Mini Oral Session: MA11. Building on the Foundations of Current Immunotherapies
Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC 2024 website. Abstracts were translated, edited, and summarized in German.
- MA11.03 First-Line Treatment of Locally Advanced or Metastatic Pulmonary Lymphoepithelioma-likecarcinoma: A Multicenter, Single-Arm, Phase II Trial
- MA11.04 First-in-Class PD-1/IL-2 Bispecific Antibody IBI363 In Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in a Phase I Study
- 11.05 Nivolumab + Ipilimumab vs Chemotherapy in Patients with Stage IV/recurrent NSCLC and PD-L1 ≥ in China: Checkmate 227 CHESS
- MA11.07 Pembrolizumab Plus Maintenance Olaparib as First-Line Therapy for Metastatic Nonsquamous NSCLC: Phase 3 KEYLYNK-006 Study
- MA11.08 Preliminary Efficacy and Safety of SHR-1701 Plus Fluzoparib as Maintenance Therapy for Patients with Advanced Lung Squamous Cell Carcinoma
- MA11.09 Phase II Trial of Atezolizumab Plus Cobimetinib in PD-(L)1 Inhibitor Resistant NSCLC: NCI ETCTN Study 10166
- MA11.11 Benmelstobart, a PD-L1 Mab, Plus Anlotinib in EGFR+ Advanced NSCLC Patients Failed to Prior EGFR TKI Therapies:Phase II Results Update
- MA11.12 A Phase Ib Study of TQB2618 (Anti-TIM-3) in Combination with Penpulimab and Chemotherapy in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer
- MA11.13 Peripheral T-Cell Receptor Repertoire Differentiates a Typical Progression in Non-Small Cell Lung Cancer Patients Treated with Immunotherapy
MA11.03 First-Line Treatment of Locally Advanced or Metastatic Pulmonary Lymphoepithelioma-likecarcinoma: A Multicenter, Single-Arm, Phase II Trial
MA11.03 Erstlinientherapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Lymphoepitheliom-ähnlichen Lungenkarzinoms: Eine multizentrische, einarmige Phase-II-Studie
C. Zhou, X. Lin , S. Li, et al.
Sintilimab in Kombination mit Gemcitabin und Carboplatin: Vielversprechende Wirksamkeit
Das pulmonale lymphoepithelioma-ähnliche Karzinom (PLELC) ist laut den Studienautoren eine besondere Unterart des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses, die mit einer Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) und einer einzigartigen Immunumgebung einhergeht. Daher wollten die Autoren die Wirksamkeit und Sicherheit von Sintilimab plus Gemcitabin und Carboplatin bei unbehandeltem lokal fortgeschrittenem/metastasiertem PLELC untersuchen.
Studiendesign
- In diese multizentrische, einarmige Phase-II-Studie wurden Patienten mit einer histologischen Diagnose von lokal fortgeschrittenem/metastasiertem PLELC ohne vorherige systemische Behandlung aufgenommen.
- Sie erhielten vier Zyklen von Sintilimab plus Gemcitabin und Carboplatin, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Sintilimab.
- Primäre Endpunkte waren die objektive Ansprechrate (ORR) und die Sicherheit. Zu den sekundären Endpunkten gehörten das progressionsfreie Überleben (PFS), das Gesamtüberleben (OS) und die Krankheitskontrollrate (DCR). Der Zusammenhang zwischen Biomarkern und PFS wurde exploratorisch analysiert.
Behandlungsergebnisse
- Insgesamt wurden 30 Patienten in die Studie aufgenommen. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 31,2 Monaten (95%CI, 28,4-36,7) lag die ORR bei 73,3% (95%CI, 54,1-87,7) und die DCR bei 100% (95%CI, 88,4-100).
- Das mediane PFS betrug 14,0 Monate (95 % CI, 12,2-20,7).
- Das mediane OS wurde nicht erreicht, wurde aber auf der Grundlage des Gaußschen Verteilungsmodells auf 36,1 Monate (95 % CI, 25,7-46,6) vorhergesagt.
Verträglichkeit
- Bei 21 (70 %) Patienten traten behandlungsbedingte Nebenwirkungen ≥ Grad 3 auf, von denen Neutropenie (n=12, 40 %), Anämie (n=4, 13,3 %), Thrombozytopenie (n=2, 6,7 %) und eine verminderte Anzahl weißer Blutkörperchen (n=3, 10 %) die häufigsten waren.
Weitere Analysen
- Eine explorative Analyse ergab, dass ein höherer T-Zell-entzündeter Gen-Expressionsprofil-Score (GEP) unabhängig mit einem längeren PFS verbunden war (HR=0,22, 95%CI, 0,07-0,67, p=0,004).
- Die dynamische Analyse der EBV-DNA-Last im Plasma zeigte bei allen auswertbaren Patienten einen signifikanten Rückgang, wenn das beste Ansprechen nach der Behandlung erreicht war (p=0,006), und einen Anstieg mit der PD (p=0,006).
Fazit
Sintilimab in Kombination mit Gemcitabin und Carboplatin zeigt laut den Studienautoren eine vielversprechende Wirksamkeit und akzeptable Sicherheit bei Patienten mit fortgeschrittenem PLELC als Erstlinienbehandlung.
