Mini Oral Session: MA06. New Strategies in ALK, ROS1, NTRK, BRAF, and MET NSCLC
Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC 2024 website. Abstracts were translated, edited, and summarized in German.
- MA06.03 Efficacy and Safety of Taletrectinib in Patients with ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer: The Global TRUST-II Study
- MA06.04 Unecritinib in Patients with ROS1 Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Updated Results from a Phase II Trial
- MA06.05 A Phase II Study of Lorlatinib in Advanced ROS1+ NSCLC Pre-Treated with Crizotinib and Platinum-Based Chemotherapy
- MA06.07 Patterns of Progression with Lorlatinib and Insights into Subsequent Anticancer Therapy Efficacy in Advanced ALK+ NSCLC
- MA06.08 Kinetics and Management of Adverse Events Associated with Lorlatinib after 5 Years of Follow-Up in the CROWN Study
- MA06.09 Predictors of Long-Term Ensartinib Response from the eXalt3 Trial
- MA06.11 Phase II Trial of Ensartinib for Advanced or Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations
- MA06.12 Updated Efficacy, Safety, and Biomarker Analysis in Patients with TRK Fusion Lung Cancer Treated with Larotrectinib
- MA06.13 Updated Safety Analysis of Encorafenib Plus Binimetinib in Patients with BRAF V600e-Mutant Metastatic NSCLC from PHAROS Study
MA06.03 Efficacy and Safety of Taletrectinib in Patients with ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer: The Global TRUST-II Study
MA06.03 Wirksamkeit und Sicherheit von Taletrectinib bei Patienten mit ROS1+ nicht-kleinzelligem Lungenkrebs: Die globale TRUST-II-Studie
G. Liu, N. Yang, C-M. Choi, et al.
Die Zusammenfassung ist zur Zeit gesperrt.
MA06.04 Unecritinib in Patients with ROS1 Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Updated Results from a Phase II Trial
MA06.04 Unecritinib bei Patienten mit ROS1-positivem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs: Aktualisierte Ergebnisse aus einer Phase-II-Studie
S. Lu, H. Pan, L. Wu, et al.
Unecritinib bei ROS1-positiven Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC weiterhin mit klinischem Nutzen
- Unecritinib (TQ-B3101), ein neuartiger Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor, der auf ROS1, ALK und c-MET abzielt, hatte laut den Studienautoren den Studienautoren in der Phase-II-Studie TQ-B3101-II-01 (NCT03972189) bei ROS1-Inhibitor-naiven Patienten mit ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC eine vielversprechende Antitumoraktivität und ein akzeptables Sicherheitsprofil gezeigt: Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 80.2% und das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 16,5 Monate (Datenschnittpunkt: 20. Dezember 2021).
Hier berichten die Autoren über aktualisierte Daten.
Studiendesign
- ROS1-Inhibitor-naive Patienten mit histologisch bestätigtem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit ROS1-Rearrangements erhielten Unecritinib 300 mg BID oral in kontinuierlichen 28-tägigen Zyklen bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität.
- Der primäre Endpunkt war die ORR, die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (IRC) gemäß RECIST 1.1 bewertet wurde.
- Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Dauer des Ansprechens (DOR), die Krankheitskontrollrate (DCR), das PFS, die intrakranielle ORR, die intrakranielle DOR, die intrakranielle Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (TTP), das intrakranielle PFS, das Gesamtüberleben (OS) und die Sicherheit.
Behandlungsergebnisse
- Bei 111 Patienten, deren Wirksamkeit ausgewertet werden konnte, lag die ORR bei 81,08 % (95 % KI, 72,55-87,89), das mediane PFS und DOR bei 17,25 Monaten (95 % KI, 11,86-26,71) bzw. 20,30 Monaten (95 % KI, 12,88-26,12).
- Der Medianwert für das OS wurde nicht erreicht.
- Bei 33 Patienten mit Hirnmetastasen im Ausgangsstadium lag die ORR bei 72,73 % (95 % KI, 54,48-86,70), das mediane PFS, DOR und OS bei 10,09 Monaten (95 % KI, 5,52-11,89), 9,23 Monaten (95 % KI, 7,36-11,04) bzw. 28,22 Monaten (95 % KI, 19,25-36,53). Bei 48 Patienten, die zuvor eine Chemotherapie erhalten hatten, lag die ORR bei 79,17 % (95 % KI, 65,01-89,53), das mediane PFS und DOR bei 19,32 Monaten (95 % KI, 10,12-nicht auswertbar [NE]) bzw. 20,30 Monaten (95 % KI, 11,04-NE).
