Metastatic Non-small Cell Lung Cancer – Novel ADCs - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

OA16. Transforming Cancer Therapy: Biomarkers and Novel ADCs

Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC 2024 website. Abstracts were translated, edited, and summarized in German.

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OA16.03 Telisotuzumab Vedotin in Asian Patients with C-Met Protein-Overexpressing Non-Squamous EGFR WT NSCLC: Results from LUMINOSITY
OA16.04 Preliminary Results from a FIH Study of GQ1005, A Novel HER2-ADC, in Patients with Advanced HER2-Expressing Solid Tumors and HER2-Mutated NSCLC
OA16.05 Trastuzumab Deruxtecan Monotherapy in Pretreated HER2-overexpressing Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: DESTINY-Lung03 Part 1

OA16.03 Telisotuzumab Vedotin in Asian Patients with C-Met Protein-Overexpressing Non-Squamous EGFR WT NSCLC: Results from LUMINOSITY

OA16.03 Telisotuzumab Vedotin bei asiatischen Patienten mit C-Met-Protein-überexprimierendem nicht-squamösen EGFR WT NSCLC: Ergebnisse von LUMINOSITY

H. Horinouchi, J-Y. Hung, Z-Y. Ding, et al.

Die Zusammenfassung ist zur Zeit gesperrt.

OA16.04 Preliminary Results from a FIH Study of GQ1005, A Novel HER2-ADC, in Patients with Advanced HER2-Expressing Solid Tumors and HER2-Mutated NSCLC

OA16.04 Vorläufige Ergebnisse einer FIH-Studie mit GQ1005, einem neuartigen HER2-ADC, bei Patienten mit fortgeschrittenen HER2-exprimierenden soliden Tumoren und HER2-mutiertem NSCLC

C. Zhou, B. Yang, Y. Sun, et al.

Großes Potenzial für eine ausgezeichnete Verträglichkeit und eine vielversprechende Antitumoraktivität

GQ1005 ist laut den Studienautoren ein innovatives Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das mit Hilfe von Topoisomerase-I-Inhibitoren (DXd), die über einen stabilen und spaltbaren Linker verabreicht werden, spezifisch auf HER2-exprimierende Tumorzellen abzielt. Präklinische Studien haben gezeigt, dass GQ1005 eine ähnliche Antitumor-Wirksamkeit wie Enhertu und eine bessere Stabilität als Enhertu aufweist, und zwar bei einer bemerkenswerten Abwesenheit von Toxizität, was auf ein überlegenes therapeutisches Profil schließen lässt. In diesem Bericht werden erste Ergebnisse einer laufenden klinischen Studie der Phase I vorgestellt, in der die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Antitumor-Wirksamkeit von GQ1005 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die HER2 exprimieren, und bei Patienten mit HER2-mutiertem NSCLC untersucht werden sollen.

Studiendesign

In die Studie wurden Patienten im Alter von 18 Jahren und älter mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren aufgenommen, die zuvor mit einer Standardtherapie behandelt wurden und bei denen eine messbare Erkrankung gemäß den RECIST v1.1-Kriterien vorlag.
Die maximal verträgliche Dosis (MTD) wurde mit Hilfe des Bayesian Optimal Interval (BOIN)-Designs bestimmt.
GQ1005 wurde intravenös in einer bestimmten Dosis (2, 4, 6, 7,2 und 8,4 mg/kg) Q3W verabreicht, bis entweder unverträgliche Toxizitäten auftraten oder die Krankheit fortschritt.