MA11.04 First-in-Class PD-1/IL-2 Bispecific Antibody IBI363 In Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in a Phase I Study
MA11.04 Erstklassiger bispezifischer PD-1/IL-2-Antikörper IBI363 bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs in einer Phase-I-Studie
J. Zhou, N. Xu, J. Shan, et al.
IBI363 gut verträglich und mit ermutigender Wirksamkeit
IBI363 ist laut den Studienautoren das erste bispezifische Antikörper-Fusionsprotein seiner Klasse (PD-1/IL-2α-bias ), das den PD-1-Checkpoint blockiert und erschöpfte tumorspezifische T-Zellen durch Cis-Aktivierung von α-bias IL-2 verjüngt. Es hat großes Potenzial, den ungedeckten klinischen Bedarf von Patienten mit immuntherapieresistenten und kalten Tumoren zu decken.
Hier berichten die Autoren über die ersten Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse einer multizentrischen Phase-I-Studie mit IBI363 bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), die erstmals am Menschen durchgeführt wurde.
Studiendesign
- In Frage kommende Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, bei denen die Standardtherapie versagt hat oder die sie nicht vertragen, wurden in die Studie aufgenommen und erhielten IBI363 intravenös in einer Dosierung von 2/10/300/600 mikrog/kg jede Woche (QW), 0,3/0,6/1 mg/kg alle zwei Wochen (Q2W) oder 1,5/2/3 mg/kg alle drei Wochen (Q3W).
- Zu den Endpunkten gehörten die Sicherheit, die objektive Ansprechrate (ORR), die Krankheitskontrollrate (DCR), die Dauer des Ansprechens (DoR) und das progressionsfreie Überleben (PFS) nach Prüfer gemäß RECIST v1.1. Stichtag für die Daten dieser Analyse war der 21. März 2024.
Baseline
- Insgesamt wurden 89 Patienten eingeschlossen (medianes Alter: 60,0 Jahre, Männer: 83,1 %, ECOG PS 1: 74,2 %, vorherige Behandlungslinien ≥2: 79,8 %), darunter 5 Patienten in der Kohorte 0,6 mg/kw Q2W, 51 Patienten in der Kohorte 1 mg/kg Q2W, 11 Patienten in der Kohorte 1,5 mg/kg Q3W, 3 Patienten in der Kohorte 2 mg/kg Q3W und 12 Patienten in der Kohorte 3 mg/kg Q3W.
- Die mediane Dauer der IBI363-Behandlung betrug 8,4 Wochen (Bereich: 2,0-41,9); 25 Patienten (28,1 %) waren zum Stichtag noch in Behandlung.
Verträglichkeit
- Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) traten bei 78 Patienten auf (beliebiger Grad: 87,6 %, Grad ≥3: 19,1 %).
- Die häufigsten TRAEs (Häufigkeit ≥20%) waren Arthralgie (beliebiger Grad: 37,1%, Grad ≥3: 1,1%), Anämie (beliebiger Grad: 30,3%, Grad ≥3: 2,2%) und Hautausschlag (beliebiger Grad: 21,3%, Grad ≥3: 1,1%).
- TRAEs führten bei 4 (4,5 %) bzw. 1 (1,1 %) Patienten zum Abbruch der Behandlung und zum Tod.
Behandlungsergebnisse
- Zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs wurden 79 Patienten (EGFR-Mutanten: 8 Patienten) mit Dosen ≥0,3 mg/kg behandelt und hatten ≥1 Tumorbeurteilung nach der Baseline.
- Bei diesen Patienten betrug die ORR 24,1 % (95 % KI: 15,1-35,0) und die DCR 68,4 % (95 % KI: 56,9-78,4);
- von den 7 wirksamkeitsbewerteten Patienten der 3 mg/kg Q3W-Kohorte erreichten 6 ein partielles Ansprechen (ORR: 85,7 %).
- Unter ihnen waren 74 Patienten, die zuvor mit IO behandelt worden waren, und sie hatten eine ORR von 24,3% (95% CI: 15,1-35,7) und eine DCR von 68,9% (95% CI: 57,1-79,2).
- Bei Patienten mit plattenförmigem NSCLC (n = 37, zuvor mit IO behandelt: 36 Patienten, EGFR-positiv durch Immunhistochemie: 1 Patient) lagen ORR und DCR bei 35,1% (95%CI: 20,2-52,5) bzw. 75,7% (95%CI: 58,8-88,2);
- das mediane PFS betrug 5,5 Monate (95% CI: 4,0-NC) mit 16 (43,2%) PFS-Ereignissen.
Fazit
IBI363 war laut den Studienautoren gut verträglich und zeigte eine ermutigende Wirksamkeit bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, einschließlich der zuvor mit IO behandelten Patienten.
11.05 Nivolumab + Ipilimumab vs Chemotherapy in Patients with Stage IV/recurrent NSCLC and PD-L1 ≥ in China: Checkmate 227 CHESS
MA11.05 Nivolumab + Ipilimumab vs. Chemotherapie bei Patienten mit NSCLC im Stadium IV/rezidivierend und PD-L1 ≥ in China: Schachmatt 227 CHESS
Y-L. Wu, X. Wu, K. Ying, et al.