- Bei 11 Patienten mit intrakraniellen Zielläsionen bei Studienbeginn betrugen die mediane intrakranielle DOR und die intrakranielle TTP nach RANO-BM 9,36 Monate (95% CI, 7,39-26,12) bzw. 17,25 Monate (95% CI, 8,25-NE).
- In der Sicherheitspopulation (n=113) traten bei 51,33 % der Patienten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) des Grades ≥3 auf.
- Behandlungsbedingte Dosisunterbrechungen, -reduzierungen und -abbrüche traten bei 40,71 %, 20,35 % bzw. 1,77 % der Patienten auf.
- Kein Patient starb aufgrund von TRAEs. Es traten keine Augenbeschwerden und Neurotoxizität ≥3 auf.
Fazit
In dieser aktualisierten Analyse mit längerer Nachbeobachtungszeit zeigte Unecritinib laut den Studienautoren bei ROS1-positiven Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC weiterhin einen klinischen Nutzen und überschaubare Toxizitäten. Sobald die Überlebensdaten ausgereift sind, werden weitere Analysen zum OS durchgeführt.
MA06.05 A Phase II Study of Lorlatinib in Advanced ROS1+ NSCLC Pre-Treated with Crizotinib and Platinum-Based Chemotherapy
MA06.05 Eine Phase-II-Studie mit Lorlatinib bei fortgeschrittenem ROS1+ NSCLC, vorbehandelt mit Crizotinib und platinbasierter Chemotherapie
H. Chen, Y-L. Wu, Z. Huang, et al.
Lorlatinib mit robustem und dauerhaftem objektivem Ansprechen und einer bemerkenswerten intrakraniellen Aktivität
Die ROS1-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) der ersten Generation, die für die Behandlung von ROS1-positivem (ROS1+) nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) zugelassen sind, zeigen laut den Studienautoren zwar eine antitumorale Aktivität, aber es entwickeln sich häufig Resistenzen, und ihre intrakranielle Aktivität ist suboptimal. Lorlatinib, ein ROS1- und anaplastische Lymphomkinase (ALK)-Hemmer, weist Eigenschaften der Hirnpenetration und der Überwindung der durch ROS1-Mutationen bedingten Resistenz gegen Crizotinib auf.
- In einer globalen Phase-I/II-Studie (B7461001) wurde eine robuste Antitumoraktivität von Lorlatinib bei Patienten mit ROS1+ NSCLC, einschließlich Patienten mit Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS), beobachtet.
Die Autoren stellen hier die Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit einer multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie in China (NCT05297890) vor, die Lorlatinib bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ROS1+ NSCLC untersucht.
Studiendesign
- In die Studie wurden erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem ROS1+ NSCLC aufgenommen, die mit Crizotinib und einer platinbasierten Chemotherapie vorbehandelt waren.
- Alle Patienten erhielten Lorlatinib 100 mg QD kontinuierlich.
- Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR), die von der unabhängigen zentralen Radiologie (ICR) gemäß RECIST v1.1 bewertet wurde. Zu den sekundären Endpunkten gehörten von der ICR bewertete Parameter wie die Dauer des Ansprechens (DoR), die intrakranielle ORR (IC-ORR), die IC-DoR, das progressionsfreie Überleben (PFS) sowie das Gesamtüberleben (OS) und die Sicherheit. Unerwünschte Ereignisse (AEs) wurden nach NCI-CTCAE v5.0 eingestuft.
Behandlungsergebnisse
- Es waren 70 Patienten eingeschlossen. Das mittlere Alter betrug 55,0 Jahre (Spanne 32-80). Weitere Merkmale waren: weiblich (61,4 %); Hirnmetastasen (62,9 %); Adenokarzinom (94,3 %).
- Die mediane Behandlungsdauer betrug 7,4 Monate (Spanne 0,2-19,0). Die Studie erreichte ihr primäres Ziel durch den Nachweis einer klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verbesserung der vom ICR ermittelten ORR.
- Bei den auswertbaren Teilnehmern (n=65) lag die nach ICR bewertete ORR bei 44,6 %. Bei 37 Teilnehmern mit intrakraniellen Läsionen in der Ausgangssituation lag die IC-ORR bei 43,2 % und 8 (21,6 %) Teilnehmer erreichten eine CR.
- Die detaillierten Wirksamkeitsergebnisse sind in der Tabelle im Originalabstract aufgeführt.
