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OA02. Redefining First-Line EGFR Therapy

Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC 2024 website. Abstracts were translated, edited, and summarized in German.

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OA02.03 Amivantamab Plus Lazertinib vs Osimertinib in First-line EGFR-mutant Advanced NSCLC: Longer Follow-up of the MARIPOSA Study
OA02.04 A Phase III Study of Rilertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Patients with Locally Advanced or Metastatic EGFR-Mutated NSCLC
OA02.05 Lazertinib vs Osimertinib in 1L EGFR-Mutant Advanced NSCLC: A Randomized, Double-Blind, Exploratory Analysis from MARIPOSA

OA02.03 Amivantamab Plus Lazertinib vs Osimertinib in First-line EGFR-mutant Advanced NSCLC: Longer Follow-up of the MARIPOSA Study

OA02.03 Amivantamab plus Lazertinib vs. Osimertinib bei Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem EGFR-mutiertem NSCLC: Längere Nachbeobachtung der MARIPOSA-Studie

S. Gadgeel, B.C. Cho, S. Lu, et al.

**Amivantamab-Lazertinib als Standardtherapie der ersten Wahl bei EGFR-mutiertem fortgeschrittenem NSCLC bestätigt**

Amivantamab ist laut den Studienautoren ein bispezifischer EGFR-MET-Antikörper mit immunzellsteuernder Wirkung und Lazertinib ein EGFR-TKI der 3^rd -Generation, der das zentrale Nervensystem angreift.

In der primären Analyse der Phase-3-Studie MARIPOSA (NCT04487080) verbesserte Amivantamab plus Lazertinib bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22,0 Monaten das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zu Osimertinib bei Patienten mit therapienaivem, EGFR-mutiertem fortgeschrittenem NSCLC signifikant (HR, 0,70; 95% CI, 0,58-0,85; P<0,001), und zwar durch verblindete unabhängige zentrale Überprüfung.
Eine frühe Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (OS) zeigte einen günstigen Trend für Amivantamab-Lazertinib gegenüber Osimertinib (HR, 0,80; 95% CI, 0,61-1,05; P=0,11).

Hier präsentieren die Autoren aktualisierte Ergebnisse mit längerem Follow-up aus MARIPOSA.

Studiendesign

In der MARIPOSA-Studie wurden 1074 Patienten mit therapienaivem, EGFR-mutiertem (Exon 19-Deletionen oder Exon 21 L858R-Substitutionen) lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC im Verhältnis 2:2:1 auf Amivantamab-Lazertinib (n=429), verblindetes Osimertinib (n=429) oder verblindetes Lazertinib (n=216; eingeschlossen zur Bewertung des Beitrags der Komponenten)
Diese aktualisierte Analyse, die von den Gesundheitsbehörden angefordert wurde, vergleicht Amivantamab-Lazertinib mit Osimertinib.

Behandlungsresultate

Am 13. Mai 2024 (mediane Nachbeobachtungszeit, 31,1 Monate) waren 44 % (185/421) bzw. 34 % (145/428) der Patienten in der Amivantamab-Lazertinib- bzw. Osimertinib-Gruppe noch in Behandlung.
Insgesamt 155 Patienten im Amivantamab-Lazertinib-Arm und 233 im Osimertinib-Arm wiesen nach Einschätzung der Prüfärzte eine progressive Erkrankung auf und brachen die Behandlung ab.
Von diesen Patienten begannen 72 % (111/155) bzw. 74 % (173/233) eine Folgetherapie, wobei Carboplatin-Pemetrexed die häufigste erste Folgetherapie in allen Armen war (Amivantamab-Lazertinib, 26 % [29/111]; Osimertinib, 28 % [48/173]).
Das PFS nach der ersten Folgetherapie (PFS2) fiel zugunsten von Amivantamab-Lazertinib aus (HR, 0,73; 95% CI, 0,59-0,91; nominal P=0,004).
Patienten, die Amivantamab-Lazertinib erhielten, wiesen im Vergleich zu Osimertinib eine signifikant längere mediane Zeit bis zum Abbruch der Behandlung und bis zur Folgetherapie auf (vergleiche Tabelle im Originalabstract).
Das intrakranielle PFS zeigte einen günstigen Trend für Amivantamab-Lazertinib gegenüber Osimertinib (Tabelle).
Obwohl nicht formell auf Signifikanz getestet, war das mediane OS für Amivantamab-Lazertinib im Vergleich zu 37,3 Monaten für Osimertinib nicht abschätzbar (HR, 0,77; 95% CI, 0,61-0,96; nominal P=0,019).
Nach 24 Monaten waren in der Amivantamab-Lazertinib-Gruppe 75 % und in der Osimertinib-Gruppe 70 % der Patienten am Leben; die entsprechenden Werte nach 36 Monaten lagen bei 61 % und 53 %.

