MA01.05 Wirksamkeit und Sicherheit von neoadjuvantem Camrelizumab und Apatinib in Kombination mit Chemotherapie bei NSCLC im Stadium IIIA (N2): Eine einarmige Phase-II-Studie

L. Zhao, W. Chen, T. Guo, et al.

Camrelizumab plus Apatinib in Kombination mit einer Chemotherapie: Eine potenzielle Behandlungsoption

Camrelizumab (ein Antikörper gegen das programmierte Zelltodprotein 1) in Kombination mit Apatinib (einem antiangiogenen Wirkstoff) hat laut den Studienautoren bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) Vorteile gebracht.

Ziel dieser Studie war es, die Wirksamkeit und Sicherheit von Camrelizumab und Apatinib in Kombination mit einer Chemotherapie bei Patienten mit resektablem NSCLC im Stadium IIIA (N2) als neoadjuvante Therapie zu untersuchen.

Studiendesign

• In dieser Phase-II-Studie erhielten Patienten mit histologisch bestätigtem resektablem NSCLC im Stadium IIIA (N2) die Kombination aus Chemotherapie, Camrelizumab (200 mg, q3w) und Apatinib (250 mg, einmal täglich).
• Die Patienten wurden nach 2-3 Behandlungszyklen operiert.
• Der primäre Endpunkt war die Rate des pathologischen Hauptansprechens (MPR). Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Rate des pathologischen vollständigen Ansprechens (pCR), die R0-Resektionsrate, die objektive Ansprechrate (ORR) und die Sicherheit.

Behandlungsergebnisse      

• Es wurden von 29 Patienten, die eine neoadjuvante Therapie erhielten, 19 vollständig reseziert.
• Die Krankheitskontrollrate und die ORR betrugen 86,2 % (95 % CI: 72,2 %-97,8 %) und eine Downstaging-Rate von 20,7 % (95 % CI: 6,9 %-36,4 %).
• In der Untergruppe von 19 Patienten, die sich einem chirurgischen Eingriff unterzogen, lag die MPR-Rate bei 36,8 % (95 % KI: 16,3 %-58,7 %), und die pCR-Rate betrug ebenfalls 36,8 % (95 % KI: 16,3 %-58,7 %).
• Bei 19 (65,5 %) der 29 Patienten wurden nicht-chirurgische unerwünschte Ereignisse (UE) des Grades 3/4 gemeldet, wobei die häufigsten UE Leukopenie (31,0 %), Thrombozytopenie (17,2 %), Hautausschlag (17,2 %) und Müdigkeit (13,8 %) waren.
• Überlebensdaten wurden aufgrund der unvollständigen Daten nicht berichtet.

Fazit    

Camrelizumab plus Apatinib in Kombination mit einer Chemotherapie zeigte laut den Studienautoren eine klinisch bedeutsame Antitumoraktivität und eine überschaubare Sicherheit mit wenigen hämatologischen Toxizitäten und könnte eine potenzielle Behandlungsoption für Patienten mit resektablem NSCLC im Stadium III sein.

MA01.07 Langzeitanalyse von NRG-LU001, randomisierte Phase-II-Studie zur gleichzeitigen Chemoradiotherapie (ccrt) -/+ Metformin bei lokal fortgeschrittenem NSCLC

T. Tsakiridis, C. Hu, H. Skinner, et al. et al.

Weitere Untersuchungen in zukünftigen Studien gerechtfertigt

Der hochaktive glykolytische Stoffwechsel von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) ist laut den Studienautoren ein attraktives Ziel für Stoffwechseltherapien.

• In der Phase-II-Studie NRG-LU001 (NCT02186847) wurde festgestellt, dass die Zugabe des Antidiabetikums Metformin, eines mitochondrialen Inhibitors, zur Standardtherapie cCRT das progressionsfreie 1-Jahres-Überleben (PFS) bei lokal fortgeschrittenem (LA)-NSCLC nicht verbesserte.

Hier stellen Die Autoren   die Langzeitanalyse mit 5-Jahres-Follow-up vor.

