Session 18: Advancing our understanding of invasive lobular carcinoma: Potential to develop personalized therapeutic strategies? - Thursday, December 12, 5:30-7 pm am. Location: Stars at Night 3-4 - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Poster Spotlight Session 18: Advancing our understanding of invasive lobular carcinoma: Potential to develop personalized therapeutic strategies?

Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

https://sabcs.org/Call-for-Abstracts-2024

PS18-01: Spatial Transcriptomics-Derived Classification of Invasive Lobular Carcinoma: Associations with Clinical, Genomic Characteristics, and Prognosis.
PS18-02: E-cadherin inactivation shapes tumor microenvironment specificities in invasive lobular carcinoma.
PS18-03: GeoMx DSP and CosMx single cell spatial transcriptomics for molecular characterization of invasive lobular breast cancer cells and their microenvironment.
PS18-04: Tumor intrinsic and extrinsic characteristics of invasive lobular carcinomas.
PS18-05: Clinical Management and Oncological Outcomes of Pure Pleomorphic and Florid Lobular Carcinoma in Situ of the Breast: Results from the MultiLCIS Study.
PS18-06: Primary results and the transcriptomic analysis of PELOPS, a randomized phase II study of neoadjuvant palbociclib with or without endocrine therapy for breast cancer patients with invasive lobular carcinoma or invasive ductal carcinoma.
PS18-07: Differential odds of response in ILC versus IDC correlate with changes in the TIME in a phase II trial of pre-operative fulvestrant with or without enzalutamide.
PS18-08: MDA iLobulaRx: An Advanced Clinico-Patho-Therapeutic Tool for Risk Stratification in Early-Stage Invasive Lobular Carcinoma.
PS18-09: Endocrine Response in Women with Invasive Lobular Carcinoma (TBCRC 037): A Multicenter Randomized Clinical Tria9.

Präsentierende(r) Autor(en): Matteo Serra

PS18-01: Spatial Transcriptomics-Derived Classification of Invasive Lobular Carcinoma: Associations with Clinical, Genomic Characteristics, and Prognosis

Abstract-Nummer: SESS-1180

Subtypen mit Unterschieden im Krankheitsverlauf

Das invasive lobuläre Karzinom (ILC) ist laut den Studienautoren der zweithäufigste histologische Subtyp von Brustkrebs. In dieser Studie werden vier neu identifizierte ILC-Subtypen vorgestellt, die mit einer Heterogenität der Tumormikroumgebung (TME) assoziiert sind, und ihr Zusammenhang mit klinischen Merkmalen und der Prognose untersucht.

Studiendesign

An gefrorenen Tumorproben von 43 primären Hormonrezeptor-positiven (HR+), HER2-negativen (HER2-) ILCs wurde räumliche Transkriptomik (ST, Visium 10X) durchgeführt.
Die H&E-Objektträger wurden morphologisch beschriftet, und die ST-Spots wurden nach Genexpression geclustert.
Durch die Integration von Morphologie- und Sequenzierungsdaten wurden die ILCs mit Hilfe des intNMF-Algorithmus auf der Grundlage der TME-Heterogenität klassifiziert.
Die Subtypen wurden anhand der Morphologie (Bildanalyse), der Analyse der Anreicherung von Signalwegen (GSEA) und der Zelltypzusammensetzung aus der Einzelzelldekonvolution (CARD-Software) annotiert.
Gensignaturen für jeden Subtyp wurden abgeleitet und zum Auffinden der Subtypen in den METABRIC- (ILC-Kohorte, n = 122) und SCAN-B- (ILC-Kohorte, n = 853) Microarray-/Bulk-RNA-Sequencing-Datensätzen verwendet.

