Abstract GS1-01: Imlunestrant, ein oraler selektiver Östrogenrezeptor-Degradierer (SERD), als Monotherapie und in Kombination mit Abemaciclib, für Patientinnen mit ER+, HER2-fortgeschrittenem Brustkrebs (ABC), vorbehandelt mit endokriner Therapie (ET): Ergebnisse der Phase-3-Studie EMBER-3

Imlunestrant als neue Option für eine zielgerichtete Allround-Therapie für ET-vorbehandelte Patientinnen mit ER+, HER2- ABC

Imlunestrant ist ein hirngängiger, oraler SERD und reiner Östrogenrezeptor (ER)-Antagonist der nächsten Generation, der eine kontinuierliche ER-Hemmung bewirkt, auch bei ESR1-mutierten Krebsarten.

Studiendesign

• An dieser randomisierten, offenen Phase-3-Studie (NCT04975308) nahmen Patientinnen (pts) mit ER+, HER2- ABC teil, bei denen ein Rezidiv oder ein Fortschreiten unter/nach einem Aromatasehemmer, allein oder mit einem CDK4/6-Inhibitor (CDK/6i), aufgetreten war.
• Es war keine andere vorherige ABC-Therapie erlaubt.
• Die Patientinnen wurden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten entweder Imlunestrant (400 mg einmal täglich [QD]), die Standardtherapie nach Wahl des Arztes (Fulvestrant oder Exemestan gemäß Etikett) oder Imlunestrant (400 mg QD) + Abemaciclib (150 mg zweimal täglich).
• Primäre Endpunkte waren das vom Prüfarzt bewertete PFS von Imlunestrant gegenüber SOC bei Patientinnen mit ESR1-Mutationen (ESR1m) und allen Patientinnen sowie von Imlunestrant + Abemaciclib gegenüber Imlunestrant bei allen gleichzeitig randomisierten Patientinnen.
• Zu den sekundären Endpunkten gehörten OS (getestet, ob das entsprechende PFS statistisch signifikant war), PFS nach BICR, ORR und Sicherheit.

Baseline

• Insgesamt wurden 874 Patientinnen randomisiert (Imlunestrant, n=331; SOC, n=330; Imlunestrant + Abemaciclib, n=213),
• 60 % erhielten zuvor CDK4/6i (Imlunestrant, 59 %; SOC, 57 %; Imlunestrant + Abemaciclib, 65 %).
• Insgesamt 256 Patientinnen hatten ESR1m (Imlunestrant, n=138; SOC, n=118).

Behandlungsergebnisse

• Imlunestrant verbesserte das PFS signifikant gegenüber SOC bei Patienten mit ESR1m (HR, 0,62; 95% CI, 0,46-0,82; P<0,001; medianes PFS [mPFS] 5,5 vs. 3,8 Monate).
• Imlunestrant verbesserte das PFS in der Gesamtpopulation nicht signifikant (n=661; HR, 0,87; 95% CI, 0,72-1,04; P=0,12).
• Imlunestrant + Abemaciclib verbesserte das PFS im Vergleich zu Imlunestrant bei allen Patientinnen signifikant (n=426; HR, 0,57; 95% CI, 0,44-0,73; P<0,001; mPFS 9,4 vs. 5,5 Monate), wobei der Nutzen unabhängig vom ESR1m- oder PI3K-Signalweg-Mutationsstatus und bei mit CDK4/6i vorbehandelten Patientinnen beobachtet wurde.
• Die Bewertungen der Prüfärzte und des BICR waren bei allen Endpunkten konsistent.
• Bei allen Patientinnen mit messbarer Erkrankung betrug die ORR 12% für Imlunestrant, 8% für SOC und 27% für Imlunestrant + Abemaciclib.
• Alle OS-Analysen waren unausgereift und noch nicht abgeschlossen; günstige Trends wurden für Imlunestrant im Vergleich zu SOC bei Patienten mit ESR1m (31 % Ereignisse; HR, 0,55; 95 % KI, 0,35-0,86; P<0,01 [nicht statistisch signifikant]) und bei allen Patienten (23 % Ereignisse; HR, 0,69; 95 % KI, 0,50-0,96; [nicht inferentiell getestet]) beobachtet.
• Die OS-Analysen waren für Imlunestrant + Abemaciclib im Vergleich zu Imlunestrant weniger ausgereift (15% Ereignisse; HR, 1,34; 95% CI, 0,81-2,21; P=0,25).
• In Post-hoc-Analysen wies Imlunestrant eine niedrigere kumulative 12-Monats-Inzidenz einer Progression des Zentralnervensystems im Vergleich zur SOC bei Patienten mit ESR1m (2% vs. 7%; HR, 0,18; 95% KI, 0,04-0,90) und bei allen Patienten (2% vs. 3%; HR, 0,47; 95% KI, 0,16- 1,38) auf, obwohl die absoluten Zahlen gering waren.

