Metastatic Non-small Cell Lung Cancer – Immunotherapy - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

OA06. Novel Immunotherapy Strategies and Combinations

Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC 2024 website. Abstracts were translated, edited, and summarized in German.

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OA06.03 SAFFRON-301: Tislelizumab Plus Sitravatinib in Advanced/Metastatic NSCLC Progressing on/after Chemotherapy and Anti-PD-(L)1
OA06.04 Phase II Study of Pembrolizumab and Itacitinib for Patients with Metastatic NSCLC Expressing PD-L1: Long-Term Follow up
OA06.05 IL15 Superagonist (N-803, Anktiva) + Checkpoint Inhibitor (CPI) Prolongs OS in 2ndline or Greater NSCLC Patients Failing CPI

OA06.03 SAFFRON-301: Tislelizumab Plus Sitravatinib in Advanced/Metastatic NSCLC Progressing on/after Chemotherapy and Anti-PD-(L)1

OA06.03 SAFFRON-301: Tislelizumab plus Sitravatinib bei fortgeschrittenem/metastasiertem NSCLC, der nach einer Chemotherapie und Anti-PD-(L)1 fortschreitet

Q. Zhou, B. Gao, J. Hu, et al.

Höhere Inzidenz von TEAEs

Für Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), die zuvor mit Chemotherapie und/oder ‑Antikörpern gegen das programmierte Zelltodprotein 1 ‑(PD1‑)/programmierten Deathligand ‑1 (PD-L1) behandelt wurden, gibt es laut den Studienautoren nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten. Tislelizumab (TIS) ist ein ‑Anti-PD1-Antikörper. Sitravatinib (Sitra) ist ein Rezeptortyrosinkinaseinhibitor, der die immunsuppressive Tumormikroumgebung in einen immunstimulierenden Zustand versetzen kann. Die Kombination von Sitravatinib mit Tislelizumab kann möglicherweise die anfängliche Resistenz gegen Checkpoint-Inhibitoren überwinden. Die Autoren stellen die Ergebnisse einer offenen‑, randomisierten Phase-3-Studie vor, in der TIS plus Sitra im Vergleich zu Docetaxel (Doc) bei Patienten mit zuvor behandeltem lokal fortgeschrittenem/metastasiertem NSCLC untersucht wurde (NCT04921358).

Studiendesign

Teilnahmeberechtigt waren Erwachsene (≥18 Jahre) mit inoperablem lokal fortgeschrittenem/metastasiertem histologisch oder zytologisch bestätigtem NSCLC (ECOG PS ≤1), die zuvor mit ≤2 Linien systemischer Chemotherapie und Anti-PD‑(L)1-Antikörpern behandelt wurden.
Die Patienten wurden randomisiert (1:1) auf TIS 200 mg intravenös einmal alle 3 Wochen (Q3W) in Kombination mit Sitra 100 mg oral einmal täglich (TIS+Sitra) oder Doc 75 mg/m² intravenös Q3W.
Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit, bis zum Auftreten unverträglicher Toxizität, bis zum Tod oder bis zum Widerruf der Einwilligung behandelt.
Ko-primäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das vom unabhängigen Prüfungsausschuss (IRC) ‑beurteilte progressionsfreie ‑Überleben (PFS). Zu den sekundären Endpunkten gehörten die vom IRC bewertete objektive Ansprechrate (ORR) nach RECIST v1.1 und behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs).

