Mini Oral Session: MA17. Limited-stage SCLC, Novel Immunotherapy Combinations and Biomarkers in SCLC
Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC 2024 website. Abstracts were translated, edited, and summarized in German.
- MA17.03 30 Years of International Real World Outcomes in Patients with Limited Disease Small Cell Lung Cancer
- MA17.04 Patient-Reported Outcomes (PROs) With Consolidation Durvalumab Versus Placebo Following cCRT in Limited-Stage SCLC: ADRIATIC
- MA17.05 Longitudinal MRD Monitoring Enhances Prognosis Prediction in 105 Patients with Limited-Stage SCLC Receiving Concurrent Chemoradiotherapy
- MA17.07 Durvalumab Plus Anlotinib Versus Durvalumab as Maintenance Treatment in ES-SCLC (DURABLE): A Randomized, Phase 2 Trial
- MA17.08 Safety and Efficacy of Tifcemalimab Combined with Toripalimab in Refractory Extensive Stage Small Cell Lung Cancer
- MA17.09 Efficacy and Safety of Tislelizumab Plus Anlotinib and 2-Cycle Irinotecan as Second-Line Treatment for ES-Small Cell Lung Cancer(ESTAIL)
- MA17.11 NOTCH1 Expression Is Associated with Overall Survival in Small Cell Lung Cancer Patients Treated with Atezolizumab in IMpower133
- MA17.12 Delineating the Mechanism of Resistance to Targeted Therapy via Cellular Transdifferentiation
- MA17.13 DLL3-targeted CAR-T Therapy of Small Cell Lung Cancer Utilizing Circular RNA
MA17.03 30 Years of International Real World Outcomes in Patients with Limited Disease Small Cell Lung Cancer
MA17.03 30 Jahre internationale Ergebnisse aus der Praxis bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs mit begrenzter Krankheit
S. Khan, K. Hueniken, C. M. Brown, et al.
Wichtige 30-Jahresdaten erhoben
Die Landschaft der Behandlung des kleinzelligen Bronchialkarzinoms (LD-SCLC) hat sich in den letzten 30 Jahren laut den Studienautoren kaum verändert. Die Standardbehandlung ist nach wie vor die Platin-Doublett-Chemotherapie mit gleichzeitiger oder sequenzieller Bestrahlung, die seit Anfang der 1990er Jahre zum Standard gehört. Einige Patienten erhalten anschließend auch eine prophylaktische kraniale Bestrahlung. Dieses Behandlungsschema könnte sich laut den Studienautoren in den kommenden Monaten ändern, wenn die Ergebnisse der randomisierten klinischen Phase-3-Studien zur Kombination von Chemo- und Immuntherapie mit Bestrahlung beim LD-SCLC bekannt werden.
Studiendesign
- Die Autoren analysierten Daten des internationalen Lungenkrebskonsortiums (ILCCO) aus 20 Standorten in Europa, Nordamerika und Asien. Die Analyse umfasste 1.503 Patienten, bei denen zwischen 1990 und 2020 ein LD-SCLC diagnostiziert wurde und die über vollständige klinisch-demografische Daten verfügten (z. B. Alter, Geschlecht, Raucherstatus, Bildungsgrad, ethnische Zugehörigkeit und Stadium).
- Eine Teilgruppe verfügte auch über Daten zu kardiometabolischen/respiratorischen Komorbiditäten.
- Es wurden Cox-Regressionsmodelle erstellt, um potenzielle prognostische Variablen für das Gesamtüberleben (OS) zu bewerten.
- Die mediane Nachbeobachtungszeit wurde nach der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode in Jahren gemessen.
Behandlungsergebnisse
- Das Konsortium harmonisierte Patientendaten aus 12 nordamerikanischen, 6 europäischen und 2 asiatischen Studien.
- Das Durchschnittsalter lag bei 65 Jahren (Interquartilsbereich: 58-72), 54 % waren männlich, 96 % waren ehemalige Raucher, 88 % waren Weiße, 6 % Asiaten, 45 % hatten eine kardiometabolische Komorbidität, davon 13 % Diabetes, 41 % eine respiratorische Komorbidität, darunter 26 % mit COPD.
- Die mediane Nachbeobachtungszeit dieses reifen Datensatzes betrug 11,4 Jahre und das mediane OS lag bei 19,0 Monaten (95% CI: 17,3, 20,6).
- Die OS-Wahrscheinlichkeiten nach 1, 2 und 4 Jahren sind in Tabelle 1 im Originalabstract aufgeführt.
- In univariablen Analysen waren Männer (HR=1,14, 95 % KI: 1,02, 1,27), ein niedriger Bildungsstand (HR 1,27, 1,07, 1,51), ein Alter von über 70 Jahren (HR 1,66, 1,48, 1,87) oder Europäer (HR 1,24, 1,07, 1,43) mit einer schlechteren Prognose verbunden (p <0,05).
- In der multivariablen Analyse war das schlechtere OS mit dem männlichen Geschlecht assoziiert (HR=1,18 (1,03, 1,34; p=0,019)) und das höhere Alter ergab eine HR pro 10 Jahre Anstieg von 1,33 (1,23-1,44; p<0,001).