Konsistente OS-Ergebnisse im Vergleich zur globalen CheckMate 227-Studie
- Die Phase-3-Studie CheckMate 227 zeigte laut den Studienautoren einen signifikanten Vorteil für das Gesamtüberleben (OS) durch Nivolumab (NIVO) + Ipilimumab (IPI) im Vergleich zur Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) und einer Tumorexpression des programmierten Todesliganden 1 (PD-L1) von ≥1%.1
CheckMate 227 CHESS (China ExtenSion Study) war eine China-spezifische Erweiterung der CheckMate 227 Teil 1A-Studie zum Vergleich von NIVO+IPI vs. Chemotherapie bei behandlungsfreien chinesischen Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und PD-L1 ≥1%. Ziel dieser Überbrückungsstudie war es, die Konsistenz des OS-Nutzens (definiert als Beibehaltung einer Risikoreduktion von ≥50%) im Vergleich zu CheckMate 227 Teil 1A zu bewerten.Studiendesign
- In dieser offenen Studie wurden erwachsene, behandlungsnaive Patienten mit NSCLC im Stadium IV/Rezidiv, PD-L1 ≥1%, ECOG-Performance-Status 0-1 und keinen bekannten EGFR/ALK-Veränderungen im Verhältnis 1:1 zu NIVO 3 mg/kg Q2W + IPI 1 mg/kg Q6W ≤24 Monate oder einer Platin-Doublett-Chemotherapie Q3W ≤4 Zyklen randomisiert.
- Die Patienten wurden nach Histologie, Geschlecht und PD-L1-Expression (≥50% vs. <50%) stratifiziert.
- Der primäre Endpunkt war das OS. Sekundäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben und die objektive Ansprechrate nach verblindeter unabhängiger zentraler Überprüfung. Zu den explorativen Endpunkten gehörten Bewertungen der Sicherheit und Verträglichkeit sowie von Patienten berichtete Ergebnisse. Die Analysezeit basierte auf einer Mindeststudiendauer von 30 Monaten.
- Veränderungen in der Behandlungslandschaft für NSCLC führten zu einer Verringerung der Stichprobengröße, und als Überbrückungsstudie war die Studie statistisch nicht aussagekräftig; die Zahl der randomisierten Patienten reichte jedoch aus, um mit ≥80%iger Wahrscheinlichkeit einen konsistenten OS-Vorteil von CheckMate 227 Teil 1A zu zeigen (OS Hazard Ratio [HR] <0,895).
Behandlungsergebnisse
- Insgesamt wurden 253 Patienten randomisiert; 126 erhielten NIVO+IPI und 127 eine Chemotherapie.
- Die Ausgangscharakteristika waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen. Die meisten Patienten waren männlich (85 %); das Durchschnittsalter lag bei 62,0 Jahren (Spanne: 29-77 Jahre).
- Das mediane OS betrug 20,99 Monate mit NIVO+IPI gegenüber 15,11 Monaten mit Chemotherapie (HR, 0,85, was das Kriterium für den Nachweis eines konsistenten OS-Vorteils erfüllt; vergleiche Tabelle im Originalabstract).
- Die mediane Zeit bis zur Verschlechterung der Symptome gemäß dem durchschnittlichen Symptombelastungsindex des Lung Cancer Symptom Score wurde mit NIVO+IPI gegenüber 22,6 Monaten (95% CI, 11,5-NR) mit Chemotherapie nicht erreicht (HR, 0,52 [95% CI, 0,30-0,90]).
Verträglichkeit
- In beiden Behandlungsgruppen wurden ähnliche Raten von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TRAEs) beobachtet (NIVO+IPI, 88,9 %; Chemotherapie, 92,7 %).
- Unter NIVO+IPI traten weniger TRAEs des Grades 3/4 auf als unter Chemotherapie (35,7 % gegenüber 48,8 %).
Fazit
Chinesische Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und Tumor-PD-L1 ≥1%, die eine Erstlinienbehandlung mit NIVO+IPI vs. Chemotherapie erhielten, hatten laut den Studienautoren konsistente OS-Ergebnisse im Vergleich zur globalen CheckMate 227-Studie, ohne neue Sicherheitssignale.
MA11.07 Pembrolizumab Plus Maintenance Olaparib as First-Line Therapy for Metastatic Nonsquamous NSCLC: Phase 3 KEYLYNK-006 Study J. Gray, M. Schenker, M.A.N. Sendur, et al.
MA11.07 Pembrolizumab plus Erhaltungstherapie mit Olaparib als Erstlinientherapie bei metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs: Phase-3-Studie KEYLYNK-006
J. Gray, M. Schenker, M.A.N. Sendur, et al.
Pembrolizumab plus Erhaltungstherapie mit Olaparib verbesserte weder das PFS noch das OS
Pembrolizumab plus Pemetrexed und ein Platinpräparat ist laut den Studienautoren eine Standard-Erstlinientherapie für metastasierten NSCLC. Präklinische Daten zeigen, dass PARP-Inhibitoren wie Olaparib die PD-L1-Expression hochregulieren.
Die randomisierte, offene Phase-3-Studie KEYLYNK-006 untersuchte Pembrolizumab plus Olaparib zur Erhaltungstherapie im Vergleich zu Pembrolizumab plus Pemetrexed zur Erhaltungstherapie im Anschluss an eine Induktionstherapie mit Pembrolizumab plus Pemetrexed und einem Platin bei nicht-squamösem NSCLC (NCT03976323).