Verträglichkeit

• Die häufigsten TEAEs aller Grade unter Imlunestrant waren Müdigkeit (23% vs. 13% SOC), Durchfall (21% vs. 12%) und Übelkeit (17% vs. 13%), meist Grad 1.
• Insbesondere Bradykardie (2% vs. 0% SOC), Photopsie (jeweils 0%) und Dyslipidämie (7% vs. 9%) wurden unter Imlunestrant selten oder gar nicht beobachtet.
• Häufige TEAEs des Grades ≥3 unter Imlunestrant waren Anämie (2% vs. 3% SOC) und Neutropenie (je 2%).
• Häufige TEAEs aller Grade/Grade ≥3 unter Imlunestrant + Abemaciclib waren Diarrhö (86%/8%), Übelkeit (49%/2%) und Neutropenie (48%/20%).
• Die Raten von TEAEs des Grades ≥3 betrugen 17 % für Imlunestrant, 21 % für SOC und 49 % für Imlunestrant + Abemaciclib.
• Der Abbruch der Behandlung mit Imlunestrant und Imlunestrant + Abemaciclib aufgrund von AEs war gering (4 % bzw. 6 %).

Fazit

Imlunestrant verbesserte laut den Studienautoren signifikant das PFS gegenüber SOC bei Patienten mit ESR1m, und Imlunestrant + Abemaciclib verbesserte signifikant das PFS gegenüber Imlunestrant bei allen Patienten unabhängig vom ESR1m-Status. Imlunestrant wies sowohl allein als auch in Kombination mit Abemaciclib ein günstiges Sicherheitsprofil auf und stellt damit laut den Studienautoren eine Option für eine zielgerichtete Allround-Therapie für ET-vorbehandelte Patientinnen mit ER+, HER2- ABC dar.

GS1-03: Pyrotinib oder Placebo in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel bei unbehandeltem HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs (mBC): vordefinierte Endanalyse des progressionsfreien Überlebens (PFS) der Phase-3-Studie PHILA

Abstract-Nr. SESS-729

Aktualisierte Analyse untermauert PyroHT als gut etablierte und wirksame Therapiestrategie

Die Zwischenanalyse der PHILA-Studie (NCT03863223) ergab laut den Studienautoren, dass Pyrotinib (ein irreversibler Tyrosinkinase-Inhibitor, der auf EGFR, HER2 und HER4 abzielt) in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel (PyroHT) das PFS im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel (HT) bei unbehandelten HER2-positiven mBC-Patientinnen deutlich verbesserte (Ma et al., BMJ, 2023). Allerdings waren die Daten zum Gesamtüberleben (OS) zu diesem Zeitpunkt noch nicht ausgereift.

Hier stellen die Autoren die vordefinierte abschließende Analyse des PFS sowie die langfristigen Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse der PHILA-Studie nach einer zusätzlichen 2-jährigen Nachbeobachtungszeit vor.

Studiendesign

• Die PHILA-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-3-Studie, die an 40 Zentren in China durchgeführt wurde.
• Die in Frage kommenden Patientinnen wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder orales Pyrotinib (400 mg einmal täglich) oder Placebo, beides in Kombination mit intravenösem Trastuzumab (8 mg/kg im ersten Zyklus und 6 mg/kg in den folgenden Zyklen) und Docetaxel (75 mg/m²) am Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus.
• Der primäre Endpunkt war das vom Prüfer beurteilte PFS.
• Der Stichtag für diese endgültige Analyse des PFS war der 30. April 2024.

Baseline

Zwischen Mai 2019 und Januar 2022 wurden 590 in Frage kommende Patienten randomisiert und erhielten die ihnen zugeteilte Behandlung (297 Patienten in der PyroHT-Gruppe und 293 Patienten in der HT-Gruppe).