Studienergebnisse

Die Klassifizierung auf Patientenebene ergab vier ILC-Subtypen, nämlich proliferativ (P), normal-stroma-angereichert (NSE), metabolisch (M) und metabolisch-immun-angereichert (MIE).
In der ST-Kohorte der Autoren war der P-Subtyp (n = 12) mit Tumorzellen und proliferationsbezogenen Signalwegen angereichert;
der NSE-Subtyp (n = 10) war mit mehr Fibroblasten, Carcinoma in situ und einer verstärkten Expression von EMT-bezogenen Signalwegen verbunden;
der M-Subtyp (n = 9) war angereichert mit Endothelzellen, stoffwechselbedingten Signalwegen und erhöhter AR-Genexpression;
der MIE-Subtyp (n = 10) war angereichert mit Fettgewebe, Endothelzellen, M2-Makrophagen und stoffwechselbedingten Signalwegen.
Alle vier Subtypen wurden in METABRIC (NSE = 40, P = 34, MIE = 17, M = 31) und SCAN-B (NSE = 291, P = 226, MIE = 150, M = 186) identifiziert, wobei GSEA konsistente Unterschiede auf der Ebene der Genexpression zeigte.
In METABRIC waren die Subtypen P und MIE mit einer hohen bzw. niedrigen Zellularität assoziiert (p = 0,042), und P war auch mit einem höheren Tumorgrad verbunden (p = 0,0187).
Bemerkenswert für die Autoren ist, dass der P-Subtyp im Vergleich zu den anderen Subtypen mehr Kopienzahlaberrationen (CNA) aufwies (p = 0,0159), aber keine Unterschiede in der Tumormutationslast.
In SCAN-B wurden die Subtypen P und NSE mit größeren bzw. kleineren Tumoren in Verbindung gebracht (p < 0,001).
Der P-Subtyp war auch mit einem höheren Tumorgrad (p < 0,001), Lymphknotenbefall (p = 0,02) und einem hohen Ki67-Wert (p < 0,001) verbunden.
In METABRIC zeigte die univariate Analyse, dass die Subtypen NSE und P mit einer guten bzw. schlechten Prognose für das rezidivfreie Intervall (RFI) verbunden sind (HR = 0,56, p = 0,027, FDR = 0,055; HR = 1,8, p = 0,019, FDR = 0,055).
Die multivariable Analyse bestätigte die Assoziation von NSE mit einer guten Prognose (HR = 0,47, p = 0,03, FDR = 0,12 für RFI), selbst bei Korrektur für
klinische Merkmale.
In SCAN-B ergab die univariate Analyse einen Zusammenhang zwischen NSE und längerem RFI (HR = 0,42, p = 0,0018, FDR = 0,0035) und zwischen P und kürzerem RFI (HR = 2,2, p = 0,0014, FDR = 0,0035).
Nach Korrektur der klinischen Merkmale blieb NSE mit einem längeren RFI assoziiert (HR = 0,54, p = 0,035, FDR = 0,11), während ein Trend für P und einen kürzeren RFI beobachtet wurde (HR = 1,6, p = 0,079, FDR = 0,13).

Fazit

Die räumliche Transkriptomik ergab vier ILC-Subtypen, die die TME-Heterogenität beschreiben. Diese Subtypen wurden erfolgreich in Microarray/Bulk-RNA-Sequenzierungsdatensätzen identifiziert und mit unterschiedlichen klinischen Merkmalen in Verbindung gebracht. Wichtig ist, dass die Subtypen Unterschiede im Krankheitsverlauf aufwiesen, was die Prognose bei ILC verfeinert.

Präsentierende(r) Autor(en): Lounes Djerroudi

PS18-02: E-Cadherin-Inaktivierung prägt Besonderheiten der Tumormikroumgebung bei invasivem lobulärem Karzinom

Abstract-Nummer: SESS-2296

Beispielloser Einblick in das ILC-Stroma und die E-Cadherin-vermittelte Modulation der Mikroumgebung von Brustkrebstumoren