Studiendesign
- Teilnahmeberechtigte Erwachsene mit neu diagnostiziertem, zuvor unbehandeltem nicht-squamösen NSCLC im Stadium IV ohne zielgerichtete EGFR-, ALK- oder ROS1-Aberrationen mit CR, PR oder SD nach einer Induktionstherapie mit 4 Q3W-Zyklen von Pembrolizumab 200 mg, Pemetrexed 500 mg/m2 und Carboplatin AUC 5 mg/mL/min oder Cisplatin 75 mg/m2 wurden randomisiert 1:1 zu Olaparib 300 mg BID oder Pemetrexed 500 mg/m2 Q3W, beide verabreicht mit ≤31 Zyklen von Pembrolizumab 200 mg Q3W.
- Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach ECOG PS (0 vs. 1), PD-L1 TPS (<50% vs. ≥50%) und Ansprechen bei Randomisierung (CR/PR vs. SD).
- Duale primäre Endpunkte waren PFS (RECIST v1.1 durch verblindete, unabhängige zentrale Überprüfung) und OS. Gemäß dem vordefinierten Analyseplan wurden die Tests bei der Zwischenanalyse 2 (IA2) für PFS und bei der Abschlussanalyse für OS abgeschlossen.
Behandlungsergebnisse
- Von den 1003 Teilnehmern, die eine Induktionstherapie mit Pembrolizumab, Pemetrexed und einem Platinpräparat erhielten, wurden 672 (67,0 %) auf Pembrolizumab plus Olaparib-Erhaltung (Olaparib-Arm; n=337) oder Pembrolizumab plus Pemetrexed-Erhaltung (Pemetrexed-Arm; n=335) randomisiert.
- Zum Zeitpunkt der Randomisierung hatten 56,7 % der Teilnehmer eine CR oder PR und 43,3 % eine SD.
- Die mediane Zeit von der Randomisierung bis zum Stichtag der endgültigen Analyse, dem 7. Februar 2024, betrug 3,3 Jahre (Bereich 2,3 bis 3,3).
- Bei IA2 (Datenstichtag 18. Mai 2022) betrug das mediane (95 % CI) PFS 7,1 Monate (5,6-8,7) im Olaparib-Arm gegenüber 8,3 Monaten (6,9-11,5) im Pemetrexed-Arm (HR, 1,12; 95 % CI, 0,92-1,36; P=0,87).
- Bei der abschließenden Analyse betrug das mediane (95 % CI) OS 20,7 Monate (18,0-24,8) in der Olaparib-Gruppe und 23,0 Monate (19,0-26,4) in der Pemetrexed-Gruppe (HR, 1,04; 95 % CI, 0,87-1,25; P=0,66).
Verträglichkeit
- Bei der abschließenden Analyse traten behandlungsbedingte SARs des Grades 3-5 bei 26,1 % im Olaparib-Arm gegenüber 30,1 % im Pemetrexed-Arm auf;
- behandlungsbedingte SARs führten bei 0,3 % gegenüber 0,3 % zum Tod und bei 13,9 % gegenüber 22,6 % zum Absetzen von ≥1 Medikament.
Fazit
Pembrolizumab plus Erhaltungstherapie mit Olaparib verbesserte laut den Studienautoren weder das PFS noch das OS im Vergleich zu Pembrolizumab plus Erhaltungstherapie mit Pemetrexed bei Teilnehmern, die nach einer Induktionstherapie mit Pembrolizumab, Pemetrexed und einem Platinpräparat als Erstlinientherapie für nicht-squamösen NSCLC im Stadium IV ohne zielgerichtete genetische Veränderungen eine CR, PR oder SD aufwiesen. Es gab keine neuen Sicherheitssignale.
MA11.08 Preliminary Efficacy and Safety of SHR-1701 Plus Fluzoparib as Maintenance Therapy for Patients with Advanced Lung Squamous Cell Carcinoma
MA11.08 Vorläufige Wirksamkeit und Sicherheit von SHR-1701 plus Fluzoparib als Erhaltungstherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom der Lunge
Y. Zhang, L. Zeng, W. Jiang, et al.
SHR-1701 plus Fluzoparib als Erstlinien-Erhaltungstherapie mit vielversprechender klinischer Aktivität
SHR-1701 ist laut den Studienautoren ein neues bifunktionales Fusionsprotein, das aus einem monoklonalen Antikörper gegen PD-L1 besteht, der mit der extrazellulären Domäne des TGF-β-Rezeptors II fusioniert ist. Der Poly-ADP-Ribose-Polymerase-Inhibitor (PARPi) hat das Potenzial, das Ansprechen auf eine Immuntherapie zu verbessern, indem er die Freisetzung von Neoantigenen fördert, die Mutationslast des Tumors erhöht und die PD-L1-Expression verstärkt.
Fluzoparib ist ein PARPi, der Synergieeffekte mit der Immuntherapie gezeigt hat.
Ziel dieser einarmigen Phase-2-Studie war es, die Wirksamkeit und Sicherheit von SHR-1701 plus Fluzoparib als Erstlinien-Erhaltungstherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom der Lunge (LUSC) zu untersuchen.