Behandlungsresultate

Es wurden 131 Patienten mit HER2-exprimierenden oder HER2-mutierten fortgeschrittenen soliden Tumoren, vorwiegend in den Bereichen Brust (70), Lunge (34) und Magen/Gastro-Ösophagus-Kreuzung (19), in die Studie aufgenommen.
Das Durchschnittsalter lag bei 56 Jahren (von 34 bis 74), und die Patienten hatten im Median 3 (Spanne 1-11) vorangegangene Therapielinien gegen den Tumor, 76% hatten einen ECOG-Performance-Status von 1.
Die mediane Expositionszeit von GQ1005 betrug 15,9 Wochen (Spanne 3,0-60,9).
In allen Dosen wurde kein DLT beobachtet, die MTD wurde also nicht erreicht.
Bei allen Patienten traten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) auf.
Arzneimittelbedingte Nebenwirkungen führten bei 6 Patienten (4,6 %) zum Abbruch der Behandlung und bei 1 Patienten (0,8 %) zum Tod.
Die häufigsten TRAEs (>15,0%) waren erhöhte Aspartat-Aminotransferase (41,2%), Übelkeit (40,5%), Anämie (35,1%), erhöhte Alanin-Aminotransferase (31.3%), Leukopenie (26,0%), verminderter Appetit (26,0%), Thrombozytopenie (25,2%), Neutropenie (22,9%), Erbrechen (22,1%), Müdigkeit (19,8%), Proteinurie (17,6%) und trockenes Auge (15,3%).
TRAEs des Grades ≥3 traten bei 21 Patienten (16,0%) auf, darunter Anämie (3,8%), verminderte Lymphozytenzahl (3,8%), Anstieg der γ-Glutamyltransferase (GGT) (3,8%), Leukopenie (2,3%), Thrombozytopenie (1,8%) und Übelkeit (0,8%).
Eine interstitielle Lungenerkrankung trat bei 12 Patienten (9,2 %) auf, und die meisten von ihnen wurden bei einer Dosis von 8,4 mg/kg gemeldet.

Weitere Behandlungsresultate

Von den 119 auswertbaren Patienten hatte 1 Fall ein vollständiges Ansprechen, 52 Fälle erreichten ein teilweises Ansprechen, die unbestätigte ORR lag bei 44,5% und die unbestätigte DCR bei 81,5%.
Bei 34 Patienten mit fortgeschrittenem HER2-mutiertem NSCLC mit einem medianen Alter von 59,5 Jahren (Spanne 38-74) hatten 50% bereits ≥2 Linien von Anti-Tumortherapien erhalten.
Es traten keine DLTs auf, TRAEs des Grades ≥3 wurden bei 6 Patienten (17,6%) verzeichnet.
Die Nebenwirkungen waren überschaubar und erträglich, was mit früheren Ergebnissen übereinstimmt.
Bei 32 Patienten wurde mindestens 1 Tumor festgestellt. Darüber hinaus wurde das beste Tumoransprechen bei 12/32 (37,5%) Patienten beobachtet, und die DCR betrug 90,6% (29/32).

Fazit

Basierend auf den ersten Daten aus der First-in-Human-Studie zeigt GQ1005 laut den Studienautoren ein großes Potenzial für eine ausgezeichnete Verträglichkeit und eine vielversprechende Antitumoraktivität bei Patienten mit stark vorbehandelten HER2-exprimierenden fortgeschrittenen soliden Tumoren und HER2-mutiertem NSCLC. Die Phase-Ib-Studie in vier Kohorten mit einer Dosis von 7,2 mg/kg ist noch nicht abgeschlossen. (NCT06154343)

OA16.05 Trastuzumab Deruxtecan Monotherapy in Pretreated HER2-overexpressing Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: DESTINY-Lung03 Part 1

OA16.05 Trastuzumab-Deruxtecan-Monotherapie bei vorbehandeltem HER2-überexprimierendem nicht-squamösem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs: DESTINY-Lung03 Teil 1

D. Planchard, H.R. Kim, T. Suksombooncharoen, et al.

Vielversprechende Antitumoraktivität

Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) 5,4 mg/kg ist laut den Studienautoren in mehreren Regionen, darunter die USA und die EU, für Patienten mit inoperablem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit HER2-Mutation (humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2) zugelassen, die zuvor eine systemische Therapie erhalten haben. Eine HER2-Überexpression bei NSCLC wird mit einem begrenzten Ansprechen auf die Behandlung und einer schlechten Prognose in Verbindung gebracht.

In der Studie DESTINY-Lung01 zeigte die T-DXd-Monotherapie (5,4 mg/kg; n=41) eine vielversprechende Antitumoraktivität bei extensiv vorbehandelten Patienten mit inoperablem und/oder metastasiertem HER2-überexprimierendem (HER2-OE) NSCLC; die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) betrug 34,1 % (95 % Konfidenzintervall [CI] 20,1, 50,6).