Studiendesign

• NSCLC-Patienten im Stadium IIIA/B, nicht reseziert, nicht diabetisch, wurden randomisiert (1:1) und erhielten entweder eine Carboplatin-Paclitaxel-Chemotherapie gleichzeitig mit einer Thorax-RT (60 Gy), gefolgt von einer Konsolidierungs-Carboplatin-Paclitaxel-Chemotherapie (Kontrollarm) oder dieselbe und orales Metformin (2000 mg täglich) während der zytotoxischen Therapie (experimenteller Arm).
• Der primäre Endpunkt dieser Studie war das 1-Jahres-PFS. Zu den sekundären Endpunkten gehörten das Gesamtüberleben (OS), die Raten des lokal-regionalen und entfernten Versagens sowie die Raten der unerwünschten Ereignisse.

Behandlungsergebnisse      

• Es wurden insgesamt 170 Patienten aufgenommen und randomisiert.
• Bis September 2023 wurden nur minimale zusätzliche Toxizitäten gemeldet, und es wurde kein signifikanter Unterschied in den Raten oder dem Grad der Toxizität zwischen den beiden Armen festgestellt.
  • 2- und 5-Jahres-PFS war 60,4%, 40,3% und 29,2% in der Kontrollgruppe [(95%CI: 48,5, 70,4); (95%CI: 29,2, 51,1); (95%CI: 19,3, 39,7)] vs. 51,3%, 34,5% und 24.3% in der Metformin-Gruppe [(95%CI: 39,8, 61,7), (95%CI: 24,2, 45,1) und (95%CI: 15,5, 34,3)] (multivariable Cox-proportionale HR=1,21(95%CI: 0,84, 1,75), p=0,152).
• Das OS nach 2 und 5 Jahren betrug 65,3 % bzw. 38,1 % für die Kontrollgruppe [(95% CI: 53,6, 74,7); (95%CI: 27,1, 49,0)] gegenüber 65,3 % bzw. 41,2 % für die Metformin-Gruppe [(95%CI: 53,1, 74,5); (95%CI: 30,1, 52,0)] (HR=1,04 (95%CI:0,71, 1,53), p=0,828).
• Die krankheitsbedingten Todesfälle betrugen 76,5 % bzw. 63,0 %.
• Es wurden keine signifikanten Unterschiede bei den Raten der lokal-regionalen und entfernten Versager festgestellt.

Landmark-Analyse

• In einer Post-hoc-Analyse zur Untersuchung der Rolle der Metformin-Compliance wurde eine Landmark-Analyse unter denjenigen durchgeführt, die 3 Monate oder länger überlebten.
• 74 Patienten erhielten kein Metformin, 46 Patienten erhielten >95 % der im Protokoll empfohlenen Medikamentendosis und 31 erhielten <95 % der empfohlenen Dosis.
• Die 2- und 5-Jahres-Überlebensraten in diesen drei Gruppen betrugen 68,1 % bzw. 39,7 % [(95%CI: 56,0, 77,5), (95%CI:28,3, 50,8)], 75,9 % bzw. 55,2 % [(95%CI:60,7, 85,9), (95%CI:39,4, 68,4)] und 51,6 % bzw. 22,6 % [(95%CI:33,0, 67,4), (95%CI:10,0, 38,3)].
• Angesichts des explorativen Charakters dieser Analyse wurde kein formeller statistischer Vergleich durchgeführt.

Fazit    

Die Langzeitergebnisse von NRG-LU001 zeigen, dass laut den Studienautoren täglich oral verabreichtes Metformin in Kombination mit der cCRT-Behandlung von LA-NSCLC gut vertragen wurde. In der Per-Protocol-Analyse verbesserte Metformin weder das PFS noch das OS und veränderte auch nicht die Raten des lokal-regionalen Versagens oder der Fernmetastasierung. Nichtsdestotrotz sind die Langzeitergebnisse in dieser Studie im Vergleich zu den Kontroll- und Interventionsarmen kürzlich durchgeführter Studien positiv zu bewerten. Die laut den Studienautoren beeindruckenden OS-Raten, die bei Patienten im Metformin-Arm festgestellt wurden, die sich an die im Protokoll empfohlene Medikamentendosis hielten, rechtfertigen weitere Untersuchungen in zukünftigen Studien.