Behandlungsergebnisse

• Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 35,7 Monate für die PyroHT-Gruppe und 34,3 Monate für die HT-Gruppe.
• Der Vorteil der PyroHT-Gruppe gegenüber der HT-Gruppe in Bezug auf das vom Prüfarzt bewertete PFS blieb in dieser endgültigen Analyse bestehen (22,1 Monate [95 % CI 19,3-27,8] gegenüber 10,5 Monaten [95 % CI 9,5-12,4], HR 0,44 [95 % CI 0,36-0,53]; 1-seitiger P<0,0001) und erfüllte die im Protokoll festgelegten Kriterien für statistische Signifikanz.
• Die PFS-Raten betrugen 92,8 % in der PyroHT-Gruppe und 84,1 % in der HT-Gruppe nach 6 Monaten, 74,3 % und 46,8 % nach 1 Jahr, 47,6 % und 20,2 % nach 2 Jahren bzw. 39,7 % und 9,9 % nach 3 Jahren.
• Darüber hinaus wurden die Vorteile des PFS mit PyroHT in fast allen analysierten Untergruppen beobachtet.
• Zum Zeitpunkt des Datenstopps waren 59 Patienten (19,9 %) in der PyroHT-Gruppe und 87 Patienten (29,7 %) in der HT-Gruppe verstorben.
• Beim OS zeigte sich eine Überlegenheit der PyroHT-Gruppe gegenüber der HT-Gruppe, mit einer HR von 0,64 (95% CI 0,46-0,89; 1-seitiger P=0,0038).
• Die geschätzten OS-Raten nach Kaplan-Meier betrugen 96,6 % in der PyroHT-Gruppe und 94,5 % in der HT-Gruppe nach 1 Jahr, 88,7 % und 84,1 % nach 2 Jahren, 80,9 % und 72,4 % nach 3 Jahren bzw. 74,5 % und 64,3 % nach 4 Jahren.

Verträglichkeit

• Die Sicherheitsprofile in der aktualisierten Analyse blieben in Bezug auf Häufigkeit, Schweregrad und Spezifität konsistent mit denen, die in der vorherigen Zwischenanalyse berichtet wurden.
• Es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.
• Unerwünschte Ereignisse vom Grad≥3 wurden bei 270 Patienten (90,9 %) in der PyroHT-Gruppe und bei 227 Patienten (77,5 %) in der HT-Gruppe gemeldet, wobei die Neutrophilenzahl (63,0 % vs. 64,8 %) abnahm sowie eine verringerte Anzahl weißer Blutkörperchen (53,2 % gegenüber 50,9 %).
• Durchfall des Grades 3 wurde überwiegend während des ersten Zyklus beobachtet und nahm in den nachfolgenden Zyklen deutlich ab, wobei keine Durchfallereignisse des Grades 4 oder 5 gemeldet wurden.
• Behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 27,3 % bzw. 7,5 % der Patienten auf, und behandlungsbedingte Todesfälle traten bei 0 % bzw. 0,3 % der Patienten in der PyroHT- bzw. HT-Gruppe auf.

Fazit

Nach einer verlängerten Nachbeobachtungszeit zeigt die aktualisierte Analyse laut den Studienautoren, dass PyroHT im Vergleich zu HT ein anhaltend längeres PFS aufweist, was sich in einem längeren OS für PyroHT als HT in der Erstlinienbehandlung von HER2-positivem mBC niederschlägt. Das Sicherheitsprofil von PyroHT blieb während der gesamten verlängerten Behandlungsdauer überschaubar. Diese aktualisierte Analyse untermauert laut den Studienautoren PyroHT als gut etablierte und wirksame Therapiestrategie für diese Patientengruppe.

GS1-08: Zusammenhang zwischen risikoreduzierenden Eingriffen und Überleben bei jungen BRCA-Trägerinnen mit Brustkrebs: Ergebnisse einer internationalen Kohortenstudie

Abstract-Nr. SESS-1627

Ergebnisse von entscheidender Bedeutung für Verbesserung der Beratung junger BRCA-Trägerinnen mit BC im Hinblick auf Strategien zum Krebsrisikomanagement

Für Trägerinnen von pathogenen/wahrscheinlichen Keimbahnvarianten (PVs) in den BRCA1- und/oder BRCA2-Genen werden laut den Studienautoren vweithin Strategien zum Krebsrisikomanagement empfohlen. Während die risikoreduzierende Salpingo-Oophorektomie (RRSO) nachweislich das Gesamtüberleben (OS) verbessert, verringert die bilaterale risikoreduzierende Mastektomie (RRM) das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, hat aber keinen nachgewiesenen Vorteil für das OS.

Zu RRSO und/oder RRM speziell bei BRCA-Trägerinnen mit früherer BC-Diagnose in jungem Alter gibt es nur sehr wenige Erkenntnisse. Hier untersuchten die Autoren den Zusammenhang zwischen RRM und/oder RRSO und dem Überlebensergebnis in der weltweit größten Kohorte junger BRCA-Trägerinnen mit BC.

