Mini Oral Session: New Technology and Innovations in Early Stage Lung Cancer
Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC 2024 website. Abstracts were translated, edited, and summarized in German.
- MA16.03 Survival Outcomes in Single Versus Double Immune Checkpoint Inhibitor in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Meta-Analysis
- MA16.04 Radiomic Biomarkers Predict Response to Immunotherapy Rechallenge in Recurrent NSCLC after Chemoradiation and Durvalumab
- MA16.05 PIEZO1+ Caner-associated Fibroblasts Shape an Inert Microenvironment to Suppress Anticancer Immunity in Non-Small Cell Lung Cancer
- MA16.07 A First in Human (FIH), Phase 1 Open Label, Dose Escalation and Expansion Study of CTM103, a LNP MRNA Encoding an IL2Rßγ Selective Il-2v, As Monotherapy and in Combination with Pembrolizumab, in Patients with Advanced Solid Tumors
- MA16.08 Impact of Site of CAN-2409 Injection Plus Continued Immune Checkpoint Inhibitor (ICI) In CI-resistant stage III/IV NSCLC
MA16.03 Survival Outcomes in Single Versus Double Immune Checkpoint Inhibitor in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Meta-Analysis
MA16.03 Überlebensergebnisse bei der Behandlung von fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit einem oder zwei Immun-Checkpoint-Inhibitoren: Eine Meta-Analyse
B. Ponvilawan, H. Mahadevia, A. Khan, et al.
Patienten mit KEAP1-Mutationen profitieren von einer doppelten ICI-Therapie
Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) mit oder ohne Chemotherapie (CMT) sind laut den Studienautoren der erste Behandlungsstandard bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) ohne verwertbare Mutationen.
Diese Metaanalyse wurde durchgeführt, um den Überlebensvorteil von ICIs in Abhängigkeit von der Anzahl der in der Erstlinienbehandlung eingesetzten ICIs zu bewerten.Studiendesign
- Es wurden Artikel mit Suchbegriffen zu ICI und NSCLC aus den Datenbanken Medline, Embase und CENTRAL ausgewertet. Bei den in Frage kommenden Studien muss es sich um randomisierte, kontrollierte Studien mit Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC in der Erstlinienbehandlung handeln.
- Mindestens ein Arm muss ICI mit oder ohne CMT erhalten, der andere Arm muss CMT allein erhalten.
- Die Hazard Ratios (HR) für das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS) wurden zusammen mit ihren 95%-Konfidenzintervallen (CI) erhoben und unter Verwendung der generisch-inversen Varianzmethode gepoolt. Es wurden Untergruppenanalysen auf der Grundlage der Anzahl der verwendeten ICIs (einfach oder doppelt) durchgeführt.
Behandlungsergebnisse
- Insgesamt wurden 21 Studien in die Meta-Analyse einbezogen.
- OS und PFS bei Patienten mit negativem PD-L1 waren bei Plattenepithelkarzinomen bei einfacher und doppelter ICI ähnlich (gepoolte HR für OS 0,82; 95%CI 0,71-0,96 und 0,72; 95%CI 0,57-0,91, und PFS 0,63; 95CI 0,53-0,75 und 0,60; 95%CI 0.42-0,86)
- und nicht-squamösen histologischen Subtypen (gepoolte HR für OS 0,82; 95%CI 0,74-0,91 und 0,72; 95%CI 0,61-0,86, und PFS 0,70; 95%CI 0,62-0,78 und 0,76; 95%CI 0,62-0,94, jeweils).
- Ebenso wurden in der PD-L1-positiven Untergruppe in beiden histologischen Subtypen keine Unterschiede im Überlebensergebnis auf der Grundlage der Anzahl der ICI im Regime festgestellt (vergleiche Abbildung 1A-B im Originalabstract).
- Die Vorteile für OS und PFS unterschieden sich auch nicht in Abhängigkeit von KRAS-, KRAS G12C- oder STK11-Mutationen.
