PL02 Presidential Symposium 1
Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC 2024 website. Abstracts were translated, edited, and summarized in German.
- PL02.04 Phase 3 Study of Ivonescimab (AK112) vs. Pembrolizumab as First-line Treatment for PD-L1-positive Advanced NSCLC: Primary Analysis of HARMONi-2
- PL02.07 Neocoast-2: Efficacy and Safety of Neoadjuvant Durvalumab (D) + Novel Anticancer Agents + CT and Adjuvant D ± Novel Agents in Resectable
- PL02.08 Perioperative vs Neoadjuvant Nivolumab for Resectable NSCLC: Patient-Level Data Analysis of CheckMate 77T vs CheckMate 816
- PL02.11 Normalized Membrane Ratio of TROP2 by Quantitative Continuous Scoring is predictive of Clinical Outcomes in TROPION-Lung 01
- PL02.14 Triaging ILST Screening Participants at Program Entry: Comparative Performance of PanCan versus LungRADSv1.1 Protocol
PL02.04 Phase 3 Study of Ivonescimab (AK112) vs. Pembrolizumab as First-line Treatment for PD-L1-positive Advanced NSCLC: Primary Analysis of HARMONi-2
PL02.04 Phase-3-Studie zu Ivonescimab (AK112) vs. Pembrolizumab als Erstlinienbehandlung bei PD-L1-positivem fortgeschrittenem NSCLC: Primäranalyse von HARMONi-2
C. Zhou, J. Chen, L. Wu, et al.
Daten unterstützen die Ivonescimab-Monotherapie als neue Erstlinien-Behandlungsoption für PD-L1-positive fortgeschrittenes NSCLC
Ivonescimab (AK112) ist laut den Studienautoren ein in der Erprobung befindlicher bispezifischer Antikörper gegen den programmierten Zelltod 1 (PD-1) und den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), der in frühen Studien vielversprechende klinische Ergebnisse als Erstlinientherapie für Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (aNSCLC) erzielt hat.
HARMONi-2 (AK112-303) zielte darauf ab, die Monotherapie mit Ivonescimab und die Monotherapie mit Pembrolizumab als Erstlinienbehandlung bei PD-L1-positiven aNSCLC-Patienten zu vergleichen.
Studiendesign
- Geeignete Patienten mit unbehandeltem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, ECOG PS 0-1, PD-L1-positiv (TPS ≥1 %), aber negativen EGFR-Mutationen oder ALK-Umlagerungen wurden randomisiert (im Verhältnis 1:1), um entweder 20 mg/kg Ofivonescimab oder 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen zu erhalten.
- Die Randomisierung wurde nach Histologie (Plattenepithelkarzinom vs. Nicht-Plattenepithelkarzinom), klinischem Stadium (IIIB/IIIC vs. IV) und PD-L1-Expression (TPS 1-49 % vs. TPS ≥50 %) geschichtet.
- Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), das von einem verblindeten, unabhängigen radiologischen Überprüfungsausschuss (IRRC) gemäß RECISTv1.1 bewertet wurde.
- Zu den sekundären Endpunkten gehörte das Gesamtüberleben (OS), das auf der Grundlage der Anzahl vorab festgelegter Ereignisse, des vom Prüfarzt bewerteten PFS, der objektiven Ansprechrate (ORR), der Dauer des Ansprechens (DoR), der Krankheitskontrollrate (DCR) und der Sicherheit getestet werden sollte.
Behandlungsergebnisse
- Es wurden insgesamt 398 Patienten aus 55 Zentren in China randomisiert (198 in den Ivonescimab-Arm und 200 in den Pembrolizumab-Arm).
- Bei der vorab geplanten Zwischenanalyse war das mediane progressionsfreie Überleben mit Ivonescimab signifikant länger als mit Pembrolizumab (11,14 Monate vs. 5,82 Monate; geschichtete Hazard Ratio [HR], 0,51; 95 % KI, 0,38 bis 0,69; p<0,0001).
- Der PFS-Vorteil von Ivonescimab gegenüber Pembrolizumab war in vorab festgelegten Untergruppen weitgehend konsistent, einschließlich Patienten
- mit Plattenepithelkarzinomen (HR, 0,50; 95 % KI, 0,33 bis 0,76) und
- nicht-Plattenepithelkarzinomen (HR, 0,55 ; 95 % KI, 0,36 bis 0,84),
- mit TPS 1–49 % (HR, 0,54; 95 % KI, 0,37 bis 0,78) und
- TPS ≥50 % (HR, 0,48; 95 % KI , 0,29 bis 0,79),
- mit Lebermetastasen (HR, 0,47; 95 % KI 0,23 bis 0,98) und
- mit Hirnmetastasen (HR, 0,55; 95 % KI, 0,28 bis 1,05).
