einem kürzeren progressionsfreien Überleben nach einer Kombinationstherapie aus Antiöstrogen und CDK4/6-Inhibitor bei Patientinnen mit HR+ mBC assoziiert (HR 1,5, 95% CI 1,2 - 1,8, p < 0,001).
• Die Expression der Enzyme APOBEC3A (A3A) und APOBEC3B (A3B) erzeugte APOBEC3-assoziierte Veränderungen, darunter Einzelnukleotidvarianten, Kopienzahlveränderungen (CNAs) und Clustermutationen in einer von der Deaminierung abhängigen Weise, und förderte die Resistenzbildung von Östrogenrezeptor-positiven (ER+) BC-Zellen gegenüber Wirkstoffen wie einem ER-Degrader und CDK4/6-Inhibitoren.
• In HER2+-Zellen war die endogene A3A-gesteuerte APOBEC3-Aktivität auch für eine schnellere Resistenzentwicklung gegen Anti-HER2-Therapien notwendig.
• WGS-Analysen der resistenten Modelle identifizierten CNA-Ereignisse wie den Verlust der Heterozygotie auf Chromosom 13 ausschließlich in APOBEC3-positiven Zellen.
• Nach Exposition gegenüber dem CDK4/6-Inhibitor Abemaciclib erwarben diese Zellen im APOBEC3-Kontext trunkierende Mutationen im RB1-Tumorsuppressorgen, einem gut charakterisierten Resistenzmechanismus.
• Detaillierte WGS-Analysen von fünf gepaarten Patientenproben zeigten auch erworbene resistenzbedingte Veränderungen wie PIK3CA-E54XK-Mutationen in APOBEC3-dominanten Tumoren, die sich in gepaarten Proben vor und nach der Behandlung in der klinischen Kohorte der Autoren bestätigten.
• Der Erwerb von Veränderungen im APOBEC3-Kontext in APOBEC3-dominanten Proben unterstreicht die Kausalität der APOBEC3-Mutagenese bei der Auslösung resistenzfördernder Veränderungen.
• Schließlich zeigte der Vergleich der Mutationssignaturen in der gepaarten Kohorte, dass in 75 % der Proben vor der Behandlung APOBEC3-Signaturen vorhanden waren, die nach der Behandlung APOBEC3-dominant wurden, was veranschaulicht, dass die APOBEC3-Mutagenese in frühen Stadien von BC aktiv sein kann.

Fazit

Ihre Arbeit zeigt laut den Studienautoren , dass APOBEC3-Mutationssignaturen schlechte Behandlungsergebnisse von HR+ mBC vorhersagen. Die Autoren zeigen, dass die APOBEC3-Mutagenese, vor allem durch die enzymatische Aktivität von A3A und A3B, die Resistenz gegenüber endokrinen und zielgerichteten Therapien vorantreibt, indem sie mit der APOBEC3-Kontextresistenz assoziierte Veränderungen verursacht. Darüber hinaus zeigen sie, dass das Vorhandensein von APOBEC3-Mutagenese vor der Therapieexposition nachgewiesen werden kann und daher ein wertvoller Biomarker und therapeutisches Ziel darstellen könnte.