Das invasive lobuläre Karzinom (ILC) weist im Vergleich zum invasiven Mammakarzinom ohne besonderen Typ (IBC-NST) laut den Studienautoren unterschiedliche klinisch-pathologische Merkmale auf, einschließlich spezifischer stromaler Eigenschaften. Eines davon ist das einzigartige Infiltrationsmuster der lobulären Tumorzellen, das eine minimale stromale Reaktion hervorruft. Darüber hinaus wurde bereits eine Schlüsselfunktion der Tumormikroumgebung nachgewiesen, indem berichtet wurde, dass tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL) bei ILC im Gegensatz zu IBC-NST nicht mit einer guten Prognose verbunden sind. Bislang ist der genaue Einfluss der E-Cadherin-Inaktivierung in Tumorzellen auf diese stromalen Besonderheiten noch weitgehend unbekannt.

Fazit

Zusammenfassend haben die Autoren zum ersten Mal gezeigt, dass E-Cadherin über einen bisher unbeschriebenen Mechanismus eine direkte Wirkung auf die CAF-Differenzierung hat, was einige der morphologische Spezifitäten des ILC-Stromas erklärt. Darüber hinaus bestimmt die Inaktivierung von E-Cadherin sowohl das räumliche Organisationsmuster der TILs als auch die Flucht der Tumorzellen vor der CD8-T-Zell-Zytotoxizität. Unsere Daten bieten einen beispiellosen Einblick in das ILC-Stroma und die E-Cadherin-vermittelte Modulation der Mikroumgebung von Brustkrebstumoren.

Präsentierende(r) Autor(en): Lynda Bennett

PS18-03: GeoMx DSP und CosMx Single Cell Spatial Transcriptomics zur molekularen Charakterisierung von invasiven lobulären Brustkrebszellen und ihrer Mikroumgebung

Abstract-Nummer: SESS-2281

Hinweise, dass sowohl Tumorzellen als auch Stromazellen das Überleben, das Wachstum und die Invasion von ILC-Tumorzellen unterstützen

Invasiver lobulärer Brustkrebs (ILC) macht laut den Studienautoren 10-15 % aller Brustkrebsfälle aus, ist aber noch nicht ausreichend erforscht. Man nimmt an, dass das Fehlen von E-Cadherin die Grundlage für das ausgeprägte einflüglige Wachstumsmuster des ILC ist. Bei ILC kommt es zu späten Rezidiven, die häufig in das Bauchfell und die Knochen metastasieren und einen schlechten Ausgang haben. Primäre ER+ ILC-Tumorzellen weisen eine große Variationsbreite bei der Expression von GR im Zellkern auf, die von negativ bis stark positiv reicht. Die Autoren berichteten bereits über bessere Behandlungsergebnissee bei ER+ Brustkrebs mit hoher Glukokortikoidrezeptor (GR)-Expression (Pan et al. 2011).

Die Autoren stellen die Hypothese auf, dass die GR-Expression auch das Ergebnis bei ILC beeinflussen kann. Die Wechselwirkung zwischen Tumor- und Stromazellen führt zur Entwicklung einer Tumormikroumgebung (TME), die das Wachstum und/oder die Invasion begünstigt. Aufgrund der charakteristischen Histologie von ILC haben die Autoren erwartet, dass das TME im Vergleich zu anderen Brustkrebsarten einzigartig ist. Vor kurzem haben die Autoren berichtet, dass GR+ ILC eine geringere Proliferation als GR- aufweisen, aber einen verstärkten metastatischen Phänotyp zeigen (Porter et al. 2023). Daher sagten die Autoren voraus, dass die tumoreigene GR-Expression einen Einfluss auf das TME der ILC haben wird.

Fazit

Die kombinierten Daten sprechen für eine Unterdrückung der Antigenpräsentationswege in GR+ ILC, begleitet von einem relativen Ausschluss von CAFs. Es gibt laut den Studienautoren Hinweise darauf, dass sowohl Tumorzellen als auch Stromazellen zur Modellierung der ECM beitragen, und dass die Wechselwirkung zwischen ihnen zur Schaffung eines günstigen Umfelds führt, das das Überleben, das Wachstum und die Invasion von ILC-Tumorzellen unterstützt.