- Im Gegensatz dazu war das Jahr der Diagnose nicht mit dem medianen OS oder der Überlebenswahrscheinlichkeit verbunden.
Fazit
Im Vergleich zu historischen Daten wurde die 2-Jahres-Überlebensrate laut den Studienautoren mit 44 % angegeben (Bestrahlung ein- oder zweimal täglich; Turrisi A.T, et al NEJM 1999), was mit allen Zeiträumen im internationalen 30-Jahres-Datensatz der Autoren vergleichbar ist, mit erwartungsgemäß hohen Komorbiditätsraten. Die Ergebnisse haben sich in den letzten drei Jahrzehnten nicht wesentlich verändert. Die vorliegenden Daten zu den realen Ergebnissen bei LD-SCLC sind gemäss den Autoren wichtig für den Vergleich mit den Ergebnissen der Kontrollgruppe in bevorstehenden Immuntherapie-Studien wie ADRIATIC.
MA17.04 Patient-Reported Outcomes (PROs) With Consolidation Durvalumab Versus Placebo Following cCRT in Limited-Stage SCLC: ADRIATIC
MA17.04 Patientenbezogene Ergebnisse (PROs) bei Konsolidierung von Durvalumab gegenüber Placebo nach cCRT bei SCLC im fortgeschrittenen Stadium: ADRIATIC
S. Novello, Y. Cheng, D. Spigel, et al.
Konsolidierung von Durvalumab als neuen Behandlungsstandard beim LS-SCLC weiter unterstützt
Es gibt laut den Studienautoren nur wenige relevante PRO-Daten für Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC), vor allem im Stadium des begrenzten Lungenkrebses (LS).
- In der doppelblinden Phase-3-Studie ADRIATIC (NCT03703297) verbesserte Durvalumab nach gleichzeitiger Chemoradiotherapie (cCRT) die beiden primären Endpunkte Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs signifikant. Durvalumab war gut verträglich, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.
Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse der sekundären PRO-Endpunkte.
Studiendesign
In Frage kamen Patienten mit LS-SCLC im Stadium I-III (Stadium I/II inoperabel), WHO-Performance-Status 0/1 und ohne Progression nach cCRT.
Die Patienten (N=530) wurden 1-42 Tage nach der cCRT randomisiert und erhielten entweder Durvalumab 1500mg oder Placebo Q4W bis zum Fortschreiten der Krankheit, einer unverträglichen Toxizität oder bis zu einem Maximum von 24 Monaten.
Behandlungsergebnisse
- Die Compliance mit den Fragebögen QLQ-C30/LC13 lag bei Studienbeginn bei 79,7-82,2 % und blieb bis Woche 16 sowohl in der Durvalumab- (n=264) als auch in der Placebo-Gruppe (n=266) bei >70 %.
- Die mittleren Ausgangswerte waren zwischen den beiden Gruppen vergleichbar. In beiden Gruppen waren die mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in den vordefinierten Schlüssel-Subskalen im Durchschnitt über 24 Monate gering und in keiner Subskala klinisch bedeutsam.
- Für die vordefinierten Hauptunterskalen (vergleiche Tabelle im Originalabstract) und andere Unterskalen (QLQ-C30: emotionale, kognitive und soziale Funktionsfähigkeit, Schmerzen, Übelkeit/Erbrechen, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, Verstopfung, Durchfall; QLQ-LC13: Hämoptyse, Arm-/Schulterschmerzen, andere Schmerzen, Mundschmerzen, Dysphagie, periphere Neuropathie, Alopezie), gab es keine Unterschiede zwischen den Armen in der TTD, außer bei Arm-/Schulterschmerzen (LC13), die unter Durvalumab im Vergleich zu Placebo verzögert auftraten (Median 25.7 versus 9,1 Monate [Hazard Ratio 0,70; 95% CI 0,51-0,94]).
- Für die vordefinierten Schlüssel-Subskalen (Tabelle) und andere Subskalen wurden in beiden Studienarmen ähnliche Verbesserungsraten berichtet; der einzige beobachtete Unterschied war der Brustschmerz (LC13; 67,3 % versus 47,8 % für Durvalumab im Vergleich zu Placebo [Odds Ratio 2,28; 95 % CI 1,08-4,95]).
Fazit
In der ADRIATIC-Studie verbesserte laut den Studienautoren die Behandlung mit Durvalumab über einen Zeitraum von bis zu zwei Jahren die Überlebensergebnisse im Vergleich zu Placebo, ohne klinisch bedeutsame Auswirkungen auf die PROs für GHS/QoL, Funktionsfähigkeit oder Symptome, was die Konsolidierung von Durvalumab als neuen Behandlungsstandard beim LS-SCLC weiter unterstützt.