Verträglichkeit
- Bei Ivonescimab wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.
- Behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (TRSAEs) wurden bei 20,8 % (41/197) der Patienten im Ivonescimab-Arm und bei 16,1 % (32/199) im Pembrolizumab-Arm beobachtet.
- Immunbedingte Nebenwirkungen (irAEs) mit Schweregrad ≥3 traten bei 7,1 % (14/197) der Patienten im Ivonescimab-Arm und bei 8,0 % (16/199) der Patienten im Pembrolizumab-Arm auf.
- Insbesondere zeigte Ivonescimab auch ein sehr gut handhabbares Sicherheitsprofil bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen; bei diesen Patienten lagen die TRSAEs bei 18,9 % (17/90) und 18,7 % (17/91) in den jeweiligen Armen.
Fazit
Im Vergleich zu Pembrolizumab zeigte Ivonescimab laut den Studienautoren eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des progressionsfreien Überlebens bei PD-L1-positivem NSCLC. Die Daten unterstützen die Ivonescimab-Monotherapie als neue Erstlinien-Behandlungsoption für PD-L1-positive aNSCLC-Patienten.
PL02.07 Neocoast-2: Efficacy and Safety of Neoadjuvant Durvalumab (D) + Novel Anticancer Agents + CT and Adjuvant D ± Novel Agents in Resectable NSCLC
PL02.07 Neocoast-2: Wirksamkeit und Sicherheit von Neoadjuvans Durvalumab (D) + neuartige Antikrebsmittel + CT und Adjuvans D ± neuartige Mittel bei resektablem NSCLC
T. Cascone, G. Florian, L. Bonanno, et al.
Neoadjuvanten NSCLC-Behandlung: Erste globale Phase-2-Plattformstudie mit ermutigender Wirksamkeit
Aufbauend auf der perioperativen Anti-PD-L1-Monoklonalkörper-Therapie (mAb) AEGEAN mit Durvalumab (D) untersucht laut den Studienautoren die offene, multizentrische, mehrarmige Phase-2-Plattformstudie NeoCOAST-2 (NCT050615 50) D + Chemotherapie (CT) + neuartige Wirkstoffe als neoadjuvante Therapie und D +/- neuartige Wirkstoffe als adjuvante Therapie bei Patienten mit resektablem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), um die pathologischen Komplettansprechraten (pCR) zu verbessern.
Hier berichten die Autoren über die vorläufigen Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit.
Studiendesign
- Patienten mit unbehandeltem, histologisch bestätigtem, resektablem NSCLC im Stadium IIA-IIIB wurden nach PD-L1-Expression (<1 % vs. ≥1 %) stratifiziert und randomisiert in
- Arm 1: neoadjuvante D + Platin-Doppeltherapie CT + Oleclumab (Anti-CD73-mAb),
- Arm 2: D + Platin-Doppeltherapie CT + Monalizumab (Anti-NKG2AmAb) oder
- Arm 4: D + Einzelwirkstoff Platin-CT + Dato-DXd (TROP2-gerichteter Antikörper-Wirkstoff-Konjugat [ADC]).
- Die neoadjuvante Therapie wurde vor der Operation über 4 Zyklen hinweg alle 3 Wochen verabreicht, gefolgt von einer adjuvanten Behandlung mit D + Oleclumab (Arm 1) oder Monalizumab (Arm 2) oder allein (Arm 4) bis zum Fortschreiten der Erkrankung gemäß RECIST v1.1 oder für bis zu 1 Jahr.
- Primäre Endpunkte waren die pCR-Rate, Sicherheit und Verträglichkeit. Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten das vom Prüfarzt bewertete ereignisfreie Überleben (EFS), die Durchführbarkeit der Operation, die Rate des Major Pathological Response (mPR) und die objektive Ansprechrate (ORR).
Behandlungsergebnisse
- Bis zum 17. Juni 2024 wurden 202 Patienten randomisiert (Arm 1, n=76; Arm 2, n=72; Arm 4, n=54). Die Ausgangsmerkmale waren zwischen den Armen ausgeglichen.
- Von den Patienten, die sich einer Operation unterzogen oder für eine Operation nicht in Frage kamen, wurden 59/64 (92,2 %), 58/63 (92,1 %) bzw. 46/48 (95,8 %) in den Armen 1, 2 bzw. 4 operiert.
- In der modifizierten Intention-to-treat-Population lagen die pCR-Raten bei 20 %, 26,7 % und 34,1 % in den Armen 1, 2 und 4, während die mPR-Raten bei 45 %, 53,3 % und 65,9 % lagen.