Verträglichkeit
- Bei allen 70 Patienten trat mindestens eine allkausale behandlungsbedingte AE (TEAE) auf; die häufigsten TEAE (nach Cluster-Term*/PT) waren Hypercholesterinämie* (95,7%) und Hypertriglyceridämie* (85,7%).
- Behandlungsbedingte AEs (TRAEs) des Grades ≥3 traten bei 30 (42,9%) Patienten auf; die häufigsten TRAEs des Grades ≥3 waren Hypertriglyceridämie* (27,1%) und Hypercholesterinämie* (15,7%). TRAEs, die zu einer Dosisreduktion führten, wurden von 12 (17,1 %) Patienten gemeldet.
- Es wurde kein TRAE gemeldet, das zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung oder zu einem Todesfall geführt hätte.
Fazit
Lorlatinib zeigte laut den Studienautoren ein robustes und dauerhaftes objektives Ansprechen und eine bemerkenswerte intrakranielle Aktivität bei Patienten mit fortgeschrittenem ROS1+ NSCLC, die mit Crizotinib und Chemotherapie vorbehandelt waren. Lorlatinib war gut verträglich, und die Sicherheitsdaten aus dieser Studie stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Lorlatinib überein.
MA06.07 Patterns of Progression with Lorlatinib and Insights into Subsequent Anticancer Therapy Efficacy in Advanced ALK+ NSCLC
MA06.07 Muster der Progression unter Lorlatinib und Einblicke in die Wirksamkeit nachfolgender Krebstherapien bei fortgeschrittenem ALK+ NSCLC
T. Mok, B.J. Solomon, M.R.G. Campelo, et al.
Lorlatinib: Nachfolgende systemische Behandlungen mit zusätzlichem Nutzen
- Lorlatinib, ein Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) der dritten Generation, der die anaplastische Lymphomkinase (ALK) hemmt, zeigte laut den Studienautoren in der Phase-3-Studie CROWN bei Patienten mit zuvor unbehandeltem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit ALK+ eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) gegenüber Crizotinib (NCT03052608).
Diese Studie untersuchte die Wirksamkeit von Folgebehandlungen nach Absetzen von Lorlatinib oder Crizotinib in der CROWN-Studie nach 5 Jahren Nachbeobachtungszeit sowie unterschiedliche Merkmale von Patienten, die früh auf Lorlatinib ansprechen, und von Patienten, die nach 5 Jahren progressionsfrei blieben.
Studiendesign
- Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um Lorlatinib 100 mg einmal täglich oder Crizotinib 250 mg zweimal täglich zu erhalten.
- Der primäre Endpunkt war das PFS durch eine verblindete, unabhängige zentrale Überprüfung. Zu den sekundären Endpunkten gehörte die Zeit von der Randomisierung bis zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Erkrankung mit der ersten nachfolgenden systemischen Krebstherapie oder dem Tod (PFS2).
Behandlungsergebnisse
- Nach 5 Jahren Nachbeobachtung zeigte die Erstlinientherapie mit Lorlatinib einen anhaltenden Nutzen, wobei das mediane PFS nicht erreicht wurde (NR) und 60% der Patienten progressionsfrei waren.
- Zum Zeitpunkt des Datenschnitts hatten 75 von 149 (50%) bzw. 135 von 142 (95%) Patienten Lorlatinib bzw. Crizotinib abgesetzt.
- Von den Patienten, die Lorlatinib absetzten, entwickelten sich nur 8 intrakraniell weiter.
- Von den 38 Patienten in der Lorlatinib-Gruppe und 109 in der Crizotinib-Gruppe, die ≥1 nachfolgende systemische Krebstherapie erhielten, waren ALK-TKIs die erste nachfolgende Behandlung bei 23 (61%) bzw. 101 (93%), und Chemotherapie war die erste nachfolgende Behandlung bei 15 (39%) bzw. 4 (4%).
- Die mediane Dauer der ersten Folgebehandlung betrug 9,3 Monate (IQR, 2,6-22,6) bei Lorlatinib und 14,9 Monate (IQR, 5,3-38,4) bei Crizotinib.
- Die objektiven Ansprechraten auf die erste nachfolgende systemische Krebstherapie waren bei Patienten, die zuvor mit Lorlatinib behandelt worden waren, höher als mit Crizotinib (vergleiche Tabelle im Originalabstract).
- Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit für das PFS2 von 61,4 Monaten (95 % KI, 59,2-62,5) mit Lorlatinib und 58,4 Monaten (95 % KI, 56,8-61,9) mit Crizotinib betrug das mediane PFS2 NR (95 % KI, NR-NR) mit Lorlatinib und 37,9 Monate (95 % KI, 27,4-50,1) mit Crizotinib (HR, 0,43; 95 % KI, 0,30-0,62).