MA17.05 Longitudinal MRD Monitoring Enhances Prognosis Prediction in 105 Patients with Limited-Stage SCLC Receiving Concurrent Chemoradiotherapy
MA17.05 Längsschnittliche MRD-Überwachung verbessert die Prognosevorhersage bei 105 Patienten mit SCLC im fortgeschrittenen Stadium, die gleichzeitig eine Chemoradiotherapie erhalten
Y. Yang, J. Zhao, Y. Wu, et al.
MRD-Status nach PCI nützlich, um ein Rezidiv vor der radiologischen Beurteilung zu erkennen
Das kleinzellige Bronchialkarzinom (LS-SCLC) macht laut den Studienautoren etwa ein Drittel der neu diagnostizierten kleinzelligen Lungenkrebsfälle aus. Die Chemoradiotherapie mit/ohne anschließender prophylaktischer kranialer Bestrahlung (PCI) gilt als Standardbehandlung für inoperablen kleinzelligen Lungenkrebs, und die schlechten klinischen Ergebnisse unterstreichen die dringende Notwendigkeit, nichtinvasive Biomarker für die Prognosevorhersage zu entwickeln. Da es nur wenige Studien gibt, die systematisch die Anwendbarkeit zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) beim LS-SCLC untersuchen, zielt unsere prospektive Studie darauf ab, den prognostischen Wert der minimalen Resterkrankung (MRD) durch ctDNA-Überwachung zu bewerten.
Studiendesign
- Patienten mit inoperablem LS-SCLC, die 1-2 Zyklen Chemotherapie gefolgt von gleichzeitiger Chemoradiotherapie erhielten, wurden prospektiv in die Studie aufgenommen.
- Plasma-ctDNA-Proben wurden zu verschiedenen Zeitpunkten entnommen, u. a. zu Beginn, nach 1-2 Zyklen Induktionschemotherapie und vor der thorakalen Strahlentherapie (prä-RT), innerhalb eines Monats nach Abschluss der thorakalen RT (post-RT) und am letzten Tag der PCI (post-PCI).
- Der MRD-Status, in den einzelne Nukleotidvarianten, Kopienzahlveränderungen und Fusionen integriert sind, wurde durch ein Sequenzierungspanel der nächsten Generation ermittelt, das 139 für Lungenkrebs relevante Gene mit einer durchschnittlichen Sequenzierungstiefe von etwa 30000x abdeckt.
Behandlungsergebnisse
- Insgesamt 105 in Frage kommende Patienten wurden zwischen Juni 2018 und Dezember 2022 konsekutiv eingeschlossen (medianes Alter: 59 [31-74]; männlich: 81,9 %; Stadium III: 86,7 %; Raucher: 70,5%; medianes Follow-up: 24,93 Monate).
- ctDNA-Positivität wurde in allen Ausgangsproben beobachtet, und die Positivitätsrate sank nach 1-2 Zyklen Chemotherapie dramatisch auf 54% (p=0,002).
- Patienten mit positivem ctDNA-Status vor der RT wiesen ein schlechteres PFS (Median: 14,40 Monate vs. 42,20 Monate; HR: 1,81; 95% CI: 1,07-3,05; p=0,03) und OS (Median: 29,53 Monate vs. nicht erreicht [NR]; HR: 1,95; 95% CI: 1,02-3,74; p=0,04) gegenüber ctDNA-negativen Patienten vor der RT.
- Da bei 60 % der Patienten mit nachweisbarer ctDNA vor der RT eine MRD-Clearance innerhalb eines Monats nach der Thorax-RT beobachtet wurde, wurden die Patienten in die Untergruppen ctDNA-negativ vor der RT (N=48), MRD-Clearance nach der RT (N=21) oder MRD-erhaltend nach der RT (N=14) eingeteilt.
- Ein besseres PFS (Median: 16,53 Monate vs. 9,70 Monate; HR: 0,37; 95% CI: 0,17-0,82; p=0,01) wurde in der Post-RT-MRD-Clearance-Untergruppe im Vergleich zur Post-RT-MRD-Sustained-Untergruppe beobachtet, mit ähnlichem Ergebnis beim OS (Median: NR vs. 22,77 Monate; HR: 0,26; 95% CI: 0,09-0,76; p=0,01).
- Im Gegensatz dazu wurden keine signifikanten Unterschiede im PFS und OS zwischen den Untergruppen mit negativer ctDNA vor der RT und den Untergruppen mit MRD-Clearance nach der RT festgestellt.
- Es ist laut den Studienautoren anzumerken, dass von den 46 MRD-negativen Patienten nach der RT nur 2 Patienten zum Zeitpunkt nach der PCI wieder MRD-positiv waren, was ein baldiges Fortschreiten der Erkrankung bestätigte, und zwar 2,47 bzw. 2,65 Monate vor der radiologischen Progression, was ein höheres Rezidivrisiko als bei MRD-negativen Patienten nach der PCI darstellt (log-rank p<0,001).
Fazit
Dies ist laut den Studienautoren die erste prospektive Studie, in der die ctDNA-MRD in einer großen Kohorte von Patienten mit LS-SCLC, die eine Chemoradiotherapie erhalten, systematisch ausgewertet wurde. Die von der ctDNA abgeleitete MRD kann LS-SCLC mit einem hohen Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung bei Beginn der Chemoradiotherapie oder im Rahmen einer Langzeitüberwachung identifizieren. Darüber hinaus ist der MRD-Status nach PCI nützlich, um ein Rezidiv vor der radiologischen Beurteilung zu erkennen.