- Bei Patienten mit KEAP1-Mutation verbesserten sich jedoch OS und PFS durch eine doppelte ICI (gepoolte HR für OS 0,41; 95%CI 0,25-0,67 und PFS 0,48; 95%CI 0,26-0,88), nicht aber durch eine einfache ICI (gepoolte HR für OS 0,84; 95%CI 0,58-1,22 und PFS 0,97; 95%CI 0,72-1,32) (Abbildung 1C).
Fazit
Die doppelte ICI führte bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs laut den Studienautoren nicht zu besseren Überlebensergebnissen als die einfache ICI, und zwar unabhängig vom PD-L1-Status, vom histologischen Subtyp oder von KRAS- und STK11-Mutationen. Patienten mit KEAP1-Mutationen könnten jedoch von einer doppelten ICI-Therapie profitieren.
MA16.04 Radiomic Biomarkers Predict Response to Immunotherapy Rechallenge in Recurrent NSCLC after Chemoradiation and Durvalumab
MA16.04 Radiomische Biomarker sagen das Ansprechen auf eine erneute Immuntherapie bei rezidivierendem NSCLC nach Chemotherapie und Durvalumab voraus
L. Delasos, M. Khorrami, M. Zokaei Nikoo, et al.
Radiomikroskopische Biomarker könnten Schlüsselrolle bei Identifizierung einer Untergruppe von Patienten mit rNSCLC spielen
Mehr als 50 % der Patienten mit inoperablem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) im Stadium III erleiden laut den Studienautoren innerhalb von zwei Jahren nach der Behandlung mit Chemoradiation (CRT) und konsolidierendem Durvalumab ein Rezidiv.
- Eine frühere Studie der Autoren ergab ein medianes progressionsfreies Überleben (mPFS) von 6,1 Monaten bei denjenigen, die mit Pembrolizumab-basierten Therapien behandelt wurden, was auf ein suboptimales Ansprechen mit IO bei rezidiviertem NSCLC (rNSCLC) hindeutet. Das PFS variierte jedoch stark (0,2 bis 36,8 Monate), ohne erkennbare Unterschiede bei den Patientenmerkmalen oder Biomarkern (z. B. PD-L1-Expression, KRAS-Mutationsstatus usw.), was darauf hindeutet, dass eine Untergruppe von Patienten mit rNSCLC von Pembrolizumab profitiert.
Die Autoren haben daher versucht, radiologische Biomarker aus CT-Bildern zum Zeitpunkt des Rezidivs zu identifizieren, die das Ansprechen auf eine erneute IO-Behandlung vorhersagen können.
Studiendesign
- In dieser retrospektiven Studie an der Cleveland Clinic Foundation wurden 45 Fälle von rNSCLC mit messbaren Lungenläsionen auf CT-Scans analysiert.
- Alle Patienten wurden vor dem Wiederauftreten der Krankheit mit CRT und Durvalumab behandelt und erhielten anschließend Pembrolizumab ± Chemotherapie.
- Die CT-Bilder zum Zeitpunkt des Rezidivs wurden auf radiomische Signaturen untersucht, die das Ansprechen auf eine IO-Rechallenge vorhersagen.
- Auf der Grundlage des PFS wurden die Patienten in "Responder" (PFS ≥ 6 Monate) und "Non-Responder" (PFS < 6 Monate) eingeteilt.
- Unter Verwendung von 860 Texturmerkmalen sagte ein linearer Diskriminanzanalyse-Klassifikator (LDA) das Ansprechen durch 100 Iterationen einer dreifachen Kreuzvalidierung voraus, wobei die Leistung anhand der Fläche unter der Kurve (AUC) bewertet wurde.
- Ein LASSO-Cox-Regressionsmodell für die PFS-Vorhersage leitete eine multivariate radiologische Signatur ab und lieferte Risikoscores, mit denen die Patienten auf der Grundlage des Medians als Hoch- oder Niedrigrisikopatienten kategorisiert wurden.