- Weitere Analysen sind im Gange, um die unterschiedlichen klinischen und molekularen Merkmale der Patienten zu bewerten, die im ersten Jahr der Behandlung eine Progression erlitten, im Vergleich zu denjenigen, die nach 5 Jahren progressionsfrei blieben.
Fazit
Bei Patienten, die laut den Studienautoren die Behandlung mit Lorlatinib aus irgendeinem Grund abbrachen, schienen nachfolgende systemische Behandlungen einen zusätzlichen Nutzen zu bieten, der sich in klinischen Ergebnissen und einem verlängerten PFS2 zeigte
MA06.08 Kinetics and Management of Adverse Events Associated with Lorlatinib after 5 Years of Follow-Up in the CROWN Study
MA06.08 Kinetik und Management von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit Lorlatinib nach 5 Jahren Nachbeobachtung in der CROWN-Studie
T. Bauer, B.J. Solomon, J. Mazieres, et al.
Bei einer langen Exposition gegenüber Lorlatinib Zahl der Behandlungsabbrüche aufgrund von SARs gering
Lorlatinib ist laut den Studienautoren für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem ALK+ nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) zugelassen. Da Lorlatinib ein einzigartiges Sicherheitsprofil aufweist, stellen die Autoren in dieser Post-hoc-Analyse die Kinetik ausgewählter unerwünschter Ereignisse (AEs) aus der CROWN-Studie nach 5 Jahren Nachbeobachtung vor, um optimierte Therapiemanagementstrategien vorzuschlagen.
Studiendesign
- In der CROWN-Studie wurden Patienten mit zuvor unbehandeltem fortgeschrittenem ALK+ NSCLC im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Lorlatinib 100 mg einmal täglich oder Crizotinib 250 mg zweimal täglich.
- Die Sicherheitsanalysen umfassen Inzidenz, Prävalenz, Zeit bis zum Auftreten und Dauer ausgewählter, mit Lorlatinib assoziierter Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung führten.
Behandlungsergebnisse
- Bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer für das progressionsfreie Überleben (PFS) von 60,2 Monaten (95 % CI, 57,4-61,6 Monate) wurde das mediane PFS mit Lorlatinib nicht erreicht (95 % CI, 64,3 Monate – nicht erreicht) (n=149).
- Aufgrund von Nebenwirkungen aller Art wurde bei 23 % der Patienten die Lorlatinib-Dosis reduziert, bei 62 % wurde die Behandlung vorübergehend und bei 11 % dauerhaft abgebrochen.
- Eine Dosisreduktion innerhalb der ersten 16 Wochen hatte keinen Einfluss auf das PFS oder die Zeit bis zur intrakraniellen Progression.
Verträglichkeit
- Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einer Dosisreduzierung führten (bei ≥3 % der Patienten), waren Ödeme (7 %), Hypertriglyzeridämie (4 %), kognitive Wirkungen (3 %), Auswirkungen auf die Stimmung (3 %) und periphere Neuropathie (3 %);
- UE, die zu einem vorübergehenden Abbruch führten (bei ≥5% der Patienten), waren Hypertriglyceridämie (8%), Lungenentzündung (8%), kognitive Auswirkungen (6%), positiver SARS-CoV-2-Test (6%), Ödeme (5%), periphere Neuropathie (5%) und Stimmungsschwankungen (5%);
- und UE, die zu einem dauerhaften Abbruch führten (bei >1% der Patienten), waren kognitive Auswirkungen (1%) und Herzversagen (1%).
- Die mediane Zeit bis zum Auftreten und die Dauer der häufigsten lorlatinibbedingten SARs, die zu einer Dosisreduktion oder einem Abbruch führten, sind in der Tabelle im Originalabstract dargestellt.
Fazit
Diese Post-hoc-Analyse nach 5 Jahren Nachbeobachtung deutet laut den Studienautoren darauf hin, dass bei einer langen Exposition gegenüber Lorlatinib die Zahl der Behandlungsabbrüche aufgrund von SARs gering blieb und die meisten SARs durch Dosisanpassungen wirksam behandelt werden konnten. Die systemischen und intrakraniellen Ergebnisse bei Patienten, bei denen eine Dosisreduktion vorgenommen wurde, waren mit denen von Patienten vergleichbar, bei denen keine Dosisreduktion vorgenommen wurde, was für die Autoren darauf hindeutet, dass eine Dosisreduktion eine wirksame Strategie zur Verringerung der Toxizität sein kann, ohne die Wirksamkeit von Lorlatinib zu beeinträchtigen (NCT03052608).