MA17.07 Durvalumab Plus Anlotinib Versus Durvalumab as Maintenance Treatment in ES-SCLC (DURABLE): A Randomized, Phase 2 Trial
MA17.07 Durvalumab plus Anlotinib gegenüber Durvalumab als Erhaltungstherapie bei ES-SCLC (DURABLE): Eine randomisierte Phase-2-Studie
B. Han, B. Zhang, R. Zhong, et al.
Durvalumab in Kombination mit Anlotinib als Erhaltungstherapie mit signifikantem Vorteil
In der Phase-3-Studie CASPIAN wurde laut den Studienautoren Durvalumab plus Chemotherapie als Standardbehandlung für Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs im extensiven Stadium (ES-SCLC) eingeführt. Es werden jedoch noch Ansätze benötigt, die das Langzeitüberleben verlängern können. Eine antiangiogene Therapie hat das Potenzial, die Immunsuppression zu lindern, und zeigt Synergieeffekte mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI).
- Anlotinib ist ein neuartiger, oral verabreichter antivaskulärer Wirkstoff. Jüngste Studien haben gezeigt, dass die Zugabe von Anlotinib zu ICIs plus Chemotherapie die Überlebenschancen der Patienten im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie verbessern könnte.
In der DURABLE-Studie wollten die Autoren die Wirksamkeit und Sicherheit von Durvalumab plus Anlotinib im Vergleich zu Durvalumab allein als Erhaltungstherapie für Patienten mit ES-SCLC untersuchen.
Studiendesign
- Diese randomisierte, offene Phase-2-Studie wurde an 5 Standorten in China durchgeführt. In Frage kamen erwachsene (18-75 Jahre) ES-SCLC-Patienten mit ECOG PS 0-1.
- Patienten, bei denen nach 4 Zyklen der Erstlinientherapie mit Durvalumab plus Platin-Etoposid keine Krankheitsprogression auftrat, wurden randomisiert und erhielten entweder Durvalumab (1500 mg, q4w) plus Anlotinib (12 mg, 1-14 Tage, q3w) oder Durvalumab allein (1500 mg, q4w) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu inakzeptabler Toxizität.
- Der primäre Endpunkt war das PFS (ab der Aufrechterhaltung); sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS), das PFS (ab der ersten Behandlungsdosis) und die Sicherheit.
Behandlungsergebnisse
- Es wurden 66 Patienten in den Durvalumab-plus-Anlotinib-Arm (n=34) oder den Durvalumab-allein-Arm (n=32) randomisiert.
- Die demografischen Ausgangsdaten waren im Allgemeinen zwischen den Behandlungsarmen gut ausgeglichen. Bei Redaktionsschluss betrug die mittlere Nachbeobachtungszeit 15,1 Monate (Spanne 6,8-26,9).
- Durvalumab plus Anlotinib verbesserte das PFS signifikant im Vergleich zu Durvalumab allein (medianes PFS [ab Erhaltung]: 5,3 vs. 1,9 Monate, HR=0,66 [80% CI: 0,46, 0,95], medianes PFS [ab der ersten Behandlungsdosis]: 8,4 vs. 5,6 Monate, HR=0,67 [80% CI: 0,46, 0,97]).
- Das mediane OS für den Durvalumab-plus-Anlotinib-Arm und den Durvalumab-allein-Arm wurde nicht erreicht (12,9 Monate, HR=0,56 [80% CI: 0,34, 0,91]), die 12-Monats-OS-Raten betrugen 63,3% vs. 57,5%.
Verträglichkeit
- Unerwünschte Ereignisse (TEAE) vom Grad ≥ 3 traten bei 17,6 % der Patienten in der Durvalumab-plus-Anlotinib-Gruppe gegenüber 12,5 % in der Durvalumab-Gruppe allein auf, wobei die häufigste TEAE vom Grad ≥ 3 in beiden Gruppen hämatologische Toxizität war.
- TEAE, die zum Abbruch der Behandlung führten, traten bei 2,9 % der Patienten gegenüber 3,1 % auf.
17 Patienten blieben in der Behandlung. Weitere Untersuchungen sind im Gange.
Fazit
Durvalumab in Kombination mit Anlotinib als Erhaltungstherapie zeigte laut den Studienautoren bei Patienten mit ES-SCLC, bei denen die Behandlung mit Durvalumab plus Platin-Etoposid nicht fortgeschritten war, einen signifikanten PFS-Vorteil (etwa 3 Monate) und einen Trend zu einem verbesserten OS im Vergleich zu Durvalumab allein. Es wurde kein neues Sicherheitssignal beobachtet.
MA17.08 Safety and Efficacy of Tifcemalimab Combined with Toripalimab in Refractory Extensive Stage Small Cell Lung Cancer
MA17.08 Sicherheit und Wirksamkeit von Tifcemalimab in Kombination mit Toripalimab bei refraktärem kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium
Y. Cheng, J. Wang, Y. Yu, et al.
Tifcemalimab in Kombination mit Toripalimab zeigte vielversprechende Antitumoraktivität
Tifcemalimab (JS004 oder TAB004) ist laut den Studienautoren ein humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper mit einer Scharniermutation (S228P), die an BTLA bindet und dessen Interaktion mit seinem Liganden HVEM blockiert.