Behandlungsergebnisse
- Die mRMR-Methode identifizierte die fünf wichtigsten prädiktiven intra-/peritumoralen radiomischen Merkmale.
- Ein LDA-Klassifikator, der diese Merkmale verwendete, unterschied effektiv zwischen Respondern und Non-Respondern (AUC 0,87).
- Der radiologische Risikoscore wurde durch Anwendung einer linearen Kombination der fünf signifikantesten Merkmale bestimmt, die mit der LASSO-Methode ausgewählt wurden und denen jeweils entsprechende Koeffizienten zugeordnet wurden.
- Unter Verwendung eines multivariaten Cox-Proportional-Hazards-Modells, das klinisch-pathologische Variablen (einschließlich Alter, Geschlecht, Ethnie, Raucheranamnese, Tabakkonsum und histologischer Tumor-Subtyp) zusammen mit radiomischen Merkmalen einbezieht, zeigte die radiomische Signatur einen signifikanten Zusammenhang mit dem PFS (HR: 4,5; 95% CI: 2,84-6,7; P = 0,003).
Fazit
Texturmerkmale, die sowohl innerhalb als auch außerhalb maligner Knoten auf CT-Bildern von Patienten mit rNSCLC extrahiert wurden, die zuvor eine gleichzeitige CRT und eine konsolidierende Durvalumab-Therapie erhalten hatten, erwiesen sich laut den Studienautoren als prädiktiv für das PFS und das Ansprechen auf Pembrolizumab ± Chemotherapie. Radiomikroskopische Biomarker könnten eine Schlüsselrolle bei der Identifizierung einer Untergruppe von Patienten mit rNSCLC spielen, die von einer erneuten IO-Behandlung profitieren würden, während anderen eine unnötige Toxizität erspart bliebe. Eine weitere Validierung dieser quantitativen bildbasierten Biomarker in mehreren, unabhängigen, institutionenübergreifenden Kohorten ist für die Autoren unerlässlich.
MA16.05 PIEZO1+ Caner-associated Fibroblasts Shape an Inert Microenvironment to Suppress Anticancer Immunity in Non-Small Cell Lung Cancer
MA16.05 PIEZO1+ kanalassoziierte Fibroblasten formen eine inerte Mikroumgebung zur Unterdrückung der Krebsimmunität bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs
M. Zhou, J. Jiang, K. Cai, S-C. Ma
Interventionen gegenüber PIEZO1+ CAFs als neue Strategie zur Verbesserung der Wirksamkeit von ICI bei NSCLC
Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) haben laut den Studienautoren bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) deutliche Verbesserungen gegenüber der Chemotherapie gezeigt. Krebsassoziierte Fibroblasten (CAFs) können jedoch zu einer Immuntherapieresistenz führen, und PIEZO1 wird in CAFs stark exprimiert. Daher wollen die Autoren den Einfluss von PIEZO1+ CAFs auf die Antitumorimmunität bei NSCLC untersuchen.
Studiendesign
- Transkriptomische Daten wurden zur Analyse der prognostischen Wirkung von PIEZO1 bei NSCLC verwendet, gefolgt von einer Analyse der Anreicherung von Signalwegen und der Immuninfiltration, um nachgeschaltete Signalwege zu untersuchen.
- Die räumliche und zelluläre Verteilung von PIEZO1 in der Mikroumgebung von NSCLC wurde anhand von Einzelzell- und räumlichen Transkriptomikdaten untersucht.
- Die Interaktion zwischen PIEZO1 und der Aktivität zytotoxischer Lymphozyten wurde analysiert, um seine immunregulatorische Wirkung zu untersuchen.
- Eine klinische Immuntherapie-Kohorte wurde zusammengestellt, um die Beziehung zwischen PIEZO1 und dem Ansprechen auf ICI zu untersuchen.