Fazit

Amivantamab-Lazertinib zeigt weiterhin einen Trend zu einem verbesserten Überleben und verbessert gleichzeitig die Ergebnisse nach dem Fortschreiten der Erkrankung im Vergleich zu Osimertinib, was laut den Studienautoren Amivantamab-Lazertinib als Standardtherapie der ersten Wahl bei EGFR-mutiertem fortgeschrittenem NSCLC bestätigt.

OA02.04 A Phase III Study of Rilertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Patients with Locally Advanced or Metastatic EGFR-Mutated NSCLC

OA02.04 Eine Phase-III-Studie zu Rilertinib im Vergleich zu Gefitinib als Erstlinientherapie für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem EGFR-mutiertem NSCLC

C. Zhou, A. Xiong, F. Wu, et al.

Rilertinib: Überlegene Wirksamkeit in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit EGFR-Mutation-positivem NSCLC

Rilertinib (ehemals Oritinib, SH-1028) ist laut den Studienautoren ein neuartiger, selektiver oraler Tyrosinkinase-Hemmer der dritten Generation des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors, der von Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co. entwickelt wurde. Diese multizentrische, doppelblinde, randomisierte Phase-3-Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Rilertinib im Vergleich zu Gefitinib als Erstlinienbehandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem EGFR-mutationspositivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC; ClinicalTrials.gov-Kennung: NCT04239833).

Studiendesign

Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, um entweder Rilertinib (200 mg) oder Gefitinib (250 mg) einmal täglich in 21-tägigen Zyklen zu erhalten, bis die Krankheit fortschreitet oder die Abbruchkriterien erfüllt sind.
Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäß der Bewertung des unabhängigen Prüfungsausschusses (IRC).

Behandlungsresultate

Es wurden 420 Patienten gescreent, von denen 246 in die Studie aufgenommen wurden.
245 Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhalten hatten, wurden nach dem Zufallsprinzip der Rilertinib- (n=162) oder der Gefitinib-Gruppe (n=83) zugewiesen und in die vollständige Analyse einbezogen.
Das vom IRC ermittelte PFS war mit Rilertinib signifikant länger als mit Gefitinib (Hazard Ratio, 0,46; 95% CI, 0,33 bis 0,65; P < 0,0001).
Das mediane PFS mit Rilertinib betrug 19,3 Monate (95% CI, 15,2 bis 22,3) gegenüber 9,8 Monaten mit Gefitinib (95% CI, 7,1 bis 12,6).
Die objektive Ansprechrate (ORR) und die Krankheitskontrollrate (DCR) waren in der Rilertinib- und der Gefitinib-Gruppe ähnlich, die ORR mit Rilertinib betrug 72,8% (95% CI, 65,3 bis 79,5) gegenüber 78,3% mit Gefitinib (95% CI, 67,9 bis 86,6);
die DCR mit Rilertinib betrug 93,8% (95% CI, 88,9 bis 97,0) gegenüber 97,6% mit Gefitinib (95% CI, 91,6 bis 99,7).
Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 20,7 Monate (95% CI, 14,1 bis 23,4) mit Rilertinib gegenüber 11,1 Monaten (95% CI, 6,9 bis 12,6) mit Gefitinib.