- In einer I/II-Studie (NCT05000684), über die die Autoren bereits auf der ASCO-Jahrestagung 2023 berichteten, zeigte Tifcemalimab in Kombination mit Toripalimab (Anti-PD-1) eine vorläufige Anti-Tumor-Aktivität mit einem überschaubaren Sicherheitsprofil bei refraktärem kleinzelligem Lungenkrebs im extensiven Stadium (ES-SCLC).
Hier berichten die Autoren über die aktualisierten Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse aus der zur Behandlung vorgesehenen Population.
Studiendesign
- In die Studie wurden Patienten mit pathologisch bestätigtem ES-SCLC aufgenommen, die auf vorherige systemische Therapien refraktär waren.
- Sie erhielten alle drei Wochen 200 mg Tifcemalimab und 240 mg Toripalimab intravenös bis zum Fortschreiten der Erkrankung, bis zu einer unverträglichen Toxizität oder bis zu einer Behandlungsdauer von zwei Jahren.
- Zu den primären Endpunkten gehörten die Sicherheit und die objektive Ansprechrate (ORR), die vom Prüfarzt gemäß RECIST v1.1 bewertet wurde.
Baseline
- Es wurden insgesamt 43 Patienten mit ES-SCLC in die Studie aufgenommen. Bis zum 14. März 2024 betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 11,17 Monate.
- Das Durchschnittsalter betrug 59,0 (Spanne 38-75) Jahre, und 34 (79,1 %) waren männlich. Neunzehn (44,2 %) Patienten hatten ≥2 vorherige Therapielinien erhalten.
Verträglichkeit
- Bis zum Stichtag der Datenerhebung traten bei 39 (90,7 %) Patienten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) auf; 17 (39,5 %) hatten TEAEs vom Grad >=3.
- Zu den häufigsten TEAEs gehörten Anämie (25,6 %), Anstieg der Kreatinphosphokinase im Blut (25,6 %), Anstieg der Alaninaminotransferase (23,3 %), COVID-19 (23,3 %), Hyperglykämie (23,3 %), Hyponatriämie (20,9 %) und Hypothyreose (20,9 %).
- Bei elf (25,6 %) Patienten traten TEAEs auf. Es wurden keine TEAEs gemeldet, die zum Absetzen der Studienmedikamente führten.
- Bei achtzehn (41,9 %) Patienten traten immunbedingte AE (irAEs) auf, und bei 4 (9,3 %) traten irAEs des CTCAE-Grades >=3 auf.
Behandlungsergebnisse
- Von den 43 Patienten waren 40 hinsichtlich ihrer Wirksamkeit auswertbar, die ORR lag bei 32,6%, die Krankheitskontrollrate (DCR) bei 51,2%.
- Die Dauer des Ansprechens betrug 5,7 (95%CI 2,0, 14,6) Monate.
- Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 2,8 (95% CI 1,4, 4,4) Monaten,
- das mediane Gesamtüberleben bei 12,3 (95% CI 7,8, 15,7) Monaten.
- Die vorläufige Biomarker-Analyse des verfügbaren Tumorgewebes deutet darauf hin, dass bei Patienten mit positiver PD-L1- oder HVEM-Expression eine höhere ORR und DCR beobachtet wurde.
- Weitere Biomarker-Analysen werden aktualisiert.
Fazit
Tifcemalimab in Kombination mit Toripalimab zeigte laut den Studienautoren eine vielversprechende Antitumoraktivität bei überschaubarer Toxizität bei Patienten mit refraktärem ES-SCLC. Eine weitere klinische Bewertung dieser Kombinationstherapie bei SCLC ist gerechtfertigt.
MA17.09 Efficacy and Safety of Tislelizumab Plus Anlotinib and 2-Cycle Irinotecan as Second-Line Treatment for ES-Small Cell Lung Cancer(ESTAIL)
MA17.09 Wirksamkeit und Sicherheit von Tislelizumab plus Anlotinib und 2 Zyklen Irinotecan als Zweitlinienbehandlung von ES-kleinzelligem Lungenkrebs (ESTAIL)
X. Chen, H. Zhang, W. Li, et al.
Tislelizumab in Kombination mit Anlotinib und Irinotecan (2 Zyklen) als Zweitlinientherapie für ES-SCLC mit vielversprechender Wirksamkeit
Die Zweitlinientherapie des ES-SCLC besteht laut den Studienautoren hauptsächlich aus Chemotherapie, deren Wirksamkeit jedoch noch verbessert werden muss. In den letzten Jahren haben sich Immun-Checkpoint-Inhibitoren und anti-angiogene Medikamente zu wichtigen Behandlungsmethoden für ES-SCLC entwickelt. Die Autoren stellen hier die Hypothese auf, dass Tislelizumab (Tis) in Kombination mit Anlotinib (Anlo) und Irinotecan (2 Zyklen) die Wirksamkeit und Verträglichkeit bei der Zweitlinienbehandlung von ES-SCLC verbessern kann.