Studiendesign
- Zuvor unbehandelte Patienten mit LUSC im Stadium IV wurden in die Studie aufgenommen und erhielten SHR-1701 (30 mg/kg, intravenös q3w) und eine platinbasierte Chemotherapie nach Wahl des Prüfers.
- Patienten, bei denen die Krankheit nach vier Behandlungszyklen nicht fortgeschritten war, erhielten SHR-1701 und Fluzoparib (100 mg, oral verabreicht) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu inakzeptabler Toxizität.
- Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäß RECIST v1.1 durch den Prüfarzt. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die objektive Ansprechrate (ORR), die PFS-Rate nach 6 Monaten, die Krankheitskontrollrate (DCR), das Gesamtüberleben (OS) und die Sicherheit.
Baseline
- Es wurden insgesamt 23 Patienten in die Studie aufgenommen und erhielten SHR-1701 und eine Chemotherapie.
- 11 Patienten hatten Fluzoparib erhalten. Die mediane Anzahl der Fluzoparib-Behandlungszyklen betrug 5 (Bereich: 1-13).
- Das Durchschnittsalter betrug 65 Jahre und 91,3 % der Patienten waren männlich.
- 21 (91,3%) Patienten hatten eine Erkrankung im Stadium IV, 3 (13,0%) Patienten hatten Hirnmetastasen, 4 (17,4%) Patienten hatten Lebermetastasen.
- Bei 16 Patienten wurde der Tumor mindestens einmal nach der Behandlung untersucht.
Behandlungsergebnisse
- 15 Patienten erreichten ein partielles Ansprechen (10 bestätigte), und 1 Patient hatte eine stabile Erkrankung als bestes Ansprechen.
- Die unbestätigte ORR betrug 93,75 %. Die bestätigte ORR lag bei 62,5% und die DCR bei 100%.
- Das mediane PFS betrug 8,7 Monate.
Verträglichkeit
- Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) traten bei 16 (69,6%) Patienten auf.
- Bei 4 (17,4 %) der Patienten traten TRAEs von Grad≥3 auf.
- Zu den häufigsten TRAEs von Grad≥3 gehörten Anämie, erhöhte Alanin-Aminotransferase und verringerte Neutrophilenzahl.
- Es wurden keine unerwarteten unerwünschten Ereignisse gemeldet.
Fazit
SHR-1701 plus Fluzoparib zeigte laut den Studienautoren als Erstlinien-Erhaltungstherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem LUSC eine vielversprechende klinische Aktivität mit einem überschaubaren Sicherheitsprofil. Die Ergebnisse rechtfertigen eine weitere Untersuchung.
MA11.09 Phase II Trial of Atezolizumab Plus Cobimetinib in PD-(L)1 Inhibitor Resistant NSCLC: NCI ETCTN Study 10166
MA11.09 Phase-II-Studie mit Atezolizumab plus Cobimetinib bei PD-(L)1-Inhibitor-resistentem NSCLC: NCI ETCTN Studie 10166
A. Saltos, R. Hall, M. Tan, et al.
Kombination aus Atezolizumab und Cobimetinib nur mit minimaler klinischer Aktivität bei PD-(L)1-resistentem NSCLC
Die Immuntherapie mit einem PD-(L)1-Inhibitor allein oder in Kombination ist laut den Studienautoren der derzeitige Standard für die Erstbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) ohne eine verwertbare genomische Veränderung. Für resistente Patienten werden neue Behandlungsoptionen benötigt. Die MEK-Inhibition in präklinischen Modellen erhöht die tumorale T-Zell-Infiltration und verändert die Immunmikroumgebung positiv.
Die Autoren berichten über die primären Ergebnisse einer einarmigen Phase-II-Studie mit zwei Kohorten von Atezolizumab (Anti-PD-L1) plus Cobimetinib (MEK-Inhibitor) bei Patienten mit PD-(L)1-Inhibitor-resistentem oder refraktärem NSCLC (ETCTN NCI# 10166, NCT03600701).Studiendesign
- In Frage kamen Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, die eine primäre Resistenz gegen die PD-(L)1-Hemmung aufwiesen, definiert als fehlendes partielles oder vollständiges Ansprechen und Fortschreiten der Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Anti-PD(L)1-Therapie.
- Es gab keine Kriterien für die PD-L1-Expression.
- Angesichts des Potenzials für ein vorübergehendes Ansprechen auf eine MEK-Inhibition bei einem KRAS-mutierten NSCLC wurden die Patienten entweder der Kohorte 1 (KRAS-mutierter NSCLC) oder der Kohorte 2 (KRAS-Wildtyp-NSCLC) zugeordnet.
- Die Patienten erhielten Atezolizumab 1680 mg intravenös an Tag 1 und Cobimetinib 60 mg oral täglich an den Tagen 1 bis 21 in 28-tägigen Zyklen bis zum Fortschreiten der Erkrankung, dem Verlust des Nutzens oder einer inakzeptablen Toxizität.
- Jede Kohorte hatte ein zweistufiges Simon-Design, bei dem ein Ansprechen erforderlich war, um die Zahl der Patienten von 9 auf 24 zu erhöhen.
- Gepaarte Forschungsbiopsien wurden zu Studienbeginn und in Woche 3 von Zyklus 1 für korrelative Studien einschließlich der Bewertung von Veränderungen der T-Zell-Infiltration als Reaktion auf die Therapie benötigt.