DESTINY-Lung03 (NCT04686305) ist eine offene, multizentrische, mehrteilige Phase-1b-Studie zur Bewertung von T-DXd-basierten Behandlungen bei Patienten mit HER2-OE-NSCLC. Hier berichten die Autoren über die Wirksamkeit und Sicherheit der T-DXd-Monotherapie in Teil 1 von DESTINY-Lung03.

Studiendesign

Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit HER2-OE und Fortschreiten der Erkrankung nach einer oder zwei vorangegangenen Behandlungen erhielten T-DXd 5,4 mg/kg intravenös alle drei Wochen.
HER2-OE war definiert als ≥25% der Tumorzellen mit einem immunhistochemischen (IHC) Wert von 2+ oder 3+, der zentral mit dem DAKO HER2-low IHC-Assay bestimmt wurde.
Die Endpunkte des T-DXd-Monotherapiearms waren die vom Prüfarzt bestätigte ORR, die Dauer des Ansprechens (DOR) und das progressionsfreie Überleben (PFS), das Gesamtüberleben (OS) und die Sicherheit.

Baseline

Zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs hatten 36 Patienten mit HER2-OE-NSCLC T-DXd 5,4 mg/kg erhalten; die mediane (Spannweite) Dauer der Gesamtbehandlung mit T-DXd betrug 7,2 (0,7-19,8) Monate und die mediane (Spannweite) Dauer der Nachbeobachtung 11,7 (1,4-21,2) Monate.
Die Patienten waren überwiegend weiblich (61,1 %) und stammten aus Asien (88,9 %); das Durchschnittsalter (Spanne) betrug 66,5 (47-80) Jahre, und eine zielgerichtete Therapie war die häufigste vorherige Behandlungsform (58,3 %).
Weitere Patientenmerkmale und Sicherheitsdaten sind in der Tabelle im Originalabstract aufgeführt.

Behandlungsresultate

Die bestätigte ORR lag bei 44,4 % (95 % CI 27,9, 61,9), und die mediane DOR betrug 12,2 (95 % CI 5,5, nicht abschätzbar) Monate.
Das mediane PFS lag bei 8,2 (95% CI 6,7, 11,1) Monaten und das mediane OS bei 14,7 (95% CI 14,6, nicht abschätzbar) Monaten.
Bei der DCO stellte der Zulassungsausschuss fest, dass es keine Fälle von arzneimittelbedingter interstitieller Lungenerkrankung/Pneumonitis gab; die Prüfung durch den Zulassungsausschuss läuft noch.
Für die Präsentation werden aktualisierte Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit zur Verfügung stehen.

Fazit

Die T-DXd-Monotherapie (5,4 mg/kg) zeigte laut den Studienautoren bei Patienten mit vorbehandeltem fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-OE-NSCLC eine vielversprechende Antitumoraktivität, die mit den Ergebnissen von DESTINY-Lung01
übereinstimmt. Das Sicherheitsprofil war akzeptabel und im Allgemeinen überschaubar, was mit dem bekannten Profil von T-DXd übereinstimmt.

FIRST PHASE 3 RESULTS FROM CARTITUDE-4: CILTA-CEL VERSUS STANDARD OF CARE (PVD OR DPD) IN LENALIDOMIDE-REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA

Einsele H. Jun 8, 2023; 387800; S100 (Abstract-Embargo bis 9.Juni)

Potenzial von Cilta-Cel zur Schlüsseltherapie für Patienten mit multiplem Myelom nach dem ersten Rückfall

CARTITUDE-4 ist laut den Studienautoren eine globale, randomisierte, kontrollierte Phase-3-Studie (NCT04181827) zu Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-Cel), einer chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie mit dualer Bindung, die auf B-Zell-Reifungsantigene abzielt, im Vergleich zu (vs) Standardtherapie (SOC; Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason [PVd] oder Daratumumab, Pomalidomid und Dexamethason [DPd]) bei Patienten mit Lenalidomid-Refraktärität. Vorliegend wird über die Ergebnisse der ersten Phase-3-Studie berichtet. Mit ihr wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von cilta-cel im Vergleich zu SOC bei Lenalidomid-refraktären Patienten mit 1-3 vorangegangenen Therapielinien (LOT) untersucht.