Studiendesign
- Es handelt sich um eine einarmige Phase-II-Studie (NCT05027100). Patienten, die auf eine Erstlinienbehandlung mit EP oder EC oder PD-L1-Inhibitor +EP/EC nicht ansprechen, sind zugelassen.
- Die Patienten werden mit Tis plus Anlo und Irinotecan für bis zu 2 Zyklen behandelt, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Tis plus Anlo.
- Primärer Endpunkt war die objektive Ansprechrate, weitere Endpunkte waren PFS, OS, DOR, DCR und Sicherheit.
Behandlungsergebnisse
- Es wurden 32 Patienten in die Studie aufgenommen. Fünfzehn Patienten (46,9 %) hatten stabile Hirnmetastasen.
- 23 Patienten erhielten eine Erstlinienbehandlung mit EP/EC und 9 Patienten erhielten einen PD-L1-Inhibitor +EP/EC.
- Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 9,6 Monate.
- Bei den 32 Patienten in der Wirksamkeitsanalyse lag die ORR bei 50 %, womit der primäre Endpunkt erreicht wurde, die mediane DOR betrug 5,72 Monate.
- Das mediane PFS betrug 7,1 Monate und die 6m-PFS-Rate lag bei 53,2% (95%CI: 28,9%-72,6%).
- Die Subgruppenanalyse des medianen PFS nach Erstlinienbehandlung mit EP/EC oder PD-L1-Inhibitor +EP/EC ergab 8,4 Monate und 3 Monate, die 6m-PFS-Rate betrug 63,5% (95%CI: 33,1%-83%) und 22,2% (95%CI: 0,9%-61,8%).
- Das mediane Gesamtüberleben betrug 7,5 Monate, die Subgruppenanalyse des medianen OS nach Erstlinien-EP/EC oder PD-L1+EP/EC ergab 9,0 Monate bzw. 5,6 Monate, das mediane OS2 von der Erstlinie bis zum Datenschnitt lag bei 17.
- Die Subgruppenanalyse der 1-Jahres-OS2-Rate nach Erstlinien-EP/EC oder PD-L1+EP/EC ergab 67,6% (95%CI:43,7%-83,1%) bzw. 47,4% (95%CI:7,8%-82,3%).
Verträglichkeit
- Die Sicherheit war insgesamt überschaubar, behandlungsbedingte SARs des Grades 3 oder höher und immunbedingte SARs traten bei 8 Patienten (8/32, 25%) bzw. 3 Patienten (3/32, 9,3%) auf.
- Die am häufigsten berichteten TRAEs des Grades 3 oder höher waren Hyperglykämie, Thrombozytopenie und Neutropenie.
Fazit
Tislelizumab in Kombination mit Anlotinib und Irinotecan (2 Zyklen) als Zweitlinientherapie für ES-SCLC zeigte laut den Studienautoren vielversprechende Wirksamkeit und Sicherheit, insbesondere Patienten, die auf die Erstlinientherapie mit PD-L1-Inhibitor +EP/EC nicht ansprachen, könnten davon profitieren.
MA17.11 NOTCH1 Expression Is Associated with Overall Survival in Small Cell Lung Cancer Patients Treated with Atezolizumab in IMpower133
MA17.11 NOTCH1-Expression steht in Zusammenhang mit dem Gesamtüberleben von Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs, die mit Atezolizumab behandelt werden, IMpower133
Y.S. Kim, B. Nabet, H. Chen, et al.
NOTCH1: Ein potenzieller prädiktiver Biomarker für ICB beim SCLC
Das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC) spricht schlecht auf die Immun-Checkpoint-Blockade (ICB) an, und es fehlen laut den Studienautoren prädiktive Biomarker für die ICB-Behandlung in der SCLC-Klinik.
Sie stellten die Hypothese auf, dass wichtige Gene des Notch-Signalwegs mit der Überlebensrate von SCLC-Patienten korrelieren, die mit ICB in der Erstlinienbehandlung behandelt werden, basierend auf ihrer früheren Arbeit, die den Notch-Signalweg mit der Wirksamkeit von ICB bei rezidivierendem SCLC in Verbindung bringt (Roper et al. Nature Communications 2021).
Studiendesign
- Die Autoren analysierten die Expression der wichtigsten Notch-Signalgene NOTCH1, NOTCH2, REST und HES1 im Zusammenhang mit dem Gesamtüberleben (OS) in der klinischen Phase-3-Studie IMpower133 für SCLC im extensiven Stadium, in der die Erstlinienbehandlung mit Atezolizumab (Atezo) plus Etoposid und Platin (EP) das OS im Vergleich zu Placebo (pbo) plus EP signifikant verbesserte (HR 0,70, 95% CI, 0,54-0,91, P = 0,007).
- Die Analyse wurde anhand kürzlich definierter Transkriptionsuntergruppen durchgeführt (Nabet et al. Cancer Cell 2024): SCLC-N (NEUROD1) (31%, n=85/271), SCLC-A (ASCL1)+SCLC-I-NE (entzündet, neuroendokrin) (47%, n=127/271) und SCLC-I-nNE (entzündet, nicht-neuroendokrin) (22%, n=59/271).