Behandlungsresultate

Es wurden 187 bzw. 190 Patienten zu TIS+sitra bzw. doc randomisiert (medianes Alter [TIS+sitra/doc]: 63,0/63,0 Jahre; medianes Follow-up‑: 8,0/7,6 Monate).
Die meisten Patienten (TIS+Sitra/Doc) waren männlich (81,8 %/79,5 %), Asiaten (93,6 %/93,2 %), hatten einen ECOG PS 1 (74,9 %/75,8 %), hatten eine vorherige Chemotherapie erhalten (75,9 %/73,7 %) und litten an einer metastasierten Erkrankung (77,0 %/74,2 %).
Das mediane OS (95 % Konfidenzintervall [KI]) betrug 11,5 (9,4-14,6) bzw. 11,4 (9,9-15,0) Monate mit TIS+Sitra bzw. Doc; Hazard Ratio (HR) (95 % KI), 1,02 (0,75-1,39).
Der Median des IRC-bewerteten PFS (95% CI) betrug 4,4 (4,0-5,7) (TIS+Sitra) und 2,9 (2,6-4,2) Monate (doc); HR (95% CI): 0,82 (0,62-1,07).
Die IRC-bewertete ORR (95 % KI) betrug 12,3 % (8,0 %-17,9 %) (TIS+Sitra) und 12,6 % (8,3 %-18,2 %) (doc).

Verträglichkeit

Die Inzidenz von TEAEs war bei TIS+sitra höher als bei doc (vergleiche Tabelle im Originalabstract).
TEAEs des Grades ≥3, die in ≥5% der TIS+sitra- oder doc-Gruppen auftraten, waren (TIS+sitra/doc): Hypertonie (13,4%/1,1%), Pneumonie (9,1%/8,5%), palmarplantäres ‑Erythrodysästhesiesyndrom (6.5%/0%), Hypokaliämie (5,4%/2,3%), verringerte Anzahl weißer Blutkörperchen (0%/29,4%), verringerte Neutrophilenzahl (0,5%/28,8%), Neutropenie (0,5%/7,3%) und febrile Neutropenie (0%/5,6%).
Die Studie wurde aufgrund von Sicherheitsrisiken und einer ungünstigen Nutzen-Risiko-Analyse abgebrochen.

Fazit

Bei Patienten mit bereits behandeltem fortgeschrittenem/metastasiertem NSCLC zeigte TIS+sitra laut den Studienautoren eine ähnliche Wirksamkeit wie doc und war mit einer höheren Inzidenz von TEAEs verbunden.

OA06.04 Phase II Study of Pembrolizumab and Itacitinib for Patients with Metastatic NSCLC Expressing PD-L1: Long-Term Follow up

OA06.04 Phase-II-Studie mit Pembrolizumab und Itacitinib bei Patienten mit metastasierendem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), die PD-L1 exprimieren: Langzeitbeobachtung

M.E. Marmarelis, D.J. Cantor, D. Mathew, et al.

Modulation der Interferon-Signalübertragung durch JAK1-Hemmung könnte dazu beitragen, eine Resistenz gegen die Anti-PD1-Therapie zu verhindern

Die adaptive Resistenz gegen Immuntherapie bei metastasierendem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (mNSCLC) bleibt laut den Studienautoren eine Herausforderung. Präklinische Arbeiten deuten darauf hin, dass die konstitutive Interferonsignalisierung die Resistenz gegen die Immun-Checkpoint-Blockade fördert und die Blockierung von JAK1/2 zu einem späteren Zeitpunkt im Verlauf der Immuntherapie diese Resistenz umkehren kann. Die Autoren stellen die langfristige Nachbeobachtung einer klinischen Phase-II-Studie mit Pembrolizumab und 6 Wochen Itacitinib (INCB039110; JAK1-Inhibitor) als Erstlinientherapie bei mNSCLC-Patienten mit einer PDL1-Expression ≥50% vor (NCT03425006).

Studiendesign

Behandlungsnaive Patienten mit mNSCLC und ECOG PS 0-1 erhielten Pembrolizumab (200mg IV alle 21 Tage). Itacitinib 200 mg täglich wurde am ersten Tag von Zyklus 3 mit Pembrolizumab begonnen und über 6 Wochen fortgesetzt.
Die Gesamtansprechrate (ORR) und das beste Gesamtansprechen (BOR) wurden nach RECIST 1.1 bestimmt. Das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) wurden nach der Kaplan-Meier-Methode ermittelt.
Die Patienten wurden als Ansprechen auf Pembrolizumab eingestuft, wenn ihr 6-Wochen-Scan eine PR/CR nach RECIST 1.1 zeigte, oder als Ansprechen auf Pembrolizumab + Itacitinib, wenn ihr 12-Wochen-Scan (aber nicht 6-Wochen-Scan) eine PR zeigte.