- Im Allgemeinen waren die pCR- und mPR-Raten in Arm 4 unabhängig vom PD-L1-Status numerisch höher (vergleiche Tabelle 1 im Originalabstract).
Verträglichkeit
- Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) traten bei 95,9 % der Patienten in Arm 1, 91,5 % in Arm 2 und 96,3 % in Arm 4 auf.
- Die jeweiligen Raten von TRAEs des Schweregrads ≥3 betrugen 33,8 %, 38,0 % und 18,5 %.
Fazit
Bei Patienten mit NSCLC im Frühstadium, der resezierbar war, zeigte laut den Studienautoren Arm 4 die höchste pCR-Rate. Die Behandlungen in allen Armen führten zu Verbesserungen der mPR-Raten zusammen mit einem handhabbaren Sicherheitsprofil und Operationsraten, die mit derzeit zugelassenen neoadjuvanten und perioperativen immuntherapeutischen Therapieschemata vergleichbar sind (Forde NEJM 2022; Wakelee NEJM 2023). Dies ist die erste globale Phase-2-Plattformstudie, die eine ermutigende Wirksamkeit und ein handhabbares Sicherheitsprofil eines ADC in der neoadjuvanten NSCLC-Behandlung zeigt.
PL02.08 Perioperative vs Neoadjuvant Nivolumab for Resectable NSCLC: Patient-Level Data Analysis of CheckMate 77T vs CheckMate 816
PL02.08 Perioperatives vs. neoadjuvantes Nivolumab bei resektablem NSCLC: Patientenbasierte Datenanalyse von CheckMate 77T vs. CheckMate 816
P.M. Forde, S. Peters, J. Donington, et al.
Weitere Unterstützung für perioperatives Nivolumab als Behandlungsoption für Patienten mit resektablem NSCLC
CheckMate 816 zeigte laut den Studienautoren signifikante Verbesserungen beim ereignisfreien Überleben (EFS) und der pathologisch vollständigen Remission (pCR) mit neoadjuvantem Nivolumab plus Chemotherapie und ist das einzige zugelassene neoadjuvante, nur eine Immuntherapie enthaltende Therapieschema für resektablen NSCLC. CheckMate 77T baut auf diesem Standard-of-Care-Behandlungsschema auf und zeigte klinisch bedeutsame Verbesserungen des ereignisfreien Überlebens und der pathologisch kompletten Remission mit perioperativem Nivolumab im Vergleich zu Placebo. Hier präsentieren die Autoren die erste individuelle Datenanalyse auf Patientenebene von CheckMate 77T und CheckMate 816, um den Beitrag der adjuvanten Phase des perioperativen Nivolumab-Behandlungsschemas zu bewerten.
Studiendesign
- Diese Analyse umfasste Patienten in CheckMate 77T, die neoadjuvantes Nivolumab plus Chemotherapie erhielten, gefolgt von einer definitiven Operation und ≥1 Dosis adjuvantem Nivolumab, im Vergleich zu Patienten in CheckMate 816, die neoadjuvantes Nivolumab plus Chemotherapie erhielten, gefolgt von einer definitiven Operation.
Behandlungsergebnisse
- Nach der Gewichtung waren die Ausgangsmerkmale zwischen den Analysepopulationen für perioperatives Nivolumab (N=139) und neoadjuvantes Nivolumab (N=147) ausgeglichen.
- Perioperatives Nivolumab zeigte einen EFS-Vorteil gegenüber neoadjuvantem Nivolumab ab dem Zeitpunkt der Operation (HR [95 % KI]: ungewichtet 0,59 [0,38–0,92]; gewichtet [ATT] 0,56 [0,35–0,90]; gewichtet [ATE] 0,61 [0,39–0,97]) (vergleiche Tabelle im Originalabstract).
- Ein signifikanter Vorteil des EFS wurde auch bei perioperativem vs. neoadjuvantem Nivolumab bei stationären Patienten mit PD-L1 <1 % oder ≥1 % und über klinische Stadien (IB/II oder III) hinweg beobachtet (Tabelle).
- Darüber hinaus begünstigte das EFS perioperatives Nivolumab bei Patienten mit oder ohne pCR.
Verträglichkeit
- Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse des Schweregrads 3–4 traten bei 27 % (perioperatives Nivolumab) bzw. 35 % (neoadjuvantes Nivolumab) der Patienten in den Analysepopulationen auf.