MA01.11 Entschlüsselung der Genexpression und des Immunkontextes bei NSCLC-Patienten im Stadium II/III, die neoadjuvant mit Pembrolizumab und Chemotherapie behandelt werden

Y. Chen, Y. Su, R. Zhang, et al.

Verwendung der pCR als Surrogatendpunkt in der neoadjuvanten Therapie untermauert

Die neoadjuvante Chemo-Immuntherapie (NCIT) hat laut den Studienautoren das Potenzial, die chirurgisch bedingte Immunsuppression abzuschwächen und damit die Operations- und Überlebensaussichten von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) zu verbessern, die resektable Läsionen aufweisen. Dennoch gibt es einen ungedeckten klinischen Bedarf an der Identifizierung vielversprechender Biomarker durch koordinierte immunologische und molekulare Profilerstellung.

Studiendesign

• Die Autoren führten eine vollständige Transkriptomsequenzierung an 26 Ausgangs- und 24 chirurgischen Proben von 26 Patienten durch, bei denen histologisch ein resektabler NSCLC im Stadium II/III diagnostiziert wurde und die eine neoadjuvante Pembrolizumab- und Chemotherapie gefolgt von einer vollständigen Operation erhielten.
• Ihre Analyse konzentrierte sich auf die Aufklärung von Genexpressionsmustern und Immunzellcharakteristika innerhalb der Tumormikroumgebung (TME) mit dem Ziel, ihre Korrelation mit dem pathologischen vollständigen Ansprechen (pCR) und den klinischen Ergebnissen zu entschlüsseln, einschließlich des ereignisfreien Überlebens (EFS), des krankheitsfreien Überlebens (DFS) und des Gesamtüberlebens (OS).

Behandlungsergebnisse      

• Bei pCR-Tumoren war die Expression immunmodulatorischer Gene erhöht,
  • darunter HLA-C (P=0,02), HLA-E (P=0,01) und B2M (P=0,08), die an der Antigenpräsentation beteiligt sind, BTN3A1 (P=0,04)
  • und CD274 (P=0,03), die an koinhibitorischen Signalwegen beteiligt sind,
  • sowie HMGB1 (P=0,01), das an der Regulierung des angeborenen Immunsystems beteiligt ist,
• im Vergleich zu Tumoren ohne pCR.
• In chirurgischen Proben von pCR-Patienten nach der NCIT wurde eine erhöhte Expression von IGHD, LILRA6 und ICOSLG beobachtet, die alle mit einer positiven Regulierung der Immunantwort in Verbindung gebracht werden, während die Expression von CEACAM6, das an der Zelladhäsion und der Tumorprogression beteiligt ist, verringert war.
• Darüber hinaus wiesen pCR-Tumoren zu Beginn der Studie einen höheren TME-Score (P=0,09) und eine Infiltration aktivierter dendritischer Zellen (P=0,06) sowie einen erhöhten Anteil naiver B-Zellen in chirurgischen Proben von pCR-Patienten auf.
• Obwohl die Plasmazell- und NK-Zellpopulationen in den chirurgischen Proben im Vergleich zu den Ausgangstumoren unabhängig vom pathologischen Ansprechen durchweg abnahmen, wiesen die nicht-pCR-Patienten in den chirurgischen Proben eine größere Infiltration von CD8+ T-Zellen (P<0,01) und eine erhöhte Immunzellpenetration (P<0,001) auf, was auf eine anhaltende Anti-Tumor-Antwort hinweist.
• Bemerkenswert ist, dass die MGAT5B-Expression im Ausgangszustand das pathologische Ansprechen vorhersagte (Fläche unter der Kurve: 0,86) und mit einem kürzeren DFS und EFS korrelierte (beide P=0,03).
• Die chirurgischen CEACAM6-Werte dienten als ungünstiger Biomarker für DFS und EFS (P=0,03 und P=0,04).
• Ein ähnlicher Trend wurde für das OS beobachtet, obwohl der Unterschied zwischen Patienten mit und ohne diese Genexpressionssignaturen keine statistische Signifikanz erreichte, was vermutlich auf die begrenzte Stichprobengröße zurückzuführen ist.