Behandlungsresultate

Von 31 gescreenten Patienten wurden 23 zwischen dem 16.10.2018 und dem 3.4.2021 in die Studie aufgenommen und erhielten mindestens einen Zyklus Pembrolizumab: 56,5% weiblich, medianes Alter 62 Jahre (Spanne, 41-78), 87% mit Raucheranamnese, 78% Adenokarzinom, 22% Plattenepithelkarzinom, 9/23 mit PD-L1 ≥90%.
20 Patienten schlossen die 12-wöchige Behandlung ab, 3 Patienten beendeten die Studie aufgrund von Pembrolizumab-Toxizität (1), ZNS-Progression nach Pembrolizumab (1) und Patientenentscheidung (1).
Nach 12 Wochen lag die ORR bei 62% (13 partielles Ansprechen (PR), 6 stabile Erkrankung (SD), 2 progressive Erkrankung (PD)).
Das beste Gesamtansprechen lag bei 66,7 % (2 komplettes Ansprechen (CR), 12 PR, 6 SD, 1 PD). Das mediane PFS lag bei 12,7 Monaten (95% CI 4,82 - NA) und das mediane OS bei 53,4 Monaten (95% CI 27,2 - NA).
Es gab keinen Unterschied im medianen PFS oder OS zwischen den PDL1-Gruppen 50-89% und ≥90%.
Abbildung 1 im Originalabstract zeigt die Veränderung der Tumorlast im Laufe der Zeit in Abhängigkeit von der Verabreichung des Studienmedikaments.

Fazit

Therapie-naive Patienten mit mNSCLC und einer PD-L1-Expression ≥50%, die mit Pembrolizumab und einer kurzen JAK-Inhibition behandelt wurden, erreichten eine ORR von 62% nach 12 Wochen und eine Verbesserung des mPFS und des mOS im Vergleich zu historischen Kontrollen (Keynote 24: mPFS 10,3 mo, mOS 30 mo). Die Modulation der Interferon-Signalübertragung durch JAK1-Hemmung könnte laut den Studienautoren dazu beitragen, eine Resistenz gegen die Anti-PD1-Therapie zu verhindern und sollte in einer randomisierten Studie weiter untersucht werden.

OA06.05 IL15 Superagonist (N-803, Anktiva) + Checkpoint Inhibitor (CPI) Prolongs OS in 2ndline or Greater NSCLC Patients Failing CPI

OA06.05 IL15-Superagonist (N-803, Anktiva) + Checkpoint-Inhibitor (CPI) verlängert das OS bei NSCLC-Patienten in der Zweitlinie oder höher, bei denen ein CPI versagt

J. Wrangle, S. Reddy, P. Soon-Shiong, et al.

Behandlungsstandard übertroffen

Bei der Mehrheit der NSCLC-Patienten kommt es laut den Studienautoren nach einer CPI zu einem Fortschreiten der Erkrankung, wobei das OS in der Praxis bei 7 bis 10 Monaten liegt. Die aktuellen NCCN-Richtlinien besagen, dass eine CPI bei NSCL-Patienten nach Versagen der CPI nicht empfohlen wird.

Bei diesen Patienten mit CPI-Resistenz kommt es durch den Verlust von MCH-1 zu einer Tumorumgehung.
Anktiva, ein neuartiges IL-15/IL-15-Rezeptor-Alpha-komplexiertes Protein, stellt die Checkpoint-Aktivität durch Aktivierung von NK-Zellen mit Induktion von CD4+-, CD8+- und Gedächtnis-T-Zellen bei NSCLC-Patienten der Linie 2^nd oder höher wieder her, bei denen CPI versagt hat.

QUILT 3.055 ist eine Phase-2b-Studie von Anktiva in Kombination mit CPI (Nivolumab oder Pembrolizumab) bei verschiedenen Tumorarten, einschließlich NSCLC, bei denen CPI versagt hat.