- Eine hohe bzw. niedrige Expression wurde als größer oder gleich dem Median bzw. kleiner als der Median innerhalb jeder Untergruppe definiert. Der Antikörper gegen gespaltenes NOTCH1 (Val1744) wurde für die Immunhistochemie (IHC) verwendet.
Behandlungsergebnisse
- Innerhalb der Untergruppe SCLC-A+SCLC-I-NE war eine hohe NOTCH1-Expression stark mit dem OS unter Atezo im Vergleich zu pbo assoziiert (HR 0,39, 95% CI, 0,22 bis 0,69; P=0,0012), eine niedrige NOTCH1-Expression hingegen nicht (HR 1,21, 95% CI, 0,67-2,18, P=0,536).
- Im Vergleich der Behandlungsarme begünstigte atezo eine hohe NOTCH1-Expression (HR 0,51; 95% CI, 0,29 bis 0,88; P=0,02), während pbo eine niedrige NOTCH1-Expression begünstigte (HR 2,04; 95% CI, 1,13 bis 3,67; P=0,02).
- Innerhalb der SCLC-N-Untergruppe war eine hohe NOTCH1-Expression ebenfalls mit dem OS von atezo im Vergleich zu pbo assoziiert (HR 0,44; 95% CI, 0,21-0,92; P=0,024), eine niedrige NOTCH1-Expression jedoch nicht (HR 0,79; 95% CI, 0,40-1,55; P=0,49).
- Es gab keinen Unterschied im OS zwischen atezo und pbo auf der Grundlage der NOTCH2-, REST- und HES1-Expression.
- Aktive NOTCH1-Signalübertragung durch IHC wurde in 29% (n=56/193) der SCLC-Gewebe in allen Untergruppen nachgewiesen.
Fazit
Eine hohe NOTCH1-Expression ist laut den Studienautoren mit einer längeren Überlebensdauer verbunden, wenn ICB zusätzlich zu EP in den wichtigsten Untergruppen von SCLC verabreicht wird, eine niedrige NOTCH1-Expression hingegen nicht. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass NOTCH1 ein potenzieller prädiktiver Biomarker für ICB beim SCLC ist.
MA17.12 Delineating the Mechanism of Resistance to Targeted Therapy via Cellular Transdifferentiation
MA17.12 Entschlüsselung des Mechanismus der Resistenz gegen gezielte Therapien durch zelluläre Transdifferenzierung
P. Gopal, M. Abazeed
Neues experimentelles System und neuer Rahmen für die Untersuchung von t-SCLC in der Lunge auf der Ebene einzelner Zellen entwickelt
Patienten mit zielgerichteten onkogenen Mutationen (z. B. EGFR) haben laut den Studienautoren bessere Behandlungsergebnisse bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC).
- Die meisten Tumoren, die mit zielgerichteten Therapien behandelt werden, erleiden einen Rückfall. Bei wiederholten Biopsien von rezidivierenden Tumoren wurde ein Phänomen festgestellt, das als zelluläre Transdifferenzierung bezeichnet wird.
- Bei einer Untergruppe von NSCLC-Tumoren, den Lungenadenokarzinomen (LUADs), kommt es nach einer Behandlung mit zielgerichteten Therapien zu einer Transdifferenzierung in kleinzelligen Lungenkrebs (t-SCLC).
- Da immer mehr selektive und wirksame zielgerichtete Therapien für LUAD in die Klinik kommen, einschließlich Anti-Ras-Therapien, gewinnt dieses Phänomen noch mehr an Bedeutung.
- Das Überleben nach neuroendokriner Transdifferenzierung ist schlecht, da zielgerichtete Therapien bei hochgradigen neuroendokrinen Tumoren nicht wirksam sind.
Die Mechanismen der Transdifferenzierung von einem Krebstyp zu einem anderen sind jedoch nach wie vor sehr schlecht verstanden.
Studiendesign
- Um den Prozess der Transdifferenzierung von Lungentumoren besser zu verstehen, haben die Autoren patienteneigene Xenografts (PDX) und PDX-abgeleitete Ex-vivo-Linien mit Multi-omic-Charakterisierung, bildbasierter Morphometrie und Fluoreszenz-Tracking sowie Einzelzell-Barcode-Tracing kombiniert.
Studienergebnisse
- Sie haben das erste t-SCLC-Modell entwickelt, das die Transdifferenzierung von LUAD zu SCLC in Echtzeit (in Ex-vivo-Kultur) rekonstruiert.
- Genomische und transkriptomische Analysen unserer NSCLC-PDX-Sammlung ergaben, dass mehrere Tumoren Mutationen in TP53 und RB1 aufweisen, zwei Genen, die bei praktisch allen de novo SCLCs biallelisch verändert sind.
- Die PDX-Proben CBX336 und CBX282 wiesen Mutationen in TP53 und RB1 auf und exprimieren zusätzlich das Onkogen KRASG12C .
- Nach der Behandlung mit Sotorasib zeigten die Tumore zunächst ein langsames Tumorwachstum. Nach längerer Behandlung mit Sotorasib wuchsen die Tumore zunächst langsam, um dann nach längerer Einnahme des Medikaments dramatisch anzusteigen.