Vortragende(r) Autor(en): Lise Mangiante

PS18-04: Tumor-intrinsische und -extrinsische Merkmale invasiver lobulärer Karzinome

Abstract-Nummer: SESS-2523

Aufgedeckt: Tumoreigene Faktoren bei der Krankheitsaggression

Es ist inzwischen laut den Studienautoren allgemein bekannt, dass das invasive lobuläre Karzinom (ILC) eine eigenständige Erkrankung ist, die im Vergleich zum invasiven duktalen Karzinom (IDC) ein höheres Risiko eines Fernrezidivs nach 10 Jahren aufweist (Pestalozzi et al. J Clin Oncol 2008). Über die zugrunde liegenden Mechanismen des Rückfalls bei ILC-Fällen ist jedoch wenig bekannt. Darüber hinaus haben jüngste große wegweisende Studien Heterogenität auf morphologischer, molekularer und mikroökologischer Ebene aufgezeigt (Ciriello et al. Cell 2015, Michaut et al. Sci Rep 2016, Desmedt et al. J Clin Oncol 2016), was darauf hindeutet, dass die übergeordnete Kategorie der ILC mehrere unterschiedliche Untergruppen umfassen könnte. Ein detaillierteres Verständnis der zugrundeliegenden genomischen Triebkräfte, der Mechanismen der Immunumgehung und der Evolution könnte zu einer wirksameren und individuelleren Behandlung führen. Zuvor haben die Autoren ein genomgestütztes Klassifikationsschema für Brustkrebs erstellt, das 11 integrative Untergruppen mit unterschiedlichen Kopienzahlaberrationen (CNAs), Transkriptionsprofilen und klinischen Ergebnissen definiert. Insbesondere haben die Autoren vier Untergruppen von ER+ Erkrankungen (IC1, IC2, IC6, IC9) mit einem anhaltenden Risiko eines tödlichen Fernrezidivs bis zu zwei Jahrzehnte nach der Diagnose identifiziert, die jeweils fokale Kopienzahl-Treiber aufweisen, sowie zwei verschiedene Untergruppen von dreifach-negativen Erkrankungen (Curtis et al. Nature 2012; Rueda et al. Nature 2019). Diese Befunde geben Anlass zu neuen therapeutischen Strategien, jedoch ist nicht bekannt, wie sich Mutationsprozesse und genomische Architektur zwischen IDC und ILC in diesem Zusammenhang unterscheiden, um die Evolution der Krankheit zu gestalten, und wie sich ihre Mikroumgebungen unterscheiden.

Fazit

Zusammengenommen decken die Daten der Autoren tumoreigene molekulare Merkmale von ILC auf und weisen auf tumoreigene Faktoren bei der Krankheitsaggression hin.

Präsentierende(r) Autor(en): Massimo Ferrucci

PS18-05: Klinisches Management und onkologische Ergebnisse von reinem pleomorphem und floridem lobulärem Karzinom in situ der Brust: Ergebnisse der MultiLCIS-Studie

Abstract-Nummer: SESS-2048

Chirurgie mit klaren Rändern und nicht adjuvante Therapien scheinen die Hauptstütze der Behandlung dieser Krankheit zu sein

Rein pleomorphe (PLCIS) und floride (FLCIS) lobuläre Karzinome in situ, ohne gleichzeitiges invasives Karzinom (IC) oder duktales Karzinom in situ (DCIS), sind laut den Studienautoren selten und wenig bekannt. Ihre Behandlung ist aufgrund begrenzter Ergebnisdaten und fehlender Behandlungsrichtlinien nicht standardisiert. Ziel der Autoren war es, die erste große multizentrische Kohorte von Fällen zu erfassen und die onkologischen Baselinezu analysieren, um den optimalen therapeutischen Ansatz zu ermitteln.