Studienanlage:

Die in Frage kommenden Patienten hatten 1-3 vorangegangene LOT, einschließlich Proteasom-Inhibitoren (PI) und immunmodulatorische Medikamente, und waren Lenalidomid-refraktär.
Nach der Apherese erhielten die Patienten, die in die Cilta-Cel-Gruppe randomisiert wurden, eine Überbrückungstherapie mit PVd oder DPd (nach Wahl des Arztes) und anschließend eine Cilta-Cel-Infusion (Zieldosis 0,75×10⁶ CAR+ lebensfähige T-Zellen/kg) 5-7 Tage nach der Lymphdrainage.
In der SOC-Gruppe erhielten die Patienten PVd oder DPd (nach Wahl des Arztes) bis zum Fortschreiten der Erkrankung.
Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), das in der randomisierten Population analysiert wurde.
Vor der Teilnahme an der Studie wurde eine informierte Zustimmung eingeholt.

Behandlungsergebnisse:

419 Patienten wurden randomisiert (cilta-cel, n=208; SOC, n=211 [PVd, n=28; DPd, n=183]).
176 Patienten erhielten die geplante Cilta-cel-Behandlung, 20 weitere erhielten Cilta-cel nach Fortschreiten der Erkrankung während der Überbrückungstherapie, und 208 erhielten eine SOC-Behandlung.
Es gab keine Produktionsausfälle.
Die Ausgangscharakteristika waren ausgewogen (cilta-cel vs. SOC: 59 % vs. 63 % zytogenetisches Hochrisiko [einschließlich Gain/Amp 1q]; 50 % vs. 46 % PI-refraktär; 24 % vs. 22 % Anti-CD38-refraktär; 33 % vs. 32 % hatten eine vorherige LOT).
Die mediane Dosis von cilta-cel betrug 0,71×10⁶ CAR+ lebensfähige T-Zellen/kg. Am Stichtag der Daten, betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 16 Monate (Spanne 0,1-27).
Der primäre Endpunkt wurde erreicht; cilta-cel verringerte das Risiko einer Progression/eines Todes um 74 % (Hazard ratio [HR]=0,26; P-Wert [P] <0,0001).
Die Patienten in der Cilta-Cel-Gruppe wiesen im Vergleich zur SOC-Gruppe eine signifikant höhere Gesamtansprechrate, eine höhere Rate an komplettem Ansprechen (CR) oder besser und eine höhere Gesamtrate an Negativität der minimalen Resterkrankung (MRD) auf (vgl. Tabelle im Originalabstract), mit einem positiven Trend beim Gesamtüberleben (HR, 0,78; 95% CI, 0,5-1,2).

Verträglichkeit:

97 % bzw. 94 % der in der Cilta-Cel- bzw. SOC-Gruppe behandelten Patienten hatten unerwünschte Ereignisse des Grades 3/4, darunter Infektionen (27 % gegenüber 25 %) und Zytopenien (94 % gegenüber 86 %).
In der cilta-cel- bzw. SOC-Gruppe starben 39 bzw. 46 Patienten (14 bzw. 30 aufgrund einer Progression).
Bei den Patienten, diecilta-cel als Studienbehandlung erhielten (n=176), traten bei 76 % ein Zytokinfreisetzungssyndrom (1 % Grad 3; kein Grad 4/5) und bei 5 % ein immuneffektorzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (alle Grad 1/2) auf.
Es wurde ein einziger Fall einer behandlungsbedingten Bewegungsstörung und einer neurokognitiven Störung gemeldet (Grad 1).

Fazit:

Eine einmalige Cilta-Cel-Infusion verbesserte laut den Studienautoren das PFS im Vergleich zur SOC bei Lenalidomid-refraktären Patienten mit 1 bis 3 vorangegangenen LOT signifikant. Das Nutzen-Risiko-Profil war bei allen Patientengruppen günstig. Die 74%ige Reduktion von Progression/Tod und die hohen Raten von CR und MRD-Negativität unterstreichen gemäss den Autoren das Potenzial von Cilta-Cel, eine Schlüsseltherapie für Patienten mit multiplem Myelom nach dem ersten Rückfall zu werden.