- Die Autoren haben die daraus resultierenden resistenten Tumore charakterisiert und gezeigt, dass sie eine Expression von kanonischen Markern der neuroendokrinen Linie, einschließlich NEUROD1, aufweisen.
- Sie zeigen, dass der t-SCLC, der bei CBX336 entsteht, eine hohe NEUROD1-Expression aufweist.
- Die immunhistochemische (IHC) Charakterisierung ergab Hinweise auf eine histologische Transformation zu einem NeuroD1-exprimierenden SCLC.
- Ihre experimentellen (Fluoreszenz-Tracking) und rechnerischen Daten deuten auf einen synchronisierten Prozess der Transdifferenzierung mit der Hochregulierung des neuroendokrinen Transkriptionsfaktors NEUROD1 hin.
- Die experimentellen und rechnerischen Daten deuten auf einen hochgradig koordinierten Prozess der Transdifferenzierung mit der parallelen Hochregulierung des neuroendokrinen Transkriptionsfaktors NEUROD1 in zahlreichen epithelialen Zellklonen hin.
Fazit
Die Autoren haben ein neues experimentelles System und einen neuen Rahmen für die Untersuchung von t-SCLC in der Lunge auf der Ebene einzelner Zellen entwickelt. Zu den laufenden Arbeiten gehören die Integration neuer Ressourcen zur Untersuchung der Umprogrammierung von Zelllinien, die Regulierung der Transdifferenzierung durch das Krebsgenom und die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien zur Bekämpfung der Plastizität durch den Einsatz einzigartiger kombinatorischer Strategien für Medikamente.
MA17.13 DLL3-targeted CAR-T Therapy of Small Cell Lung Cancer Utilizing Circular RNA
MA17.13 DLL3-gezielte CAR-T-Therapie von kleinzelligem Lungenkrebs mit zirkulärer RNA
J. Cai, M. Sun, M. Qiu
Vorliegende Forschung bietet vielversprechenden Weg für Weiterentwicklung von SCLC-Therapien
Die Überlebensrate von kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC) ist laut den Studienautoren entmutigend, was die Entwicklung neuer Zielstrukturen und wirksamer therapeutischer Ansätze erforderlich macht. Delta-Like Ligand 3 (DLL3) stellt ein vielversprechendes Ziel für die Behandlung von SCLC dar, mit laufenden energischen therapeutischen Strategien. Hier berichten die Autoren über eine auf DLL3 ausgerichtete CAR-T-Therapie, die aus zirkulärer RNA (circRNA) besteht und vielversprechende therapeutische Ergebnisse bei der Behandlung von SCLC liefert.
Studiendesign
- Zirkuläre RNAs (circRNAs) sind kovalent geschlossene einzelsträngige RNAs, die resistent gegen den durch Exonuklease vermittelten Abbau sind.
- Im Vergleich zu linearer mRNA ist zirkuläre RNA als Übersetzungsvorlage stabiler und effizienter, so dass circRNA als "die nächste Generation" von mRNA angesehen wird.
- Durch Spleißen von CVB3 IRES in zwei Teile haben die Autoren ein neues Gruppe I permuted intron-exon (PIE) Selbstspleißsystem (namens NeoAna) für die in vitro circRNA-Synthese entwickelt.
- Mit der NeoAna-Plattform wurden circRNA-Transkripte synthetisiert, die für die auf DLL3 ausgerichtete CAR-Struktur kodieren.
- Mittels Elektroporation wurden DLL3-gerichtete CAR-T-Zellen direkt aus T-Zellen gesunder Freiwilliger hergestellt.
Behandlungsergebnisse
- Die Autoren haben bereits über eine hocheffiziente TREM1/DAP12-basierte neuartige mehrkettige CAR-Struktur berichtet.
- In der aktuellen Studie haben sie erfolgreich eine circRNA synthetisiert und validiert, die für DLL3-gerichtete CAR kodiert.
- Durch einen Vergleich mit Boten-RNA (mRNA) konnten sie deutliche Vorteile der circRNA feststellen, insbesondere in Bezug auf die Stabilität und die anhaltende DLL3-CAR-Expression.
- Darüber hinaus haben sie die Elektroporationsbedingungen und die RNA-Dosierung fein abgestimmt und eine CAR-T-Positivitätsrate von etwa 47 % erreicht.
- Anschließende In-vitro-Kokulturexperimente zeigten die starke Zytotoxizität der CAR-T-Zellen gegen SCLC-Zellen, wobei ELISA- und RT-PCR-Analysen eine weitere Bestätigung lieferten. Schließlich konnten sie anhand von subkutanen, orthotopen und metastasierten Modellen bei Mäusen die Wirksamkeit der circRNA-basierten CAR-T-Therapie bei der Ausrottung von SCLC-Tumoren nachweisen, wodurch sich die Überlebenszeit deutlich verlängerte.
Fazit
Durch den Einsatz von Elektroporation und circRNA haben die Autoren effektiv DLL3-gerichtete CAR-T-Zellen mit wirksamer Zytotoxizität gegen SCLC entwickelt. Diese Forschung bietet einen vielversprechenden Weg für die Weiterentwicklung von SCLC-Therapien.