Fazit

In dieser bisher größten Kohorte betrug die Upgrade-Rate von reinem P-/FLCIS zu IC/DCIS 30,5 %, was eine sorgfältige präoperative Beurteilung nahelegt. Eine axilläre Operation sollte unterlassen werden. Involvierte Ränder waren mit LR assoziiert (invasiv in fast der Hälfte der Fälle), adjuvante Therapien dagegen nicht. Chirurgie mit klaren Rändern und nicht adjuvante Therapien scheinen laut den Studienautoren die Hauptstütze der Behandlung dieser Krankheit zu sein.

Präsentierende(r) Autor(en): Rinath Jeselsohn

PS18-06: Primäre Baselineund die transkriptomische Analyse von PELOPS, einer randomisierten Phase-II-Studie zur neoadjuvanten Palbociclib-Behandlung mit oder ohne endokrine Therapie bei Brustkrebspatientinnen mit invasivem lobulärem Karzinom oder invasivem duktalen Karzinom

Abstract-Nummer: SESS-1208

Erster prospektiver Nachweis für ein unterschiedliches Ansprechen auf Tamoxifen bei ILC und IDC

Das invasive lobuläre Karzinom (ILC) unterscheidet sich laut den Studienautoren biologisch vom invasiven duktalen Karzinom (IDC). Präklinische Studien an menschlichen Zelllinien zeigen, dass das ILC einen einzigartigen epigenetischen Zustand und eine einzigartige Transkriptionsachse des Östrogenrezeptors (ER) aufweist, was zu einer relativen Resistenz gegenüber Tamoxifen (T) führt. Retrospektive Analysen von klinischen Phase-III-Studien zur adjuvanten endokrinen Therapie (ET) (BIG 1-98, SOFT und TEXT) stützen ebenfalls diese Hypothese, wobei ein größerer Unterschied zwischen Tamoxifen (T) und einem Aromatasehemmer bei ILC im Vergleich zu IDC festgestellt wurde; PELOPS wurde konzipiert, um diese Hypothese prospektiv zu testen.

Fazit

In der neoadjuvanten Behandlung führte laut den Studienautoren eine zweiwöchige Behandlung mit Letrozol zu einer überlegenen Reduktion von Ki67 im Vergleich zu Tamoxifen bei IDC und ILC, während die zusätzliche Gabe von Palbociclib zu ET für 6 Zyklen die RCB-Scores nicht verbesserte. Umfassende molekulare Untersuchungen von PELOPS-Biopsien liefern den ersten prospektiven Nachweis für ein unterschiedliches Ansprechen auf T bei ILC und IDC. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung molekularer Analysen in neoadjuvanten ET-Studien und rechtfertigen Studien zur Optimierung der ET speziell bei ILC. Weitere Genexpressionsanalysen, einschließlich Daten von ET+/- Palbociclib, werden vorgestellt.

Vortragende(r) Autor(en): Jennifer Richer

PS18-07: Unterschiedliche Ansprechwahrscheinlichkeiten bei ILC im Vergleich zu IDC korrelieren mit Veränderungen des TIME in einer Phase II-Studie mit präoperativem Fulvestrant mit oder ohne Enzalutamid.

Abstract-Nummer: SESS-1968

Die AR-Hemmung in Kombination mit einem SERD aktiviert das Immunsystem bei ER+ BC, insbesondere bei ILC

Die Mehrheit der ER+-Brustkrebserkrankungen (BC) exprimiert laut den Studienautoren Androgenrezeptoren (AR). In einer randomisierten Phase-II-Studie für Frauen mit ER+/HER2-primärem BC T2 oder größer wurde neoadjuvant Fulvestrant (Fulv) allein oder mit Enzalutamid (Combo) für 4 Monate vor der Operation verabreicht.

Fazit

Die AR-Hemmung in Kombination mit einem SERD aktiviert laut den Studienautoren das Immunsystem bei ER+ BC, insbesondere bei ILC.