Behandlungsergebnisse
- Eine hohe PIEZO1-Expression führte zu einer schlechten Prognose bei NSCLC, unabhängig von der Gesamtüberlebenszeit und dem krankheitsfreien Überleben.
- PIEZO1-verwandte Gene waren signifikant in extrazellulären Matrixumbau- und Kollagenbiosynthesewegen angereichert.
- Tumoren mit höherer PIEZO1-Expression wiesen im Vergleich zu Tumoren mit niedriger PIEZO-Expression eine stärkere CAF-Infiltration auf.
- Die Erstellung von Einzelzellprofilen von NSCLC ergab eine Koexpression zwischen PIEZO1 und dem CAF-sezernierenden Protein FAP.
- Räumliche Transkriptomikdaten ließen darauf schließen, dass PIEZO1 und FAP in den faserigen Komponenten der Mikroumgebung des NSCLC gemeinsam lokalisiert waren (vergleiche Abb. 1 im Originalabstract).
- Die Infiltration von CD8+ T-Zellen war in Tumoren mit hohem PIEZO1-Gehalt signifikant reduziert, begleitet von einem Anstieg der regulatorischen T-Zellen.
- Eine Interaktionsanalyse zwischen PIEZO1 und der Aktivität der zytotoxischen Lymphozyten zeigte, dass die antitumorale Wirkung der zytotoxischen Lymphozyten von der PIEZO1-Expression abhängig ist.
- Die Überlebensanalyse der ICI-Kohorte zeigte ein signifikant kürzeres Gesamtüberleben bei Patienten mit einer hohen PIEZO1-Expression im Vergleich zu Patienten mit einer niedrigen Expression (Abb. 2).
Fazit
Beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) bilden PIEZO1+ CAFs eine inerte Mikroumgebung, indem sie die antitumorale Wirkung zytotoxischer Lymphozyten potenziell umkehren und dadurch eine schlechte Prognose und Immuntherapieresistenz beim NSCLC verursachen. Interventionen, die auf PIEZO1+ CAFs abzielen, könnten laut den Studienautoren eine neue Strategie zur Verbesserung der Wirksamkeit von ICI bei NSCLC darstellen.
MA16.07 A First in Human (FIH), Phase 1 Open Label, Dose Escalation and Expansion Study of CTM103, a LNP MRNA Encoding an IL2Rßγ Selective Il-2v,
As Monotherapy and in Combination with Pembrolizumab, in Patients with Advanced Solid Tumors
MA16.07 Eine Phase-1-Studie mit offener Etikettierung, Dosiseskalation und Expansion von CTM103, einer LNP-MRNA, die für einen IL2Rßγ selektives Il-2v kodiert, als Monotherapie und in Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren
C. Kong, J. Zhang, L. Sun, et al.
CTM103 zeigte hohe, anhaltende IL-2-Plasmaspiegel und eine robuste immunstimulierende Aktivität bei der Förderung der Proliferation von CD8-T-Zellen und NK-Zellen
CTM103 ist laut den Studienautoren eine LNP-mRNA, die für ein IL2Rβγ-selektives IL-2v-Derivat kodiert, das mit humanem Serumalbum fusioniert ist. Präklinisch ermöglichte die neuartige LNP-mRNA-Plattform die Expression und damit eine verlängerte Plasmahalbwertszeit von IL2v in Tiermodellen, was mit anderen proteinbasierten IL-2-Medikamenten nicht erreicht wird.
CTM103 stimulierte eine signifikante und anhaltende Vermehrung von CD8-T-Zellen über mehr als drei Wochen, bei minimaler Vermehrung regulatorischer T-Zellen. Darüber hinaus zeigte CTM103 in mehreren Krebsmodellen eine bessere Wirksamkeit als IL-2-basierte Medikamente und hat ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil bei Nagetieren und nichtmenschlichen Primaten.