MA06.09 Predictors of Long-Term Ensartinib Response from the eXalt3 Trial
MA06.09 Prädiktoren für das langfristige Ansprechen auf Ensartinib aus der eXalt3-Studie
L. Hill, P. Reddy, B. Mertins, et al.
Acht potenzielle Biomarker für das langfristige Ansprechen auf Enzartinib identifiziert
Die Autoren haben Proben von Patienten, die in die Phase-3-Studie eXalt3 aufgenommen wurden, profiliert und die Ergebnisse der Patienten weiter verfolgt, um den prädiktiven Wert der Biomarker zu bewerten. Hier stellen sie drei Patienten vor, die im Dezember 2023 weiterhin auf Enzartinib ansprachen, obwohl sie Biomarker für eine Resistenz gegenüber anderen ALK-Inhibitoren aufwiesen.
Studiendesign
- Es wurden 13 klinische Proben (FFPE) vor der Behandlung mit ALKi entnommen und eine räumliche Transkriptomik mit der Visium CytAssist-Plattform durchgeführt.
- Drei Patienten, die mindestens 72 Zyklen oder fünf Jahre lang auf Enzartinib ansprachen, wurden verfolgt..
- Mit dem REvolution-System wurden Biomarker für die Resistenz und das Ansprechen auf Enzartinib nominiert, wobei die Zellen über einen längeren Zeitraum (> 3 Monate) kultiviert wurden, ohne dass eine Passage erforderlich war und die Resistenzwege über die Zeit erhalten blieben.
- Es wurden zwei ALK-abhängige NSCLC-Zelllinien in Gegenwart von Enzartinib kultiviert.
- H3122-Zellen wurden innerhalb von 14 Tagen resistent, während H2228-Zellen über 42 Tage lang empfindlich auf Enzartinib reagierten, obwohl sie in einem Parallelexperiment auch gegen Alectinib, Lorlatinib und Crizotinib resistent wurden.
- Verwendet wurden die entwickelten Populationen H3122 und H2228, um Biomarker für die Resistenz bzw. das Ansprechen auf Enzartinib zu bestimmen.
Behandlungsergebnisse
Drei Patienten sprachen weiterhin auf Enzartinib an, obwohl sie klinisch validierte ALK-Inhibitor-Resistenzmechanismen aufwiesen, darunter Subpopulationen mit EGFR-, YAP1- und MET-Aktivierung.
Die Analyse der Biopsieproben von vor Behandlungsbeginn zeigte, dass diese Mechanismen bereits vor der Behandlung vorhanden waren. Die Autoren identifizierten acht potenzielle Biomarker für das langfristige Ansprechen auf Enzartinib anhand von Zellen, die in REvolution entwickelt wurden. Sie fanden heraus, dass diese Biomarker in anfälligen H2228 evolvierten Zellen aktiviert (>4,3 Log2FC) und in resistenten H3122 evolvierten Zellen nicht verändert oder deaktiviert waren (bis zu -4,7 Log2FC). Die drei langfristig ansprechenden Patienten wiesen zwischen einem und vier der Enzartinib-Ansprech-Biomarker auf. Die Subpopulationen, die allgemeine ALK-Inhibitor-Resistenzmechanismen exprimieren, neigten bei diesen Patienten zur Koexpression von Enzartinib-Ansprech-Biomarkern.
Fazit
Die Autoren haben ein Profil von drei Patienten erstellt, die seit über 70 Zyklen auf Enzartinib ansprechen, obwohl sie bei der Aufnahme in die Studie klinisch validierte Resistenzmechanismen gegenüber anderen ALK-Inhibitoren aufwiesen. Das REvolution-Langzeitentwicklungssystem identifizierte Biomarker, die das Ansprechen auf Enzartinib vorhersagten.
MA06.11 Phase II Trial of Ensartinib for Advanced or Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations
MA06.11 Phase-II-Studie mit Ensartinib bei fortgeschrittenem oder metastasierendem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit MET Exon 14 Skipping-Mutationen
Y. Xia, M. Zhou, P. Tian, et al.
Enzartinib bei METex14-Mutationen mit vielversprechender Anti-Tumor-Aktivität
Met-Proto-Onkogen-Exon-14-Skipping-Mutationen (METex14) wurden laut den Studienautoren als behandelbare Tumortreibergene beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) identifiziert. Ensartinib gilt ursprünglich als ALK-Inhibitor der zweiten Generation. Die präklinischen und klinischen Pilotdaten der Autoren haben das Potenzial von Ensartinib als MET-Inhibitor gezeigt. Ziel der aktuellen Studie war es, die Wirksamkeit und Sicherheit von Ensartinib bei fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit METex14-Mutationen zu untersuchen.