Behandlungsergebnisse
- Insgesamt erhielten 48 Patienten aus 10 Standorten mindestens eine Dosis der Studientherapie (24 in jeder Kohorte); das Durchschnittsalter betrug 65 Jahre (Spanne 27-88).
- In Kohorte 1 (KRAS-Mutante) betrug die Ansprechrate (RR) 10 % (2/20 auswertbare Patienten) mit einer Ansprechdauer von 5,7 und 23,6 Monaten.
- In Kohorte 2 (KRAS-Wildtyp) lag die RR bei 10 % (2/20 auswertbare Patienten) mit einer Ansprechdauer von 16,7 und 8,4+ Monaten.
- Insgesamt betrug das mediane PFS 3,4 Monate; das mediane PFS betrug 4,8 Monate in Kohorte 1 (KRAS-Mutante) und 2,0 Monate in Kohorte 2 (KRAS-Wildtyp).
- Das mediane OS betrug 29,6 Monate mit einem medianen OS von 8,2 Monaten in Kohorte 1 (KRAS-Mutante) und der Median wurde in Kohorte 2 (KRAS-Wildtyp) nicht erreicht.
- Zwei Patienten in Kohorte 2 werden weiterhin behandelt, ohne dass es zu einer Progression kommt.
Verträglichkeit
- Bei 45,8 % der Patienten traten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse des Grades 3-4 auf, während es keine unerwünschten Ereignisse des Grades 5 gab;
- 8 Patienten (16,7 %) brachen die Therapie aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab.
Fazit
Obwohl sowohl bei KRAS-Mutanten als auch bei Wildtyp-Patienten laut den Studienautoren ein dauerhaftes Ansprechen beobachtet wurde, zeigte die Kombination aus Atezolizumab und Cobimetinib nur eine minimale klinische Aktivität bei PD-(L)1-resistentem NSCLC.
MA11.11 Benmelstobart, a PD-L1 Mab, Plus Anlotinib in EGFR+ Advanced NSCLC Patients Failed to Prior EGFR TKI Therapies:Phase II Results Update
MA11.11 Benmelstobart, ein PD-L1 Mab, plus Anlotinib bei EGFR+ fortgeschrittenem NSCLC-Patienten, die auf vorherige EGFR-TKI-Therapien nicht ansprachen: Aktualisierung der Phase-II-Ergebnisse
M. Shi, P. Chen, L. Cui, et al.
Chemofreie Kombination von Benmelstobart plus Anlotinib mit unglaublicher Anti-Tumor-Wirksamkeit mit mOS > 2 Jahre
Eine platinbasierte Chemotherapie ist laut den Studienautoren die Standardtherapie für Patienten mit EGFR+ fortgeschrittenem NSCLC, die auf vorherige EGFR-TKI-Therapien nicht ansprechen.
- Die Analysen der IMpower151-Studie zeigen jedoch, dass Atezolizumab (PD-L1) plus Bevacizumab und Chemotherapie bei mit EGFR-TKI behandeltem NSCLC keinen signifikanten Überlebensvorteil (mOS 20,7 Monate in der ABCP-Gruppe) erbrachte.
- Die Wirkung der Immuntherapie bei EGFR-TKI-resistenten Patienten ist ungewiss. Benmelstobart plus Anlotinib hatte in der gleichen Population in den zuvor berichteten Phase-II-Ergebnissen ein ermutigendes PFS und ein günstiges Sicherheitsprofil gezeigt (Meiqi Shi, et al, 2023 WCLC MA15.11).
Hier aktualisieren Die Autoren die neuesten Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten der Phase-II-Studie im Jahr 2024.Studiendesign
- In diese laufende offene Phase-I/II-Studie (ChiCTR1900026273) wurden Patienten im Alter von 16-75 Jahren mit pathologisch bestätigtem metastasiertem oder fortgeschrittenem EGFR+ NSCLC aufgenommen, die auf vorherige EGFR-TKI-Therapien nicht ansprachen.
- Patienten, die zuvor eine platinhaltige Chemotherapie erhalten hatten, wurden ausgeschlossen.
- Die Teilnehmer der Phase-II-Studie erhielten intravenös Benmelstobart (1200mg, q3w) und oral Anlotinib (12mg/d, 2 Wochen an/1 Woche aus) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu inakzeptabler Toxizität.
- Der primäre Endpunkt ist das progressionsfreie Überleben (PFS). Sekundäre Endpunkte waren objektive Ansprechrate (ORR), Krankheitskontrollrate (DCR), Gesamtüberleben (OS) und Sicherheit.
Behandlungsergebnisse
- Bis zum 10. März 2024 (Datenstichtag) erhielten insgesamt 55 Patienten (medianes Alter 64,0 Jahre, weiblich 69,1 %) mindestens eine Dosis von Anlotinib und Benmelstobart in Phase II.
- Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 22,80 Monate.
- Von allen erreichten 14 eine bestätigte PR, 34 eine SD, die ORR lag bei 25,5% (14/55) und die DCR bei 87,3% (49/55).
- Das mediane PFS betrug 8,97 Monate (95% CI 6,28, 11,76), die 6-Monats-PFS-Rate lag bei 69,7% und die 9-Monats-PFS-Rate bei 49,0%.