Studiendesign

Die Autoren präsentieren ausgereifte OS-Daten, die auf einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 16,3 Monaten bei 86 Patienten mit 2^nd und 3^rd line+ NSCLC basieren, die zuvor behandelt wurden und bei denen CPI allein oder CPI-Kombinationen mit Chemotherapie als jüngste Vortherapie versagt hatten.
Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie war eine vom Prüfarzt beurteilte Progression bei der letzten Therapielinie, um in die Studie aufgenommen zu werden.
Die Patienten erhielten Anktiva 15mcg/kg SC alle 3 Wochen in Kombination mit demselben Checkpoint-Inhibitor, mit dem sie zuletzt eine Progression erlitten hatten.

Behandlungsresultate

Das mediane OS (n=86) lag bei 14,1 Monaten (95% CI 11,7, 17,4), wobei 24 Patienten bis heute überlebt haben.
Bei 3^rd line+ve (n=25) lag das mediane OS bei 14,8 Monaten (95% CI 9,1, 26,7).
Bei PDL1+ve (>1%) (N=53) betrug das OS 13,8 Monate (95% KI 10,2, 17,4) versus PDL1-ve (N=33) von 15,4 Monaten (95% KI 11,5, 23,6).
In der 2^nd Linie (n=61) gab es keinen Unterschied im OS zwischen PDL1+ve und PDL1-ve mit einem OS von 13,8 Monaten bzw. 13,3 Monaten.
Die KM-Kurve zeigt das Langzeitüberleben nach ≥18 bzw. ≥21 Monaten bei 28/86 (33%) bzw. 26/86 (30%) Patienten.

Verträglichkeit

Die häufigsten Nebenwirkungen jeglichen Grades waren Reaktionen an der Injektionsstelle (78, 91 %), Müdigkeit (46, 53 %) und Schüttelfrost (36, 42 %);
11 Patienten (13 %) brachen die Studie aufgrund von Nebenwirkungen ab.
Nebenwirkungen des Grades 3+ traten bei 35 (41%) auf, wobei keine einzelne Kategorie von Nebenwirkungen mehr als 10% ausmachte.

Fazit

Die Therapie mit Anktiva plus CPI bei NSCLC der Linie 2^nd oder höher zeigte laut den Studienautoren ein langfristiges medianes OS, unabhängig vom PDL1-Status und unabhängig von früheren Therapielinien bei Patienten mit erworbener Resistenz gegen CPI. Diese Ergebnisse unterstützen den neuartigen Wirkmechanismus von Anktiva zur Rettung der CPI-Aktivität durch die Aktivierung von NK- und T-Zellen, was zu einem Langzeitgedächtnis führt, mit einem medianen OS-Überleben von 33% bzw. 30% nach 18 bzw. 21 Monaten, was den Behandlungsstandard übertrifft.

FIRST PHASE 3 RESULTS FROM CARTITUDE-4: CILTA-CEL VERSUS STANDARD OF CARE (PVD OR DPD) IN LENALIDOMIDE-REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA

Einsele H. Jun 8, 2023; 387800; S100 (Abstract-Embargo bis 9.Juni)

Potenzial von Cilta-Cel zur Schlüsseltherapie für Patienten mit multiplem Myelom nach dem ersten Rückfall

CARTITUDE-4 ist laut den Studienautoren eine globale, randomisierte, kontrollierte Phase-3-Studie (NCT04181827) zu Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-Cel), einer chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie mit dualer Bindung, die auf B-Zell-Reifungsantigene abzielt, im Vergleich zu (vs) Standardtherapie (SOC; Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason [PVd] oder Daratumumab, Pomalidomid und Dexamethason [DPd]) bei Patienten mit Lenalidomid-Refraktärität. Vorliegend wird über die Ergebnisse der ersten Phase-3-Studie berichtet. Mit ihr wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von cilta-cel im Vergleich zu SOC bei Lenalidomid-refraktären Patienten mit 1-3 vorangegangenen Therapielinien (LOT) untersucht.

