MA12.03 FLAURA2: Resistance, and Impact of Baseline TP53 Alterations in Patients Treated With 1L Osimertinib ± Platinum-Pemetrexed

MA12.03 FLAURA2: Resistenz und Auswirkung von TP53-Veränderungen im Ausgangszustand bei Patienten, die mit 1L Osimertinib ± Platin-Pemetrexed behandelt werden

J.C. Yang, J. Robichaux, D. Planchard, et al.

TP53-Veränderungen sind ein prognostischer Faktor

Osimertinib, ein ZNS-aktiver EGFR-TKI der dritten Generation, ist laut den Studienautoren die bevorzugte Erstlinientherapie für EGFR-mutierten (EGFRm) fortgeschrittenen NSCLC; die meisten Patienten entwickeln jedoch aufgrund von Therapieresistenz eine progressive Erkrankung (PD).

• Die offene, randomisierte Phase-III-Studie FLAURA2 (NCT04035486) zeigte bei Patienten mit EGFRm fortgeschrittenem NSCLC einen signifikanten PFS-Vorteil für die Erstlinienbehandlung mit Osimertinib + Platin-Pemetrexed-Chemotherapie (osi+CTx) im Vergleich zur Osimertinib-Monotherapie (osi).

Vorläufige Ergebnisse einer vorspezifizierten, explorativen Analyse der erworbenen Resistenzmechanismen gegen Osimertinib ± Chemotherapie wurden bereits vorgestellt. Die Autoren berichten über aktualisierte Analysen zur weiteren Untersuchung der Resistenzmechanismen in FLAURA2.

Studiendesign

• Patienten ≥18 Jahre mit unbehandeltem EGFRm (Ex19del/L858R) fortgeschrittenem NSCLC wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder osi+CTx oder osi.
• Gepaarte ctDNA-Plasmaproben wurden zu Studienbeginn und bei PD und/oder Behandlungsabbruch bis zum 06.09.2023 entnommen;
• die Proben wurden mittels NGS analysiert (Guardant Health, GuardantOMNI^TM ).
• Tumorgewebe wurde beim Screening für zentrale EGFRm-Tests und exploratives NGS (Foundation Medicine, FoundationOne®CDx) gesammelt. Die klinischen Ergebnisse wurden vom Prüfer bewertet (RECIST v1.1).

Behandlungsergebnisse      

• Von 557 Patienten, die in die Behandlung randomisiert wurden (osi+CTx, n=279; osi, n=278), konnten 181 aufeinander abgestimmte Baseline- und PD-Plasmaproben für die Analyse ausgewertet werden (osi+CTx, n=76; osi, n=105).
• Bei 167 dieser Proben wurde EGFRm ctDNA bei Studienbeginn nachgewiesen (osi+CTx, n=68; osi, n=99).
• Die Resistenzmechanismen waren in allen Behandlungsgruppen ähnlich, und es wurden keine neuen Mechanismen festgestellt.
• Die häufigsten erworbenen Resistenzmutationen waren die C797S-Mutation in der osi-Gruppe und die MET-Amplifikation in beiden Gruppen (vergleiche Tabelle im Originalabstract).
• Es gab keine wesentliche Veränderung der Tumormutationslast zwischen Baseline und PD für beide Arme.
• Zum Zeitpunkt der Analyse waren 141 Baseline-Gewebeproben für NGS verfügbar (osi+CTx, n=72; osi, n=69);
• bei 41/72 und 38/69 wurden TP53-Veränderungen festgestellt, und 31/72 und 31/69 waren TP53-Wildtyp, jeweils in den osi+CTx- und osi-Armen.
• Die PFS-Kaplan-Meier-Kurven zeigten eine Trennung zugunsten der Patienten mit Wildtyp-TP53 gegenüber denen mit TP53-Veränderungen bei Studienbeginn, unabhängig von der Behandlung: osi+CTx, HR nicht berechnet (NC; da <20 Ereignisse in allen Armen); osi, HR 0,48 (95% CI 0,23, 1,0).
• In allen Behandlungsarmen zeigten die Kaplan-Meier-Kurven für das PFS eine Trennung zugunsten von osi+CTx gegenüber osi, unabhängig vom TP53-Status bei Studienbeginn: Wildtyp-TP53, HR NC; TP53 verändert, HR 0,57 (95% CI 0,29, 1,12).

Fazit    

Obwohl der Plasmasatz für Patienten mit früher Progression angereichert ist, zeigen diese ausgereifteren Daten laut den Studienautoren, dass die erworbenen Resistenzmechanismen in allen Behandlungsarmen ähnlich sind. Vorläufige Analysen des Ausgangsgewebes deuten darauf hin, dass TP53-Veränderungen ein prognostischer Faktor sind; der Nutzen von osi+CTx gegenüber osi war bei Patienten mit oder ohne TP53-Veränderungen ähnlich.