- Das mediane OS betrug 28,9 Monate (95% CI 19,12, NE), die 24-Monats-OS-Rate lag bei 59,6%.
Verträglichkeit
- Insgesamt wurden Benmelstobart und Anlotinib gut vertragen.
- Bei 15 (27,3 %) der 55 Patienten wurden behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) des Grades 3-4 beobachtet.
- Die häufigsten TRAEs waren Bluthochdruck (47,3%, 26/55), Hand-Fuß-Syndrom (38,2%, 21/55), Proteinurie (27,3%, 15/55) und Husten (27,3%, 15/55).
- 15 Personen hatten eine frühere Covid-19-Infektion.
Fazit
Die chemofreie Kombination von Benmelstobart plus Anlotinib hat in dieser Studie laut den Studienautoren eine unglaubliche Anti-Tumor-Wirksamkeit, eine mOS über 2 Jahre (mOS 28,9 Monate) und eine gute Verträglichkeit gezeigt, was die weitere Entwicklung in diesem Bereich unterstützen wird.
MA11.12 A Phase Ib Study of TQB2618 (Anti-TIM-3) in Combination with Penpulimab and Chemotherapy in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer
MA11.12 Eine Phase-Ib-Studie mit TQB2618 (Anti-TIM-3) in Kombination mit Penpulimab und Chemotherapie bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs
L. Wu, G. Lin, B. Li, et al.
TQB2618 plus Penpulimab mit ersten Anzeichen von Antitumoraktivität
T-Zell-Immunglobulin und Mucin-Domain-enthaltendes Molekül-3 (TIM-3) kann laut den Studienautoren zusammen mit PD-1 auf erschöpften T-Zellen exprimiert werden und kann in Tumoren, die gegen eine Anti-PD-1-Therapie refraktär sind, hochreguliert werden. Die gleichzeitige Blockade von TIM-3 und PD-1 ist wirksamer bei der Verringerung des Tumorwachstums als die alleinige Blockade von Anti-PD-1.
TQB2618, ein humanisierter IgG4-mAbkömmling, der auf TIM-3 abzielt, aktiviert die Funktion der Immunzellen und induziert eine signifikante Anti-Tumor-Aktivität, wenn er mit Anti-PD-1-Mitteln kombiniert wird. Es ist nicht bekannt, wie wirksam TIM-3 in Kombination mit PD-1 und Chemotherapie beim Menschen ist. Das Hauptziel dieser Studie war es, die Machbarkeit dieser Kombination zu untersuchen.
Studiendesign
- Es handelt sich um eine offene, multizentrische Phase-Ib-Studie mit folgenden Einschlusskriterien: Alter zwischen 18 und 75 Jahren, pathologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen/metastasierten nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (Plattenepithelkarzinom oder Nicht-Plattenepithelkarzinom), Fehlen von EGFR-, ALK- oder ROS-1-Mutationen.
- Die Studie wurde in zwei Teile unterteilt: Dosis-Eskalation und Kohortenerweiterung (Kohorte A-C).
- Alle Patienten in Kohorte A waren PD-L1 TPS≥1% und erhielten TQB2618 (1200/1500mg i.v.), Penpulimab (200mg i.v.) Q3W.
- Die Patienten in Kohorte B waren alle Plattenepithelkarzinome und wurden mit TQB2618 (1500mg i.v.), Penpulimab (200mg i.v.), Paclitaxel (175mg/m2v.), Carboplatin (AUC 5) Q3W behandelt.
- Patienten in Kohorte C, ebenfalls mit Plattenepithelkarzinom, erhielten TQB2618 (1200mg i.v.), Penpulimab (200mg i.v.), Carboplatin (AUC5) Q3W und albuminreiches Paclitaxel (100 mg/m2 v.) Q1W.
- Die Behandlung mit TQB2618 und Penpulimab wird bis zum Fortschreiten der Krankheit, inakzeptabler Toxizität, Rückzug der Patienten, Entscheidung des Prüfers oder Tod fortgesetzt.
- Die Behandlung mit Paclitaxel und Carboplatin wird für 4 Zyklen oder bis zur inakzeptablen Toxizität oder dem Fortschreiten der Krankheit fortgesetzt.
- Der primäre Endpunkt ist die vom Prüfarzt bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) und die 6-monatige progressionsfreie Überlebensrate (PFS) (RECIST v1.1).
Behandlungsergebnisse
- Es wurden 93 Patienten in der Kohortenerweiterung behandelt.
- 36 Patienten wurden in Kohorte A (TQB2618 1200mg[n=20], 1500mg[n=16] mit Penpulimab), 21 Patienten in Kohorte B und 36 Patienten in Kohorte C eingeschlossen.
- 50% der in Kohorte A eingeschlossenen Patienten waren Plattenepithelkarzinome, und 44,44% hatten PD-L1≥50%.
- 35 Patienten wurden auf ihre Wirksamkeit hin untersucht, die ORR lag bei 39,4%, die Krankheitskontrollrate (DCR) bei 71,4%.
- Die ORR bei Patienten mit niedriger PD-L1-Expression betrug 31,6% (6/19) und 50,00% (7/14) bei PD-L1≥50%.
- In Kohorte B und C waren 52,4% bzw. 55,6% der Patienten PD-L1-negativ.