Studiendesign
- Es handelt sich um eine einarmige, multizentrische Phase-II-Studie (ChiCTR2100048767). In Frage kamen Patienten (im Alter von ≥18 Jahren) mit histologisch/zytologisch bestätigtem fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit METex14-Mutationen, EGFR/ALK/ROS1-Wildtyp, TKI-naiv, mit ≥1 messbarer Läsion und mit Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit nach ≥1 Zyklus platinbasierter Chemotherapie, ECOG PS ≤2 und einer prognostizierten Überlebenszeit von ≥3 Monaten.
- Die Patienten erhielten Enzartinib in einer Dosis von 225 mg einmal täglich bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zur Unverträglichkeit.
- Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR). Sekundäre Endpunkte waren die Dauer des Ansprechens (DOR), die Krankheitskontrollrate (DCR), das progressionsfreie Überleben (PFS) und die Sicherheit.
Behandlungsergebnisse
- Es wurden 31 Patienten (15 Männer, medianes Alter, 72 Jahre [Spanne, 47-84]) eingeschlossen und erhielten eine Enzartinib-Therapie;
- davon war die Mehrheit ein Adenokarzinom (28/31, 90,3%), TNM-Stadium IV (25/31, 80,6%) und ECOG PS ≤1 (20/31, 64,5%).
- Bei 30 auswertbaren Patienten betrug die mittlere Nachbeobachtungszeit 11,1 Monate (Spanne: 4,1-18,1).
- Bei 23 Patienten (76,7 %) ging die Tumorlast im Vergleich zum Ausgangswert zurück, die ORR lag bei 53,3 % (16/30; 95 % CI, 36,1 %-69,8 %) und die DCR bei 86,7 % (26/30; 95 % CI, 70,3 %-94,7 %).
- Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug 0,93 Monate (95% CI, 0,87-0,99 Monate) und die mediane DOR 7,9 Monate (95% CI, 2,9-12,9 Monate).
- Das mediane PFS betrug 6,0 Monate (95 % KI, 4,4-7,6 Monate).
- 4 von 5 Patienten mit Hirnmetastasen bei Studienbeginn hatten ein partielles Ansprechen erreicht.
Verträglichkeit
- Unerwünschte Ereignisse (AEs) wurden bei 24 Patienten (80%) gemeldet, davon 7 (23,3%) vom Grad 3.
- Die häufigsten Nebenwirkungen waren Hautausschlag (14/30, 46,7 %), Anämie (7/30, 23,3 %), erhöhte ALT (7/30, 23,3 %), erhöhte AST (7/30, 23,3 %) und Pruritus (6/30, 20 %).
- Es traten keine schwerwiegenden Ereignisse oder behandlungsbedingte Todesfälle auf.
ctDNA-Clearance
- Darüber hinaus schätzten die Autoren den Zusammenhang zwischen der ctDNA-Clearance (Ausgangswert, V0; nach 4 Wochen Behandlung, V1) und der therapeutischen Wirksamkeit bei 17 Patienten und zeigten, dass eine vollständige Clearance (ctDNA positiv bei V0 und negativ bei V1) mit der besten ORR (80%; 95% CI, 37.6%-96,4%), gefolgt von Patienten mit negativer ctDNA sowohl bei V0 als auch bei V1 war 42,9% (95% CI, 15,8%-75,0%),
- die Ansprechrate war am schlechtesten bei Patienten mit Non-Clearance (ctDNA positiv sowohl bei V0 als auch bei V1; 20%; 95% CI, 3,6%-62,5%).
Fazit
Diese Phase-II-Studie hat laut den Studienautoren gezeigt, dass Enzartinib bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, die METex14-Mutationen aufweisen, eine vielversprechende Anti-Tumor-Aktivität und ein überschaubares Sicherheitsprofil aufweist. Es ist zu erwarten, dass diese Therapie eine vielversprechende Behandlungsoption für diese Patientengruppe darstellt.
MA06.12 Updated Efficacy, Safety, and Biomarker Analysis in Patients with TRK Fusion Lung Cancer Treated with Larotrectinib
MA06.12 Aktualisierte Wirksamkeits-, Sicherheits- und Biomarker-Analyse bei Patienten mit TRK-Fusions-Lungenkrebs, die mit Larotrectinib behandelt werden
J.J. Lin, D.S.W. Tan, S. Kummar, et al.