Fazit
In dieser richtungsweisenden IPTW-EFS-Analyse zeigte perioperatives Nivolumab laut den Studienautoren eine EFS-Verbesserung gegenüber neoadjuvantem Nivolumab bei Patienten mit resektablem NSCLC, einschließlich solcher mit PD-L1 <1 % oder ohne pCR. Obwohl die Ergebnisse angesichts der Einschränkungen einer nach Neigung gewichteten Analyse mit Vorsicht interpretiert werden sollten, handelt es sich hierbei um die erste studienübergreifende Analyse individueller Patientendaten aus internationalen randomisierten Phase-3-Studien, die den Beitrag der adjuvanten Phase eines perioperativen, auf Immuntherapie basierenden Behandlungsplans bewertet und perioperatives Nivolumab als Behandlungsoption für Patienten mit resektablem NSCLC weiter unterstützt.
PL02.11 Normalized Membrane Ratio of TROP2 by Quantitative Continuous Scoring is predictive of Clinical Outcomes in TROPION-Lung 01
PL02.11 Das normalisierte Membranverhältnis von TROP2 durch quantitative kontinuierliche Bewertung ist ein Prädiktor für klinische Ergebnisse in TROPION-Lung 01
M.C. Garassino, J. Sands, L. Paz-Ares, et al.
TROP2-NMR zeigte Potenzial als prädiktiver Biomarker für Dato-DXd
Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) ist ein TROP2-gerichteter Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das sich von anderen TROP2-ADCs laut den Studienautoren durch seinen plasmastabilen Linker unterscheidet, der eine aktive Internalisierung für die Freisetzung zytotoxischer Nutzlast erfordert.
Die Beurteilung der Zielexpression durch visuelle Auswertung immunhistochemischer (IHC) Tests durch Pathologen hat sich bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) als nicht prädiktiv für das therapeutische Ansprechen auf TROP2-gerichtete ADCs erwiesen. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass eine präzisere und quantitative Bewertung der TROP2-Expression auf der Zellmembran und im Zytoplasma eine Vorhersage des therapeutischen Ansprechens auf Dato-DXd ermöglichen würde.
Studiendesign
- Digitalisierte TROP2-IHC-gefärbte Ganzschnittbilder (WSI) von Gewebeproben von Patienten mit NSCLC wurden verwendet, um das Quantitative Continuous Scoring (QCS)-Modell zu entwickeln.
- QCS ist ein vollständig überwachter Deep-Learning-Algorithmus, der anhand von Pathologenanmerkungen trainiert wurde, um Tumorbereiche und zelluläre Kompartimente (Membran und Zytoplasma) jeder einzelnen Tumorzelle über das WSI hinweg zu identifizieren.
- Das QCS-Modell wurde dann eingesetzt, um die TROP2-Expression in der Membran im Verhältnis zum Zytoplasma von Tumorzellen zu messen – das normalisierte Membranverhältnis (NMR).
- TROP2-QCS-NMR+-Tumore wurden als Tumore definiert, bei denen die Mehrheit der Tumorzellen einen TROP2-NMR-Wert unterhalb eines bestimmten, bei der Biomarker-Entwicklung festgelegten Wertes aufweist.
- Die Optimierung von QCS-NMR für das progressionsfreie Überleben wurde in der Biomarker-auswertbaren Patientenuntergruppe mit nicht-squamösem (NSQ) NSCLC ohne verwertbare genomischen Veränderungen (non-AGA) in der Phase-3-Studie TROPION-Lung01 (Dato-DXd vs. Docetaxel bei 2L+ fortgeschrittenem/metastasierendem NSCLC) durchgeführt;
- die Assoziation des TROP2-QCS-NMR-Status mit den klinischen Ergebnissen wurde bei allen Patienten, bei denen eine Biomarker-Auswertung möglich war, bewertet.
Behandlungsergebnisse
- Von den 604 in TROPION-Lung01 randomisierten Patienten waren 352 für eine Biomarker-Auswertung geeignet, darunter 221 Patienten in der NSQ/non-AGA-Untergruppe.
- Es gab keine signifikanten Unterschiede in den Ausgangsmerkmalen zwischen den randomisierten und den für eine Biomarker-Auswertung geeigneten Populationen, mit ähnlichen PFS-Ergebnissen insgesamt.
- 63 % der auswertbaren Patienten waren TROP2 QCS-NMR+.
- TROP2 QCS-NMR+ war am häufigsten in den Untergruppen NSQ/AGA (75 %), gefolgt von NSQ/non-AGA (63 %) und SQ (43 %).
- Die klinischen Ergebnisse sind in der Tabelle im Originalabstract beschrieben;
- die ORR war höher und das mediane PFS war länger mit Dato-DXd vs. Docetaxel in den TROP2 QCS-NMR+-Untergruppen.