- Bei 17 Patienten in Kohorte B wurde eine Wirksamkeitsprüfung durchgeführt, verglichen mit 35 in Kohorte C.
- Die ORR für beide Kohorten betrug 71,2% und die DCR 92,3%.
- Objektive Reaktionen traten bei 19 Patienten in den Kohorten B und C mit PD-L1<1% auf (ORR war 70,4%), während 18 Patienten mit PD-L1≥1% ein partielles Ansprechen zeigten (ORR war 75,0%).
- Darüber hinaus stellten Die Autoren fest, dass Kohorte C eine bessere Gesamtwirksamkeit als Kohorte B aufwies.
- In Kohorte C hatten Patienten mit PD-L1<1% eine ORR von mehr als 73%.
Verträglichkeit
- TEAEs traten bei 91,7 %, 95,2 % bzw. 97,2 % der Patienten in den Kohorten A-C auf.
- TEAEs waren häufig, aber hauptsächlich geringgradige Ereignisse in Kohorte A.
- TEAEs des Grades≥3 (≥10%) waren Neutropenie (49,1%), Leukopenie (29,8%) und Anämie (21,1%) in Kohorte B und C.
- Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) im Zusammenhang mit der Studienbehandlung (≥5%) waren infektiöse Pneumonie (5,6%) in Kohorte A und Neutropenie (10,5%), Leukopenie (8,8%), infektiöse Pneumonie (5,3%), Anämie (5,3%) in Kohorte B und C.
Fazit
TQB2618 plus Penpulimab wurde laut den Studienautoren gut vertragen und zeigte erste Anzeichen von Antitumoraktivität, insbesondere bei Patienten mit geringer PD-L1-Expression. In Kombination mit einer Chemotherapie übertrifft die Wirksamkeit von Albumin die von Paclitaxel, unabhängig vom PD-L1-Status.
MA11.13 Peripheral T-Cell Receptor Repertoire Differentiates a Typical Progression in Non-Small Cell Lung Cancer Patients Treated with Immunotherapy
MA11.13 Peripheres T-Zell-Rezeptor-Repertoire unterscheidet einen typischen Verlauf bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, die mit Immuntherapie behandelt werden
J. Han, Y. Lin, W. Li
Regelmäßige Überwachung von TCR-Veränderungen während der ICI-Therapie als wertvoller Biomarker für Vorhersage des langfristigen Ansprechens auf Behandlung
Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) haben laut den Studienautoren die Behandlungslandschaft für Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) revolutioniert. Das Ansprechen auf Immuntherapien kann jedoch von dem auf Standard-Chemotherapeutika oder therapeutische Strategien abweichen, und die genaue Bestimmung des Ansprechens auf die Behandlung kann eine Herausforderung darstellen.
Ziel dieser Studie war es, Biomarker zu identifizieren, die in der Lage sind, zwischen verschiedenen Ansprechmustern bei NSCLC-Patienten, die mit ICI behandelt werden, zu unterscheiden.
Studiendesign
- Die Autoren führten radiologische Untersuchungen bei NSCLC-Patienten durch, die mit ICI behandelt wurden, mit mindestens zwei Computertomographien (CT) vor der Behandlung und einer CT während der Behandlung.
- Die Tumorwachstumsrate (TGR) wurde gemäß den RECIST-Leitlinien (Version 1.1) berechnet, und eine hyperprogrediente Erkrankung (HPD) wurde definiert als eine ΔTGR von mehr als 50 %.
- Die mononukleären Zellen des Blutes wurden mittels Durchflusszytometrie sortiert, um PD-1+CD8+ und PD-1+CD4+ T-Zellen zu isolieren.
Behandlungsergebnisse
- An der Studie nahmen 51 NSCLC-Patienten teil, von denen 11 auf die Therapie ansprachen (21,6 %), 13 eine stabile Erkrankung aufwiesen (25,5 %) und 25 einen progressiven Verlauf (49,0 %) bei der ersten radiologischen Untersuchung aufwiesen.
- Bei sechs Patienten wurde eine HPD diagnostiziert, und bei drei der 25 Patienten mit progressiver Erkrankung kam es während der nachfolgenden Behandlung zu einer Pseudoprogression.
- Die Veränderungen der T-Zell-Rezeptor (TCR)-Klonalität reichten bei allen Patienten von 2,17 bis 0,64.
- Unter den drei Arten des Krankheitsverlaufs war die Pseudoprogression mit einer höheren Diversität von PD-1+CD8+ T-Zellen verbunden (P = 0,030), während HPD-Patienten die höchste PD-1+CD4+ TCR-Diversität aufwiesen (P = 0,013).
- Darüber hinaus wurde bei Patienten mit HPD ein Anstieg der IL-17A-Spiegel beobachtet.
Fazit
Die Ergebnisse deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass das TCR-Repertoire der peripheren PD-1+CD8+ und PD-1+CD4+ T-Zellen das Potenzial hat, atypische Progressionsmuster bei NSCLC-Patienten, die mit ICI behandelt werden, zu differenzieren. Die regelmäßige Überwachung von TCR-Veränderungen während der ICI-Therapie könnte als wertvoller Biomarker für die Vorhersage des langfristigen Ansprechens auf die Behandlung dienen.