Fazit    

Die Forschung der Autoren untermauert die Verwendung der pCR als Surrogatendpunkt in der neoadjuvanten Therapie. Darüber hinaus liefert die Identifizierung von molekularen Biomarkern, die mit pathologischen und Überlebensergebnissen in Verbindung stehen, laut den Studienautoren wertvolle Erkenntnisse für die Entscheidungsfindung bei der optimalen Behandlung, die Steuerung der postoperativen Therapie und die Verbesserung der Heilungschancen von Patienten mit resektablem NSCLC im Stadium II-III.

MA01.12 Überlebenschancen und pathologisches Ansprechen nach Chemo-Immuntherapie bei resektablem NSCLC: Eine Meta-Analyse von individuellen Patientendaten

D. Marinelli, A. Nuccio, A. Di Federico, et al.

Signifikanter Überlebensvorteil für Patienten mit entweder einer pCR oder einer MPR nach neoadjuvanter Chemo-Immuntherapie

Die neoadjuvante Chemoimmuntherapie hat laut den Studienautoren die Behandlungslandschaft für resektablen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) neu gestaltet, doch die prognostische Bedeutung des pathologischen Ansprechens bleibt unklar. Die Autoren haben eine systematische Übersichtsarbeit und eine Metanalyse einzelner Patientendaten durchgeführt, um die Auswirkungen des Erreichens einer pCR oder MPR auf das EFS zu bewerten und den Einfluss der adjuvanten Immuntherapie zu beurteilen.

Studiendesign

• Es handelt sich um eine Metanalyse der Daten einzelner Patienten aus randomisierten klinischen Studien zur neoadjuvanten oder perioperativen Anti-PD-(L)1-Behandlung in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie bei Patienten mit resektablem NSCLC.
• Die IPD wurde aus den Kaplan-Meier-Kurven für pCR und/oder MPR der eingeschlossenen Studien extrahiert.
• Die Überlebensergebnisse wurden verglichen zwischen Patienten, die eine pCR oder MPR erreichten, und solchen, bei denen dies nicht der Fall war, wobei sowohl die Intention-to-treat- als auch die resezierten Populationen berücksichtigt wurden.

Behandlungsergebnisse      

• Das Erreichen einer pCR oder MPR war in allen Studien mit einem verbesserten Überleben assoziiert (pCR, HR 0,12, 95 % CI 0,07-0,20; MPR, HR 0,19, 95 % CI 0,14-0,28, bzw. Abb. 1 im Originalabstract), mit einer 24-Monats-Überlebensrate von 94 % für Patienten, die eine pCR erreichten, und 87 % für diejenigen mit MPR (p=0,222).
• Unabhängig vom pCR-Status zeigten Patienten, die in einen experimentellen Arm randomisiert wurden, der eine adjuvante Immuntherapie beinhaltete, kein verbessertes EFS in der ITT- und der resezierten Population (p=0,222 bei Patienten, die eine pCR erreichten, ohne Adjuvans im Vergleich zu Adjuvans; p=0,678 bei Patienten mit keiner pCR ohne Adjuvans im Vergleich zu Adjuvans).

Fazit   

Die Studie der Autoren zeigte einen signifikanten Überlebensvorteil für Patienten, die entweder eine pCR oder eine MPR nach neoadjuvanter Chemo-Immuntherapie erreichten. Es wurden keine Unterschiede im Überleben zwischen pCR- und MPR-Patienten festgestellt. Darüber hinaus verbesserte der Einsatz einer adjuvanten Immuntherapie nach Tumorresektion die Überlebenschancen weder bei Patienten mit noch ohne pCR.