Daher hat das neuartige Design von CTM103 das Potenzial, die Antitumorwirkung des IL-2-Signalwegs vollständig zu entfalten und gleichzeitig die unerwünschte Toxizität zu verringern.
Studiendesign
- Diese offene Phase-1-Studie, die erstmals am Menschen durchgeführt wird, untersucht die Sicherheit, Verträglichkeit und anfängliche Wirksamkeit von CTM103 mit oder ohne Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren.
- Das Studiendesign umfasst zwei Teile der Studie: Teil A, CTM103-Monotherapie, bei der die Patienten CTM103 einmal alle drei Wochen (Q3W) intravenös erhalten, und Teil B, bei dem die Patienten CTM103 in Kombination mit Pembrolizumab (200 mg an Tag 1) erhalten, beides intravenös Q3W.
- Beide Teile der Studie bestehen aus 3+3 Eskalationskohorten zur Bestimmung der maximal verträglichen Dosis (MTD).
- Wenn in einer bestimmten Dosis-Kohorte ein Ansprechen beobachtet wird, werden weitere 10-20 Patienten in den erweiterten Teil der Studie aufgenommen, um die Sicherheit und Wirksamkeit weiter zu untersuchen. Die Studie ist noch im Gange, und die Daten (Stand: 24.7.2024) werden in diesem Abstract vorgestellt.
Behandlungsergebnisse
- In Teil A erhielten 9 Patienten in drei Dosis-Kohorten CTM103.
- Alle Patienten wiesen hohe und verlängerte IL-2-Plasmaspiegel sowie eine bemerkenswerte Erhöhung der CD8-T-Zellen (bis zum 5-fachen) und der NK-Zellen (bis zum 25-fachen) auf, die über den Zeitraum von 3 Wochen bis zur nächsten Injektion anhalten kann.
- Es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLT) beobachtet.
- In Teil B wurden 13 Patienten in zwei Dosiskohorten eingeschlossen, von denen 10 behandlungsnaive PDL1+ Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC sind.
- Alle Patienten wiesen einen Anstieg der CD8-T-Zellen (um das bis zu 12-fache) und der NK-Zellen (um das bis zu 22-fache) auf, und die meisten unerwünschten Wirkungen waren von Grad 1-2, alle vorübergehend und erholten sich in weniger als 7 Tagen.
- Zum Stichtag erreichten 8 der 10 PD1-naiven PDL1+ NSCLC-Patienten in Teil B mindestens den ersten Tumorbewertungszeitpunkt, von denen 6 als PR und die anderen 2 als SD bewertet wurden. Die ORR beträgt 75%.
Fazit
CTM103 wurde laut den Studienautoren in der aktuellen Dosierung im Allgemeinen gut vertragen. Diese Dosierung zeigte bereits hohe und anhaltende IL-2-Plasmaspiegel und eine robuste immunstimulierende Aktivität bei der Förderung der Proliferation von CD8-T-Zellen und NK-Zellen.
MA16.08 Impact of Site of CAN-2409 Injection Plus Continued Immune Checkpoint Inhibitor (ICI) In CI-resistant stage III/IV NSCLC
MA16.08 Auswirkung der Injektionsstelle von CAN-2409 plus fortgesetzter Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI) bei CI-resistentem NSCLC im Stadium III/IV
D. Sterman, C. Aggarwal, E. R. Alesi, et al.
Injektion von CAN-2409 in LT und/oder LN mit verbessertem Überleben im Vergleich zur Injektion in PM verbunden
NCT04495153 ist laut den Studienautoren eine offene klinische Studie der Phase 2 zu CAN-2409+Valacyclovir in Kombination mit fortgesetzter ICI-Behandlung bei Patienten mit nicht resezierbarem NSCLC im Stadium III/IV nach unzureichendem Ansprechen auf eine Anti-PD-(L)1-Behandlung. Hier untersuchen sie die Auswirkungen der spezifischen Injektionsstelle von CAN-2409 auf das Gesamtüberleben (OS) und immunologische Biomarker.