MA12.04 FLAURA2: Impact of Tumor Burden on Outcomes of 1L Osimertinib ± Chemotherapy in Patients with EGFR-mutated Advanced NSCLC

MA12.04 FLAURA2: Einfluss der Tumorlast auf die Ergebnisse von 1L Osimertinib ± Chemotherapie bei Patienten mit EGFR-mutiertem fortgeschrittenem NSCLC

N. Valdiviezo, J.E. Gray, P.A. Jänne, et al.

Klinisch bedeutsamer PFS-Vorteil mit Osimertinib plus Chemotherapie

Osimertinib ist ein EGFR-Tyrosinkinase-Hemmer der dritten Generation, der laut den Studienautoren im zentralen Nervensystem (ZNS) aktiv ist und nachweislich bei EGFR-mutiertem NSCLC wirksam ist.

• In der Phase-III-Studie FLAURA2 (NCT04035486) verbesserte Osimertinib in Kombination mit einer Platin-Pemetrexed-Chemotherapie das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant gegenüber einer Osimertinib-Monotherapie als Erstlinientherapie des EGFR-mutierten fortgeschrittenen NSCLC (vom Prüfarzt ermitteltes medianes PFS [mPFS] 25,5 bzw. 16,7 Monate; HR 0,62, 95% CI 0,49, 0,79; p<0,0001) und ist nun eine empfohlene Behandlungsoption in dieser Situation.

Um zu verstehen, wie sich die Tumorbelastung (charakterisiert durch die Anzahl der metastasierten anatomischen Lokalisationen und das Ausmaß der Fernmetastasen bei Studienbeginn) auf die Ergebnisse auswirkt, haben die Autoren das PFS in diesen Patientenuntergruppen von FLAURA2 untersucht.

Studiendesign

• Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Osimertinib in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie oder eine Osimertinib-Monotherapie, bis eine Progression eintrat oder ein Abbruchkriterium erfüllt war.
• Primärer Endpunkt war das vom Prüfarzt bewertete PFS nach RECIST v1.1.

Behandlungsergebnisse      

• 557 Patienten wurden auf Osimertinib plus Chemotherapie (n=279) oder Osimertinib-Monotherapie (n=278) randomisiert.
• Der Anteil der Patienten in den Untergruppen mit Ausgangs-Tumorlast war in allen Behandlungsarmen (Osimertinib plus Chemotherapie/Osimertinib-Monotherapie) ähnlich: <3 metastatische anatomische Lokalisationen, 46/39%; ≥3 metastatische anatomische Lokalisationen, 54/61%; M1a, 24/25%; M1b und M1c, 71/72%.
• Bei Patienten mit <3 metastasierten anatomischen Lokalisationen betrug das mPFS (95% CI) 27,9 Monate (24,7, nicht berechenbar [NC]) mit Osimertinib + Chemotherapie gegenüber 30,5 Monaten (16,6, NC) mit Osimertinib; PFS HR 0,75 (95% CI 0,51, 1,11).
• Bei den Patienten mit ≥3 metastasierten anatomischen Lokalisationen betrug das mPFS (95% CI) 24,9 Monate (21,9, 27,6) mit Osimertinib + Chemotherapie gegenüber 16,4 Monaten (13,6, 19,2) mit Osimertinib; PFS HR 0,57 (95% CI 0,43, 0,77).
• Bei Patienten mit intrathorakalen Metastasen betrug das mPFS (95% CI) 26,0 Monate (21,9, NC) versus NC (16,7, NC; PFS HR 0,97 [95% CI 0,59, 1,60]), und bei Patienten mit extrathorakalen Metastasen betrug das mPFS (95% CI) 25.1 Monate (22,2, NC) gegenüber 16,4 Monaten (13,6, 19,4; PFS HR 0,54 [95% CI 0,41, 0,71]) in den Osimertinib + Chemotherapie-Armen bzw. Osimertinib-Armen.
• Zusätzliche Daten zu Faktoren, die mit einer schlechten Prognose assoziiert sind, darunter das Vorhandensein von Leber- und/oder ZNS-Metastasen, werden vorgestellt.

Fazit    

Patienten mit Merkmalen, die bei Studienbeginn mit einer hohen Tumorlast assoziiert waren, hatten laut den Studienautoren einen klinisch bedeutsamen PFS-Vorteil mit Osimertinib plus Chemotherapie im Vergleich zur Osimertinib-Monotherapie, was den klinischen Nutzen dieser Kombination weiter unterstützt und die klinische Entscheidungsfindung bei Patienten mit EGFR-mutiertem fortgeschrittenem NSCLC erleichtert.