Studienanlage:

Die in Frage kommenden Patienten hatten 1-3 vorangegangene LOT, einschließlich Proteasom-Inhibitoren (PI) und immunmodulatorische Medikamente, und waren Lenalidomid-refraktär.
Nach der Apherese erhielten die Patienten, die in die Cilta-Cel-Gruppe randomisiert wurden, eine Überbrückungstherapie mit PVd oder DPd (nach Wahl des Arztes) und anschließend eine Cilta-Cel-Infusion (Zieldosis 0,75×10⁶ CAR+ lebensfähige T-Zellen/kg) 5-7 Tage nach der Lymphdrainage.
In der SOC-Gruppe erhielten die Patienten PVd oder DPd (nach Wahl des Arztes) bis zum Fortschreiten der Erkrankung.
Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), das in der randomisierten Population analysiert wurde.
Vor der Teilnahme an der Studie wurde eine informierte Zustimmung eingeholt.

Behandlungsergebnisse:

419 Patienten wurden randomisiert (cilta-cel, n=208; SOC, n=211 [PVd, n=28; DPd, n=183]).
176 Patienten erhielten die geplante Cilta-cel-Behandlung, 20 weitere erhielten Cilta-cel nach Fortschreiten der Erkrankung während der Überbrückungstherapie, und 208 erhielten eine SOC-Behandlung.
Es gab keine Produktionsausfälle.
Die Ausgangscharakteristika waren ausgewogen (cilta-cel vs. SOC: 59 % vs. 63 % zytogenetisches Hochrisiko [einschließlich Gain/Amp 1q]; 50 % vs. 46 % PI-refraktär; 24 % vs. 22 % Anti-CD38-refraktär; 33 % vs. 32 % hatten eine vorherige LOT).
Die mediane Dosis von cilta-cel betrug 0,71×10⁶ CAR+ lebensfähige T-Zellen/kg. Am Stichtag der Daten, betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 16 Monate (Spanne 0,1-27).
Der primäre Endpunkt wurde erreicht; cilta-cel verringerte das Risiko einer Progression/eines Todes um 74 % (Hazard ratio [HR]=0,26; P-Wert [P] <0,0001).
Die Patienten in der Cilta-Cel-Gruppe wiesen im Vergleich zur SOC-Gruppe eine signifikant höhere Gesamtansprechrate, eine höhere Rate an komplettem Ansprechen (CR) oder besser und eine höhere Gesamtrate an Negativität der minimalen Resterkrankung (MRD) auf (vgl. Tabelle im Originalabstract), mit einem positiven Trend beim Gesamtüberleben (HR, 0,78; 95% CI, 0,5-1,2).

Verträglichkeit:

97 % bzw. 94 % der in der Cilta-Cel- bzw. SOC-Gruppe behandelten Patienten hatten unerwünschte Ereignisse des Grades 3/4, darunter Infektionen (27 % gegenüber 25 %) und Zytopenien (94 % gegenüber 86 %).
In der cilta-cel- bzw. SOC-Gruppe starben 39 bzw. 46 Patienten (14 bzw. 30 aufgrund einer Progression).
Bei den Patienten, diecilta-cel als Studienbehandlung erhielten (n=176), traten bei 76 % ein Zytokinfreisetzungssyndrom (1 % Grad 3; kein Grad 4/5) und bei 5 % ein immuneffektorzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (alle Grad 1/2) auf.
Es wurde ein einziger Fall einer behandlungsbedingten Bewegungsstörung und einer neurokognitiven Störung gemeldet (Grad 1).

Fazit:

Eine einmalige Cilta-Cel-Infusion verbesserte laut den Studienautoren das PFS im Vergleich zur SOC bei Lenalidomid-refraktären Patienten mit 1 bis 3 vorangegangenen LOT signifikant. Das Nutzen-Risiko-Profil war bei allen Patientengruppen günstig. Die 74%ige Reduktion von Progression/Tod und die hohen Raten von CR und MRD-Negativität unterstreichen gemäss den Autoren das Potenzial von Cilta-Cel, eine Schlüsseltherapie für Patienten mit multiplem Myelom nach dem ersten Rückfall zu werden.