Verträglichkeit

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse mit einem Schweregrad ≥ 3 wurden bei 17,3 % der Patienten in der Rilertinib- und 22,9 % in der Gefitinib-Gruppe beobachtet.
Behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 6,2 % der Patienten in der Rilertinib-Gruppe und bei 9,6 % der Patienten in der Gefitinib-Gruppe gemeldet.
Keiner der Patienten in beiden Gruppen starb aufgrund von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen, die von den Prüfärzten beurteilt wurden.

Fazit

Rilertinib ist ein gut verträglicher EGFR-TKI der dritten Generation, der im Vergleich zu Gefitinib laut den Studienautoren eine überlegene Wirksamkeit in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit EGFR-Mutation-positivem NSCLC zeigte, bei einem akzeptablen Sicherheitsprofil ohne neue Signale. Rilertinib könnte gemäss den Autoren eine neue Behandlungsoption für diese Patientengruppe darstellen.

OA02.05 Lazertinib vs Osimertinib in 1L EGFR-Mutant Advanced NSCLC: A Randomized, Double-Blind, Exploratory Analysis from MARIPOSA

OA02.05 Lazertinib vs. Osimertinib bei 1L EGFR-mutiertem fortgeschrittenem NSCLC: Eine randomisierte, doppelblinde, explorative Analyse von MARIPOSA

S-H. Lee, B.C. Cho, H. Hayashi, et al.

Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit EGFR-Mutation, einschließlich Patienten mit Hochrisikomerkmalen, können von Lazertinib als wichtige neue Behandlungsoption profitieren

Lazertinib ist ein oraler, das zentrale Nervensystem durchdringender Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der 3^rd -Generation des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR), der laut den Studienautoren das progressionsfreie Überleben (PFS) gegenüber Gefitinib bei Patienten mit therapienaivem, EGFR-mutiertem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC; Cho JCO 2023) signifikant verbesserte.

In der Phase-3-Studie MARIPOSA (NCT04487080) verbesserte Lazertinib in Kombination mit Amivantamab, einem bispezifischen EGFR-MET-Antikörper mit immunzellgerichteter Aktivität, das PFS signifikant gegenüber Osimertinib in derselben Patientenpopulation (HR, 0,70; 95% CI, 0,58-0,85; P<0,001; Cho Ann Oncol 2023).

Die MARIPOSA-Studie umfasste einen Lazertinib-Monotherapie-Arm, um den Beitrag der Komponenten der Kombination zu bewerten. Dies ist die erste Studie, in der zwei EGFR-TKI der 3^rd -Generation prospektiv in einer randomisierten, doppelblinden Studie untersucht wurden. Hierin berichten die Autoren über die Ergebnisse einer explorativen Analyse von Lazertinib im Vergleich zu Osimertinib.

Studiendesign

In der MARIPOSA-Studie wurden 1074 Patienten im Verhältnis 2:2:1 randomisiert, um Amivantamab plus Lazertinib, Osimertinib-Monotherapie oder Lazertinib-Monotherapie zu erhalten.
Diese explorativen Analysen konzentrieren sich auf die 216 Patienten, die randomisiert mit Lazertinib (240 mg täglich) behandelt wurden, und die 429 Patienten, die doppelblind mit Osimertinib (80 mg täglich) behandelt wurden.
Bei allen Patienten war eine serielle MRT-Bildgebung des Gehirns erforderlich.
Zu den Wirksamkeitsendpunkten gehörten PFS (durch verblindete unabhängige zentrale Überprüfung [BICR] gemäß RECIST v1.1), Gesamtansprechrate (ORR), Dauer des Ansprechens (DoR), Gesamtüberleben (OS) und Sicherheit.