Präsentierende(r) Autor(en): Jason Mouabbi

PS18-08: MDA iLobulaRx: Ein fortschrittliches klinisch-pathotherapeutisches Instrument zur Risikostratifizierung beim invasiven lobulären Karzinom im Frühstadium

Abstract-Nummer: SESS-533

MDA iLobulaRx stellt einen bedeutenden Fortschritt dar und bietet das erste spezielle klinisch-pathotherapeutische Instrument zur Risikostratifizierung von eILC

Das invasive lobuläre Karzinom (ILC) ist laut den Studienautoren eine besondere Unterform des Brustkrebses, die sich vom häufigeren invasiven duktalen Brustkrebs (IDC) durch seine einzigartigen Merkmale und die wohl schlechtere Prognose unterscheidet. Jüngste Studien haben gezeigt, dass der ILC im Vergleich zum IDC mit schlechteren Langzeitergebnissen verbunden ist. Die Risikostratifizierung ist bei Brustkrebs im Frühstadium von entscheidender Bedeutung für eine maßgeschneiderte Behandlung zur Optimierung der Behandlungsergebnisse.

Die Autoren haben das Prognoseinstrument MDA iLobular entwickelt, um anhand klinischer und pathologischer Merkmale das Wiederauftreten und Überleben von ILC im Frühstadium (eILC) vorherzusagen. Jüngste Studien deuten darauf hin, dass die Wahl der adjuvanten endokrinen Therapie (ET) einen großen Einfluss auf die Baselinevon eILC hat. Die Autoren stellen ein verbessertes Instrument, "MDA iLobulaRx", vor, das klinische, pathologische und geplante ET-Daten berücksichtigt, um die Prognosegenauigkeit zu erhöhen.

Fazit

MDA iLobulaRx stellt laut den Studienautoren einen bedeutenden Fortschritt dar und bietet das erste spezielle klinisch-pathotherapeutische Instrument zur Risikostratifizierung von eILC.

Präsentierende(r) Autor(en): Priscilla McAuliffe

PS18-09: Endokrines Ansprechen bei Frauen mit invasivem lobulärem Karzinom (TBCRC 037): Eine multizentrische, randomisierte klinische Studie

Abstract-Nummer: SESS-3657

Möglicherweise Möglichkeiten für verbesserte Behandlungsstrategien bei ILC

Die Empfehlungen zur adjuvanten endokrinen Therapie (ET) für Patientinnen mit invasivem lobulärem Karzinom (ILC) unterscheiden sich laut den Studienautoren nicht von denen für andere Brustkrebs-Subtypen. Aufgrund der einzigartigen Unterschiede im Östrogen-Signalweg des ILC könnte die Identifizierung biologischer Marker für die ET-Empfindlichkeit oder -Resistenz jedoch einen großen Einfluss auf die klinische Behandlung haben.

Präklinische Studien deuten darauf hin, dass Fulvestrant bei ILC wirksamer sein könnte als Anastrozol oder Tamoxifen. Hier testen die Autoren die Verringerung des Proliferationsmarkers Ki67 als Surrogat für das Ansprechen auf die Behandlung mit ET.

Fazit

Nach der Behandlung wurde eine stärkere Verringerung von Ki67 im CNB von Patientinnen mit ILC festgestellt, die mit Fulvestrant im Vergleich zu Tamoxifen behandelt wurden. Interessanterweise für die Autoren, führte die Behandlung mit Tamoxifen zu einer ähnlich starken Verringerung des Ki67-Wertes wie die Behandlung mit Anastrozol, trotz der klinischen Bedenken hinsichtlich seiner geringeren Wirksamkeit bei ILC. In geplanten Korrelationsstudien soll festgestellt werden, ob die Ki67-Reduktion mit Veränderungen in der Expression von ER und ER-regulierten Genen und/oder in anderen neuartigen Signalwegen zusammenhängt, wodurch sich laut den Studienautoren möglicherweise Möglichkeiten für verbesserte Behandlungsstrategien bei ILC ergeben könnten.