Studiendesign
- Die Patienten wurden je nach Krankheitsstatus bei Studienbeginn in 2 Kohorten (C) eingeteilt. C1: Patienten mit stabiler Erkrankung trotz ICI-Behandlung und C2: Patienten mit progredienter Erkrankung trotz ICI-Behandlung.
- Zwei Dosen von CAN-2409 (5x10^11vp) wurden im Abstand von 5-7 Wochen mittels bronchoskopischer oder perkutaner Injektion in den Lungentumor (LT), die Lymphknoten (LN) oder die peripheren Metastasen (PM) injiziert, jeweils gefolgt von Valacyclovir.
Baseline
- Es wurden 73 Patienten behandelt (Sicherheitspopulation: ≥1 Dosis CAN-2409) und 44 waren gemäß Protokoll auswertbar (erhielten 2 Dosen CAN-2409+Valacyclovir und 12-Wochen-CT-Scan).
- 18 Patienten erhielten beide Injektionen in LT, 13 in LN, 8 in PM und 5 in Kombination verschiedener Läsionen (LT und LN).
- Die Läsionen wurden hauptsächlich über die Bronchoskopie injiziert (>60 %).
Verträglichkeit
- Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Grad-3-Ereignissen je nach Injektionsort; die häufigsten TRAEs (≥5%) waren Müdigkeit und Pyrexie.
Behandlungsergebnisse
- Das mediane OS (mOS) für C1 (n=5) wurde nicht erreicht (mFU 15,2 Monate; 4 Patienten waren bei der Nachuntersuchung noch am Leben);
- das mOS für C2 betrug 20,6 Monate (mFU 19,2 Monate).
- Der Anteil der Patienten, die 12, 14 oder 18 Monate überlebten, unterschied sich nicht signifikant, wenn man die in LT und LN injizierten Patienten miteinander verglich.
- Allerdings war die Überlebenszeit bei Patienten, die eine PM-Injektion erhielten, signifikant kürzer als bei Patienten, die eine kombinierte LT- und LN-Injektion erhielten (P = 0,029 und P = 0,04 für 12 bzw. 14 Monate).
- Wichtig für die Autoren ist, dass keiner der in die PM injizierten Patienten ein partielles RECIST-Ansprechen entwickelte;
- die Zahl der Patienten mit progredienter Erkrankung war in dieser Untergruppe höher als bei Patienten, die in die LN oder LT injiziert wurden.
- Die CyTOF-Analyse ergab, dass LN-Injektionen mit einem größeren Anstieg der erschöpften B-Zellen, CD8+ Tim3+ T-Zellen und CD4+ PDL1+ T-Zellen nach der ersten CAN-2409-Injektion im Vergleich zu LT-Injektionen verbunden waren (p=0,024, p=0,002 bzw. p=0,027).
- LT-Injektionen waren mit einer Zunahme von CD69+ naiven CD4+ T-Zellen, Tim3+ zentralen CD4+ T-Zellen und CD11C+ naiven CD4+ T-Zellen verbunden (p=0,001, p=0,023 bzw. p=0,040 nach der zweiten Injektion), während LN-Injektionen mit einer Abnahme dieser Zellpopulationen verbunden waren.
- LT-Injektionen lösten einen Anstieg der Plasmaspiegel von Granzym H und CCL20 aus, der signifikant größer war als die nach LN-Injektionen beobachteten Veränderungen (p=0,046 und p=0,039).
- Aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit von Bioproben wurden PM-Proben von der Analyse ausgeschlossen.
Fazit
CAN-2409 kann laut den Studienautoren sicher intratumoral in LT, LN und PM bei Patienten mit NSCLC verabreicht werden. Die Injektion in LT und/oder LN ist mit einem verbesserten Überleben im Vergleich zur Injektion in PM verbunden. Die Verabreichung von CAN-2409 in LT und/oder LN ist mit einer systemischen Immunaktivierung verbunden.