Behandlungsresultate

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22,0 Monaten betrug das mediane PFS nach BICR 18,5 Monate (95% CI, 14,8-20,1) für Lazertinib gegenüber 16,6 Monaten (95% CI, 14,8-18,5) für Osimertinib (HR, 0,98; 95% CI, 0,79-1,22).
Die ORR betrug 83 % (95 % KI, 77-88) für Lazertinib gegenüber 85 % (95 % KI, 81-88) für Osimertinib, mit einer medianen DoR von 16,6 Monaten (95 % KI, 14,8-20,2) gegenüber 16,8 Monaten (95 % KI, 14,8-18,5) bei den bestätigten Respondern.
Bei der Interimsüberlebensanalyse war das mediane OS für beide Arme nicht abschätzbar (HR, 1,00; 95% CI, 0,73-1,38).

Zusätzlich wurde das PFS von Lazertinib im Vergleich zu Osimertinib in Untergruppen mit Hochrisikokrankheit untersucht.

Das mediane PFS für Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte betrug 16,4 Monate (95% CI, 12,9-19,4) für Lazertinib gegenüber 13,0 Monaten (95% CI, 12,2-16,4) für Osimertinib (HR, 0,90; 95% CI, 0,65-1,25).
Das mediane PFS für Patienten mit nachweisbarer zirkulierender Tumor-DNA bei Studienbeginn betrug 18,4 Monate (95% CI, 14,6-20,1) für Lazertinib gegenüber 14,8 Monaten (95% CI, 12,9-16,6) für Osimertinib (HR, 0,88; 95% CI 0,66-1,17).
Das mediane PFS für Patienten mit TP53-Komutationen betrug 14,6 Monate (95% KI, 11,0-19,4) für Lazertinib gegenüber 12,9 Monaten (95% KI, 11,1-14,7) für Osimertinib (HR, 0,85; 95% KI 0,58-1,23).

Verträglichkeit

Die Sicherheitsprofile von Lazertinib und Osimertinib waren ähnlich, wobei EGFR-bedingte unerwünschte Ereignisse (AEs) am häufigsten auftraten.
Die meisten Einzelereignisse waren vom Grad 1-2. Höhere Raten von Durchfall, Thrombozytopenie, Leukopenie und QT-Intervall-Verlängerung wurden bei Osimertinib gegenüber höheren Raten von Hautausschlag und Parästhesie bei Lazertinib beobachtet.
Die behandlungsbedingten Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten, waren in beiden Gruppen ähnlich.

Fazit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lazertinib und Osimertinib waren laut den Studienautoren ähnlich. Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit EGFR-Mutation, einschließlich Patienten mit Hochrisikomerkmalen, können von Lazertinib als wichtige neue Behandlungsoption profitieren.

FIRST PHASE 3 RESULTS FROM CARTITUDE-4: CILTA-CEL VERSUS STANDARD OF CARE (PVD OR DPD) IN LENALIDOMIDE-REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA

Einsele H. Jun 8, 2023; 387800; S100 (Abstract-Embargo bis 9.Juni)

Potenzial von Cilta-Cel zur Schlüsseltherapie für Patienten mit multiplem Myelom nach dem ersten Rückfall

CARTITUDE-4 ist laut den Studienautoren eine globale, randomisierte, kontrollierte Phase-3-Studie (NCT04181827) zu Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-Cel), einer chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie mit dualer Bindung, die auf B-Zell-Reifungsantigene abzielt, im Vergleich zu (vs) Standardtherapie (SOC; Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason [PVd] oder Daratumumab, Pomalidomid und Dexamethason [DPd]) bei Patienten mit Lenalidomid-Refraktärität. Vorliegend wird über die Ergebnisse der ersten Phase-3-Studie berichtet. Mit ihr wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von cilta-cel im Vergleich zu SOC bei Lenalidomid-refraktären Patienten mit 1-3 vorangegangenen Therapielinien (LOT) untersucht.