- Die Gesamtraten/Grad 3+ der Nebenwirkungen waren unabhängig vom TROP2 QCS-NMR-Status ähnlich.
Fazit
In einer explorativen, durch Biomarker definierten Population zeigte Dato-DXd laut den Studienautoren eine starke Wirksamkeit bei Patienten mit TROP2 QCS-NMR+ NSQ/non-AGA fortgeschrittenem/metastasierendem NSCLC. Die TROP2 QCS-NMR-Positivität war bei Patienten mit NSQ-Histologie deutlich höher als bei Patienten mit SQ-Histologie. Die durch QCS bestimmte TROP2-NMR zeigte Potenzial als prädiktiver Biomarker für Dato-DXd. Weitere Untersuchungen dieses Biomarkers zur Ermittlung des Patientennutzens in Studien zu 1L fortgeschrittenem/metastasierendem NSCLC sind im Gange.
PL02.14 Triaging ILST Screening Participants at Program Entry: Comparative Performance of PanCan versus LungRADSv1.1 Protocol
PL02.14 Triage von ILST-Screening-Teilnehmern bei Programmbeginn: Vergleichende Leistung von PanCan versus LungRADSv1.1-Protokoll
A.M. McWilliams, M. Tammemagi, S. Atkar-Khattra, et al.
PanCan-Protokoll bei Screening-Beginn mit verbesserter Auswahl von Niedrig- und Hochrisikokategorien bei gleichzeitiger Reduzierung der LDCT-Belastung
Lungenknoten werden laut den Studienautoren häufig mithilfe von Screening-Niedrigdosis-Computertomographie (LDCT) erkannt. Die Behandlung hängt von der Basismessung (Durchmesser oder Volumen) und der Langzeitüberwachung ab. Die Autoren haben einen aprobabilistischen Ansatz zur Behandlung von Knoten bei Screening-Eintritt unter Verwendung des PanCan-Knotenrechners untersucht. Dieses Modell wurde in einer Screening-Kohorte entwickelt und retrospektiv in unabhängigen Screening- und klinischen Kohorten validiert. Die Verwendung bei Screening-Eintritt kann laut den Studienautoren die Behandlung vereinfachen, wenn keine vorherige Bildgebung vorliegt, und die nachfolgende LDCT reduzieren. Es ist derzeit der einzige risikobasierte Ansatz zur Triage von Teilnehmern für die zweijährliche Vorsorgeuntersuchung. Die Autoren haben die Leistung bei der Aufnahme in die Vorsorgeuntersuchung mit dem LungRADSv1.1-Ansatz verglichen.
Studiendesign
- Es wurden Teilnehmer der International Lung Screen Trial (ILST) mit einer LDCT-Baseline zwischen dem 1. August 2016 und dem 31. Juli 2021 und einer abgeschlossenen Nachsorge von ≥2 Jahren oder einer bestätigten Lungenkrebsdiagnose ausgewertet.
- Die Teilnehmer wurden gemäß dem PanCan-Protokoll behandelt (vergleiche Tabelle 1 im Originalabstract).
- Die höchste PanCan- und LungRADS-Kategorie zu Studienbeginn für jeden Teilnehmer wurde verglichen.
- Die Krebsdiagnose bis zum 30. Mai 2024 wurde nach 12 und 24 Monaten (+3 Monate) definiert (Tabellen 1 und 2).
- Die Analyse wurde an insgesamt 4494 Teilnehmern durchgeführt.
Behandlungsergebnisse
- Bei 184 Teilnehmern wurde im Rahmen einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 57,9 Monaten Lungenkrebs festgestellt, davon 109 innerhalb von 2 Jahren.
- Der Vergleich von PanCan mit LungRADS ergab weniger Überweisungen bei Screening-Eintritt (2,8 % vs. 7, 4 %), eine bessere Vorhersage von Malignomen in Hochrisikokategorien (PPV 44 % vs. 16,3 %, P<0,00001) und ähnliche Anteile von Erkrankungen im Stadium I nach 12 und 24 Monaten.
- Das PanCan-Protokoll ermöglicht die Triage von 75 % der Teilnehmer für ein zweijährliches Screening bei Programmbeginn mit niedrigen Krebsraten (0,3 %) und 3381 weniger LDCT.
Fazit
Das PanCan-Protokoll bei Screening-Beginn zeigte laut den Studienautoren eine verbesserte Auswahl von Niedrig- und Hochrisikokategorien bei gleichzeitiger Reduzierung der LDCT-Belastung und der Überweisungen an Spezialisten.