Unterstützung für Einsatz von NGS-Panels, einschließlich ctDNA, zum Nachweis von NTRK-Genfusionen bei Patienten mit Lungenkrebs
NTRK-Genfusionen sind laut den Studienautoren onkogene Faktoren bei einer Vielzahl von Krebsarten, darunter auch Lungenkrebs. Larotrectinib ist der erste hochselektive, im ZNS wirksame TRK-Inhibitor seiner Klasse, der aufgrund seiner robusten und dauerhaften Wirksamkeit bei Patienten mit TRK-Fusionskarzinomen zur Tumordiagnostik zugelassen wurde.
Hier berichten die Autoren über aktualisierte Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten sowie Biomarker-Analysen bei Patienten mit TRK-Fusionslungenkrebs, die mit Larotrectinib behandelt wurden.
Studiendesign
- Eingeschlossen wurden Patienten mit TRK-Fusionslungenkrebs, die in zwei klinischen Studien (NCT02122913 und NCT02576431) mit Larotrectinib behandelt wurden.
- Larotrectinib wurde in einer Dosierung von 100 mg zweimal täglich verabreicht.
- Das Ansprechen wurde von einem unabhängigen Prüfungskomitee (IRC) nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 bewertet.
Behandlungsergebnisse
- Zum Zeitpunkt des Datenstopps wurden 32 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 55,5 Jahren (Spanne 25-81) mit TRK-Fusionslungenkrebs in die Studie aufgenommen, darunter 12 mit ZNS-Metastasen bei Studienbeginn.
- Bei allen Patienten wurden NTRK-Genfusionen durch Next-Generation-Sequencing (NGS) lokal identifiziert.
- Die Genfusionen betrafen NTRK1 (n=24; 75%) und NTRK3 (n=8; 25%).
- Die Patienten hatten im Median 2 vorangegangene systemische Therapien erhalten; 1 Patient war therapienaiv.
- Die Gesamtansprechrate pro IRC betrug 66 % (95 % Konfidenzintervall [KI] 47-81): 4 vollständige Reaktionen, 17 partielle Reaktionen, 7 stabile Erkrankungen, 2 progressive Erkrankungen und 2 nicht auswertbare Reaktionen.
- Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug 1,8 Monate (Spanne 1,5-7,3).
- Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 34 Monate (95% CI 10-nicht schätzbar [NE]) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26 Monaten.
- Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 22 Monate (95 % CI 10-NE) bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten.
- Das mediane Gesamtüberleben betrug 39 Monate (95 % CI 17-NE) bei einem medianen Follow-up von 33 Monaten.
- Die Dauer der Behandlung reichte von 2 bis 75+ Monate.
- Zum Zeitpunkt des Cutoffs der Daten hatten 11 Patienten eine Progression erreicht, von denen 6 die Behandlung nach der Progression für ≥4 Wochen fortsetzten, da sie weiterhin einen klinischen Nutzen hatten.
Verträglichkeit
- Die behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) waren überwiegend Grad 1/2.
- TRAEs des Grades 3/4 wurden von 9 Patienten berichtet.
- Ein Patient brach die Behandlung aufgrund von TRAEs (erhöhte Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase und Gamma-Glutamyltransferase) ab.
Genomik
- Für insgesamt 16 Patienten lagen genomische Ausgangsdaten vor, die entweder aus zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA; n=15 Patienten) oder aus Gewebe-DNA (n=13 Patienten) gewonnen wurden.
- Bei der ctDNA-Basisanalyse wurden bei 6 von 15 Patienten NTRK-Genfusionen nachgewiesen.
- Bei 6 der 16 Patienten wurden zusätzliche NTRK-Mutationen und bekannte oder wahrscheinliche onkogene Begleitmutationen festgestellt.
- Potenzielle onkogene Mutationen wurden bei 7 von 13 Patienten, die über DNA-Proben verfügten, nach der Baseline festgestellt.
- Fünf Patienten wiesen erworbene potenzielle Resistenzmutationen auf: 2 Patienten hatten On-Target-Mutationen, 2 Patienten hatten Off-Target-Mutationen und 1 Patient hatte beides.
Fazit
Larotrectinib zeigt laut den Studienautoren weiterhin ein schnelles und dauerhaftes Ansprechen, einen verlängerten Überlebensvorteil und ein günstiges Sicherheitsprofil bei Patienten mit fortgeschrittenem TRK-Fusionslungenkrebs. Diese Ergebnisse unterstützen den Einsatz von NGS-Panels, einschließlich ctDNA, zum Nachweis von NTRK-Genfusionen bei Patienten mit Lungenkrebs, um diejenigen zu identifizieren, die von einer gezielten Behandlung profitieren könnten.