Studiendesign

• Die BRCA BCY Collaboration (NCT03673306) ist eine internationale, multizentrische, krankenhausbasierte, retrospektive Kohortenstudie, die Frauen mit Keimbahn-BRCA1- und/oder BRCA2-PV einschließt, die zwischen Januar 2000 und Dezember 2020 mit invasivem BC im Stadium I-III im Alter von 40 Jahren oder jünger diagnostiziert wurden.
• Patienten, bei denen keine Informationen über die Durchführung oder den Zeitpunkt einer RRM und/oder RRSO oder deren Durchführung vor der BC-Diagnose vorlagen, sowie gesunde BRCA-Trägerinnen wurden ausgeschlossen.
• Primärer Endpunkt war das OS. Das krankheitsfreie Überleben (DFS) und das BC-freie Intervall (BCFI) waren sekundäre Endpunkte.
• Die Überlebensendpunkte wurden ab der BC-Diagnose berechnet. Um eine mögliche Verzerrung der Vorlaufzeit zu berücksichtigen, wurden in der primären Analyse Cox-Modelle verwendet, um den Zusammenhang zwischen RRM und RRSO, die beide als zeitabhängige Kovariaten einbezogen wurden, und den Überlebensergebnissen zu untersuchen.
• Stratifizierungsfaktoren waren das Jahr der BC-Diagnose, die Region/das Land und der Knotenstatus; die OS-Modelle wurden auch um die Entwicklung von Fernrezidiven/zweiten primären Malignomen als zeitabhängige Kovariaten bereinigt.
• Darüber hinaus wurden Sensitivitätsanalysen durchgeführt, darunter eine 3-Jahres-Landmark-Analyse und eine Untergruppenanalyse, die nur Patienten einschloss, die vor oder innerhalb von 6 Monaten nach der BC-Diagnose auf BRCA getestet wurden.

Baseline

• Aus 109 Zentren in 5 Kontinenten wurden 5292 Patienten eingeschlossen.
• Das mittlere Alter bei BC-Diagnose betrug 35 Jahre (IQR 31-38).
• Insgesamt 3364 (63,6 %) Patientinnen waren BRCA1-Trägerinnen, 2723 (51,5 %) hatten ein knotennegatives und 2422 (45,8 %) ein Hormonrezeptor-positives (HR+) BC.
• Insgesamt 2911 (55,0 %) Patienten unterzogen sich einer RRM und 2782 (52,6 %) einer RRSO.
• Die mediane Zeit von der BC-Diagnose bis zur RRM betrug 0,8 Jahre (IQR 0,5-2,7) und bis zur RRSO 3,0 Jahre (IQR 1,3- 6,8); die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 5,1 Jahre (IQR 2,7-8,3) nach RRM und 4,9 Jahre (IQR 2,3-8,1) nach RRSO.

Behandlungsergebnisse

• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,2 Jahren (IQR, 4,7-12,8) wurden 691 (13,0 %) OS, 1928 (36,3 %) DFS und 1753 (33,0 %) BCFI-Ereignisse beobachtet.
• RRM war mit einem signifikant verringerten Risiko für OS-Ereignisse verbunden (bereinigte HR [aHR] 0,64, 95 % CI 0,53- 0,78).
• Dieser Zusammenhang wurde unabhängig vom spezifischen BRCA-Gen, dem Alter bei der BC-Diagnose, dem Tumorsubtyp, der Tumorgröße und dem Nodalstatus beobachtet.
• RRM war auch mit einem signifikant verringerten Risiko für DFS- (aHR 0,58, 95% CI 0,52- 0,65) und BCFI-Ereignisse (aHR 0,55, 95% CI 0,48-0,62) verbunden.
• RRSO war mit einem signifikant verringerten Risiko für OS-Ereignisse verbunden (aHR 0,58, 95% CI 0,47-0,70).
• Dieser Zusammenhang wurde unabhängig vom Alter bei der BC-Diagnose, der Tumorgröße und dem Knotenstatus beobachtet.
• Eine signifikante Interaktion wurde je nach spezifischem BRCA-Gen (BRCA1-Träger: aHR 0,44, 95% CI 0,34-0,57; BRCA2-Träger: aHR 0,85, 95% CI 0,63-1,14) und Tumor-Subtyp (dreifach-negativer BC: aHR 0,43, 95% CI 0,32-0,58; HR+ BC: aHR 0,80, 95% CI 0,61-1,06) beobachtet.
• RRSO war auch mit einem signifikant reduzierten Risiko für DFS (aHR 0,68, 95% CI 0,61-0,77) und BCFI (aHR 0,65, 95% CI 0,57-0,74) verbunden.
• Sensitivitätsanalysen ergaben konsistente Ergebnisse.

Fazit

In dieser einzigartigen internationalen Kohorte von BRCA-Trägern mit früher BC-Diagnose in jungem Alter waren laut den Studienautoren sowohl RRM als auch RRSO mit einer signifikanten Verbesserung von OS, DFS und BCFI verbunden. Diese Ergebnisse sind von entscheidender Bedeutung für die Verbesserung der Beratung junger BRCA-Trägerinnen mit BC im Hinblick auf Strategien zum Krebsrisikomanagement.