MA01.13 Einhaltung des Behandlungsprotokolls bei Patienten, die sich einer neoadjuvanten (Chemo-)Immuntherapie bei resektablem NSCLC unterziehen: Ameta-Analyse

F. Guerrera, F.T. Gallina, E. Balzani, et al.

Einhaltung von Behandlungsprotokollen scheint ein kritischer Punkt bei NSCLC-Patienten zu sein

Die neoadjuvante Immuntherapie (IO) allein oder in Verbindung mit einer Standard-Chemotherapie bei resektablem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) ist laut den Studienautoren derzeit ein Bereich von großem Interesse. Daten über die Einhaltung von Behandlungsprotokollen für neoadjuvante Behandlungen einschließlich IO werden die Definition des besten Behandlungsverlaufs leiten.

Die Autoren haben eine Metaanalyse durchgeführt, die Studien über den Einsatz von neoadjuvanten IO-Protokollen bei resektablem NSCLC einschließt, um die Befolgungsrate der Behandlung und die chirurgischen Ergebnisse zu bewerten.

Studiendesign

• Es wurde eine systematische Durchsicht von PubMed und Embase mit Meta-Analysen durchgeführt.
• Eingeschlossen wurden prospektive klinische Studien zur präoperativen IO allein oder in Kombination mit Chemotherapie bei resektablem NSCLC.
• Zwei Autoren (P.B. und F.G.) überprüften unabhängig voneinander und in zweifacher Ausfertigung die Zusammenfassungen aller Veröffentlichungen, die durch die Suchstrategien zur Identifizierung von Studien erhalten wurden.
• Primäre Endpunkte waren die Einhaltung der medizinischen Behandlung (berechnet als Rate der unterlassenen Therapie, Rate der unvollständigen Therapie, Rate der unterlassenen Operation) und die postoperativen Endpunkte (R0-Rate und Rate der mikroskopisch unvollständigen Resektion).

Behandlungsergebnisse      

• Die Autoren schlossen 27 Studien mit insgesamt 2656 Patienten ein. 21 Studien waren Phase 2, 6 Phase 3 und eine Phase 1b.
• Alle Studien wurden im Zeitraum zwischen 2013 und 2020 begonnen. In 17 Studien war die IO laut Protokoll mit einer Chemotherapie verbunden.
• Wie erwartet erhielten fast alle Patienten mindestens eine Therapie (Auslassung der Therapie 0%, 95% CI 0,00-0,01), während 7% der Patienten eine unvollständige Anzahl von Zyklen gemäß Protokoll erhielten (95% CI 0,04-0,10, Abbildung 1 im Originalabstract).
• Ein chirurgischer Eingriff wurde bei 13 % der Patienten nicht durchgeführt (95 % KI 0,10-10,16, Abbildung 1).
• Bei den Patienten, die eine Induktionstherapie und eine chirurgische Resektion erhielten, wurde in 94 % der Fälle R0 erreicht (95 % KI 0,93-0,96), während eine makroskopische vollständige Resektion oder ein explorativer Eingriff bei 2 % der Patienten gemeldet wurde (95 % KI 0,02-0,03).

Fazit   

Die Einhaltung von Behandlungsprotokollen scheint laut den Studienautoren ein kritischer Punkt bei NSCLC-Patienten zu sein, die für eine radikale Operation in Frage kommen. Die Daten aus der vorliegenden Literatur zeigten eine niedrige Rate unvollständiger Therapien. Dennoch konnte bei 13 % der Patienten keine chirurgische Resektion durchgeführt werden. Bei den Patienten, die die neoadjuvante und chirurgische Behandlung abschlossen, waren die chirurgischen Ergebnisse mit einer R0-Rate von 94 % zufriedenstellend. Die Daten der Autoren zeigen, dass die neoadjuvante IO-Behandlung derzeit eine akzeptable Adhärenzrate mit guten chirurgischen Ergebnissen aufweist. Eine bessere Definition der Dauer und Dosierung der neoadjuvanten Behandlung könnte die Adhärenz weiter verbessern.