MA06.13 Updated Safety Analysis of Encorafenib Plus Binimetinib in Patients with BRAF V600e-Mutant Metastatic NSCLC from PHAROS Study
MA06.13 Aktualisierte Sicherheitsanalyse der PHAROS-Studie zu Encorafenib plus Binimetinib bei Patienten mit BRAF V600e-mutiertem metastasiertem NSCLC
E. Smit, M-J. Ahn, I. Dagogo-Jack, et al.
Ähnliche TRAE-Profile bei therapienaiven und zuvor behandelten Patienten
Die Kombination aus Encorafenib (BRAF-Inhibitor) und Binimetinib (MEK-Inhibitor) zeigte laut den Studienautoren in der Phase-2-PHAROS-Studie (NCT03915951) bei Patienten mit BRAF V600E-mutiertem metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (mNSCLC) einen bedeutenden klinischen Nutzen und ein überschaubares Sicherheitsprofil.
Diese aktualisierte Analyse berichtet über das Sicherheitsprofil der Kombination nach einer zusätzlichen 10-monatigen Nachbeobachtungszeit seit der ersten Analyse.
Studiendesign
- PHAROS ist eine laufende Studie, in der Encorafenib 450 mg einmal täglich plus Binimetinib 45 mg zweimal täglich bei Patienten mit BRAF V600E-mutiertem mNSCLC untersucht wird, die entweder behandlungsnaiv waren oder eine vorherige Therapie gegen eine metastatische Erkrankung erhalten hatten.
- Die Autoren untersuchten das Profil der behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAE) nach Behandlungslinie und Zeit bis zum Auftreten bestimmter Cluster von TRAEs, die auf der Grundlage früherer Erfahrungen aus klinischen Studien ausgewählt wurden.
Verträglichkeit
- Am 19. Juli 2023 wurde die Behandlung mit Encorafenib plus Binimetinib bei 19 (32 %) behandlungsunwilligen (n=59) und 4 (10 %) zuvor behandelten Patienten (n=39) fortgesetzt.
- Die mediane Behandlungsdauer betrug 16,3 Monate bei den therapienaiven und 5,5 Monate bei den vorbehandelten Patienten; 41 % bzw. 10 % der Patienten wurden mehr als 2 Jahre lang behandelt.
- Die häufigsten TRAEs (>30% in beiden Gruppen) waren bei den nicht vorbehandelten und den vorbehandelten Patienten ähnlich: Übelkeit (59% und 41%), Durchfall (41% und 49%), Müdigkeit (31% und 33%) und Erbrechen (31% und 28%) (TRAEs in ≥10%; vergleiche Tabelle im Originalabstract).
- Alle behandlungsbedingten Pyrexie-Ereignisse waren Grad 1 oder 2 bei therapienaiven (10% und 2%) und vorbehandelten Patienten (3% und 0%).
- Bei den zuvor behandelten Patienten mit (n=24) und ohne (n=15) vorherige Immuntherapie waren die häufigsten (>30%) TRAEs Diarrhö (50% und 47%), Müdigkeit (50% und 7%), Übelkeit (46% und 33%) und Erbrechen (33% und 20%).
- In der Gesamtpopulation waren die häufigsten spezifischen TRAEs Retinopathie (ohne retinalen Venenverschluss) (26 %), Hautausschlag (24 %) und Leberfunktionsstörungen (16 %) mit einer mittleren Zeit bis zum Auftreten von 0,1, 2,0 bzw. 1,8 Monaten.
- In der Gesamtpopulation führten TRAEs bei 48 %, 31 % bzw. 18 % der Patienten zu Dosisunterbrechungen, -reduzierungen oder zum dauerhaften Absetzen von Encorafenib und bei 54 %, 33 % bzw. 19 % der Patienten zu Binimetinib.
Fazit
Diese aktualisierte Sicherheitsanalyse nach 10 Monaten zusätzlicher Nachbeobachtung von Encorafenib plus Binimetinib bei Patienten mit BRAF V600E-mutiertem mNSCLC zeigte laut den Studienautoren ähnliche TRAE-Profile bei therapienaiven und zuvor behandelten Patienten. Das Sicherheitsprofil blieb überschaubar und entsprach im Allgemeinen dem der früheren Analyse und dem der Patienten mit BRAF V600E/K-mutiertem metastasiertem Melanom.