Studienanlage:

Die in Frage kommenden Patienten hatten 1-3 vorangegangene LOT, einschließlich Proteasom-Inhibitoren (PI) und immunmodulatorische Medikamente, und waren Lenalidomid-refraktär.
Nach der Apherese erhielten die Patienten, die in die Cilta-Cel-Gruppe randomisiert wurden, eine Überbrückungstherapie mit PVd oder DPd (nach Wahl des Arztes) und anschließend eine Cilta-Cel-Infusion (Zieldosis 0,75×10⁶ CAR+ lebensfähige T-Zellen/kg) 5-7 Tage nach der Lymphdrainage.
In der SOC-Gruppe erhielten die Patienten PVd oder DPd (nach Wahl des Arztes) bis zum Fortschreiten der Erkrankung.
Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), das in der randomisierten Population analysiert wurde.
Vor der Teilnahme an der Studie wurde eine informierte Zustimmung eingeholt.

Behandlungsergebnisse:

419 Patienten wurden randomisiert (cilta-cel, n=208; SOC, n=211 [PVd, n=28; DPd, n=183]).
176 Patienten erhielten die geplante Cilta-cel-Behandlung, 20 weitere erhielten Cilta-cel nach Fortschreiten der Erkrankung während der Überbrückungstherapie, und 208 erhielten eine SOC-Behandlung.
Es gab keine Produktionsausfälle.
Die Ausgangscharakteristika waren ausgewogen (cilta-cel vs. SOC: 59 % vs. 63 % zytogenetisches Hochrisiko [einschließlich Gain/Amp 1q]; 50 % vs. 46 % PI-refraktär; 24 % vs. 22 % Anti-CD38-refraktär; 33 % vs. 32 % hatten eine vorherige LOT).
Die mediane Dosis von cilta-cel betrug 0,71×10⁶ CAR+ lebensfähige T-Zellen/kg. Am Stichtag der Daten, betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 16 Monate (Spanne 0,1-27).
Der primäre Endpunkt wurde erreicht; cilta-cel verringerte das Risiko einer Progression/eines Todes um 74 % (Hazard ratio [HR]=0,26; P-Wert [P] <0,0001).
Die Patienten in der Cilta-Cel-Gruppe wiesen im Vergleich zur SOC-Gruppe eine signifikant höhere Gesamtansprechrate, eine höhere Rate an komplettem Ansprechen (CR) oder besser und eine höhere Gesamtrate an Negativität der minimalen Resterkrankung (MRD) auf (vgl. Tabelle im Originalabstract), mit einem positiven Trend beim Gesamtüberleben (HR, 0,78; 95% CI, 0,5-1,2).

Verträglichkeit:

97 % bzw. 94 % der in der Cilta-Cel- bzw. SOC-Gruppe behandelten Patienten hatten unerwünschte Ereignisse des Grades 3/4, darunter Infektionen (27 % gegenüber 25 %) und Zytopenien (94 % gegenüber 86 %).
In der cilta-cel- bzw. SOC-Gruppe starben 39 bzw. 46 Patienten (14 bzw. 30 aufgrund einer Progression).
Bei den Patienten, diecilta-cel als Studienbehandlung erhielten (n=176), traten bei 76 % ein Zytokinfreisetzungssyndrom (1 % Grad 3; kein Grad 4/5) und bei 5 % ein immuneffektorzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (alle Grad 1/2) auf.
Es wurde ein einziger Fall einer behandlungsbedingten Bewegungsstörung und einer neurokognitiven Störung gemeldet (Grad 1).

Fazit:

Eine einmalige Cilta-Cel-Infusion verbesserte laut den Studienautoren das PFS im Vergleich zur SOC bei Lenalidomid-refraktären Patienten mit 1 bis 3 vorangegangenen LOT signifikant. Das Nutzen-Risiko-Profil war bei allen Patientengruppen günstig. Die 74%ige Reduktion von Progression/Tod und die hohen Raten von CR und MRD-Negativität unterstreichen gemäss den Autoren das Potenzial von Cilta-Cel, eine Schlüsseltherapie für Patienten mit multiplem Myelom nach dem ersten Rückfall zu werden.