MA12.06 PAPILLON: TP53 Co-mutations, Sites of Insertion, and ctDNA Clearance Among Patients with EGFR Ex20ins-Mutated Advanced NSCLC

MA12.07 Amivantamab Plus Lazertinib vs Osimertinib in First-Line, EGFR-Mutant Advanced NSCLC: Patient-relevant Outcomes from MARIPOSA

MA12.08 Preventing Infusion-Related Reactions with Intravenous Amivantamab: Primary Results from SKIPPirr, a Phase 2 Study

MA12.08 Vorbeugung von infusionsbedingten Reaktionen mit intravenösem Amivantamab: Primäre Ergebnisse von SKIPPirr, einer Phase-2-Studie

G. Lopes, A.I. Spira, J-Y. Han, et al.

Prophylaxe mit 8 mg oralem Dexamethason mit deutlicher Verringerung der IRR-Inzidenz

Amivantamab ist laut den Studienautoren ein bispezifischer EGFR-MET-Antikörper mit immunzelllenkender Wirkung. Lazertinib ist ein ‑EGFR-Tyrosinkinase-Hemmer der dritten Generation, der das ZNS durchdringt.

• Amivantamab-Lazertinib hat seine Wirksamkeit bei therapienaivem und refraktärem EGFR-mutiertem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) ‑gezeigt. Bei der intravenösen Verabreichung von Amivantamab kommt es zu einer infusionsbedingten Reaktion (IRR) von etwa 67 %, in der Regel bei der ersten Infusion (Park Ann Oncol 2021;32[suppl_5]:S981).

In dieser prospektiven Studie wurden prophylaktische Strategien zur Verringerung des Auftretens von IRRs untersucht.

Studiendesign

• In die globale SKIPPirr-Studie (NCT05663866) wurden Patienten mit EGFR-mutiertem (Ex19del oder L858R) fortgeschrittenem NSCLC nach Fortschreiten der Erkrankung unter sequenzieller Osimertinib- und platinbasierter Chemotherapie aufgenommen.
• Alle Patienten erhielten orales Lazertinib und intravenöses Amivantamab.
• Zur Bewertung der prophylaktischen Ansätze in 4 Kohorten wurde ein 2-stufiges Design nach Simon verwendet (vergleiche Abbildung 1 im Originalabstract):
• 4 mg orales Dexamethason zweimal täglich (BID) an C1D-1,
• 8 mg orales Dexamethason BID an C1D-2, C1D-1 und 1 Stunde vor der Infusion an C1D1,
• 10 mg orales Montelukast einmal täglich von C1D-4 bis C1D1 und
• 25 mg subkutanes Methotrexat als Einzeldosis zu einem Zeitpunkt zwischen C1D-7 und C1D-3.

Behandlungsergebnisse      

• Es wurden 48 Patienten in die Studie aufgenommen. Das Durchschnittsalter lag bei 64,5 Jahren, 69 % der Patienten waren weiblich, 60 % waren Asiaten und hatten im Median 3 vorangegangene Therapielinien.
• Die 4-mg-Dexamethason- und Methotrexat-Kohorten bestanden die Phase 1 nicht (jeweils 5/6 Patienten mit IRR).
• Die Montelukast-Kohorte bestand Stadium 1 (3/6 Patienten mit IRR), nicht aber Stadium 2 (10/15 Patienten mit IRR).
• Die 8-mg-Dexamethason-Kohorte erreichte nach den Stadien 1 und 2 das Expansionsstadium (2/6 bzw. 6/16 Patienten mit IRR).
• Zum Zeitpunkt des Datenschnitts waren 4 weitere Patienten in die Erweiterungsphase aufgenommen worden.
• Von 20 Patienten mit verfügbaren Wirksamkeitsdaten traten bei 7 Patienten IRRs auf C1D1 auf.
  Bei 21 Patienten mit verfügbaren Sicherheitsdaten waren die häufigsten IRR-bezogenen Symptome Hypotonie und Übelkeit (beide 29 %).
• Kein Patient brach Amivantamab-Lazertinib aufgrund von IRRs ab.
• Die Wirksamkeits- und Sicherheitsprofile von Amivantamab-Lazertinib stimmten mit früheren Berichten überein und werden auf der Tagung vorgestellt.
• Bis zum 1. April 2024 wurden weitere 20 Patienten in die Expansionsphase aufgenommen.
• Vorläufige Schätzungen der vollständig eingeschlossenen Kohorte (n=40) ergaben 10 IRRs bei einer Inzidenzrate von 25% auf C1D1; weitere Details werden auf der Tagung bekannt gegeben.

Fazit    

Die Prophylaxe mit 8 mg oralem Dexamethason führte laut den Studienautoren zu einer deutlichen Verringerung der IRR-Inzidenz im Vergleich zu historischen Daten und ist eine wirksame Strategie zur Verringerung der IRR.