Mini Oral Session 1
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Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 4MO - Is it time for a new staging system for colon adenocarcinoma (CA)?
- 6MO - Evaluation of plasma assessed comprehensive genomic profiling before first-line treatment with FOLFIRI plus cetuximab in RAS/BRAFV600E wild type metastatic colorectal cancer patients in the CAPRI 2-GOIM trial
- 5MO - Individual patient data (IPD) meta-analysis of randomised phase III trials (RP3) of chemotherapy for resectable colorectal cancer liver metastases (CRCLM): EORTC RP-2145
- 504MO - Phase I study of the PKMYT1 inhibitor lunresertib (lunre) in combination with FOLFIRI in advanced gastrointestinal (GI) cancers (MINOTAUR study)
- 165MO - Early detection of HCC by routine blood based-AI
- 211MO - First-line efficacy of [177Lu]Lu-DOTA-TATE in patients with advanced grade 2 and grade 3, well-differentiated gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors by tumor grade and primary origin: Subgroup analysis of the phase III NETTER-2 study
N. Arvind Dasari, Adham Jurdi, Yoshiaki Nakamura, et al.
4MO - Is it time for a new staging system for colon adenocarcinoma (CA)?
Hinzunahme des postoperativen ctDNA-Status (MRD) zum TNM-Stadium ermöglicht bessere Risikostratifizierung
Derzeit wird die Prognose und Behandlung von Patienten mit CA laut den Studienautoren in erster Linie durch die AJCC-TNM-Staging-Kriterien bestimmt, die die Tumorausdehnung (T), den Lymphknotenbefall (N) und nachweisbare Metastasen (M) umfassen. Jüngste Studien haben jedoch den prognostischen und prädiktiven Wert der zirkulierenden Tumor-(ct)DNA-basierten Erkennung der molekularen Resterkrankung (MRD) nach einer kurativen Operation hervorgehoben. Hier haben die Autoren untersucht, ob der MRD-Status das Staging bei Patienten mit CA weiter verfeinern kann.
Studiendesign (Tabellen und Abbildungen vgl. Originalabstract)
- Die Autoren analysierten retrospektiv ctDNA-Behandlungsergebnisse und klinische Daten von 4.291 Patienten mit CA [N=2.314 GALAXY-Studie; N=638, BESPOKE CRC-Studie; 381 aus kommerziellen ctDNA-Tests (Real-World-Kohorte, einschließlich Patienten aus dem INTERCEPT-Programm von MDACC)].
- Für den Nachweis von ctDNA wurde ein klinisch validierter, personalisierter, tumorbezogener 16-Plex-PCR-NGS-Assay (SignateraTM ) verwendet.
- Der MRD-Status wurde 2-10 Wochen nach der Resektion und vor der adjuvanten Therapie bestimmt.
Behandlungsergebnisse
- In der GALAXY-Kohorte wurde beobachtet, dass MRD-positive Patienten im Vergleich zu MRD-negativen Patienten über alle TNM-Stadien hinweg eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit für ein Rezidiv aufwiesen (24-Monats-DFS; Bereich: 0 % - 50 %, Tabelle).
- MRD-negative Patienten hatten im Vergleich zu MRD-positiven Patienten eine hohe 24-Monats-DFS-Wahrscheinlichkeit, unabhängig vom TNM-Stadium (Bereich: 56,1% - 95,9%, Tabelle).
- Bei den MRD-positiven Patienten hatten fortgeschrittene TNM-Stadien (IIIC, IV) signifikant schlechtere Behandlungsergebnisse als frühere Stadien, während das TNM-Stadium in der MRD-negativen Kohorte keine prognostische Bedeutung hatte.
- Diese Behandlungsergebnisse wurden in den anderen Kohorten validiert und werden hier vorgestellt.
Fazit
Die Daten der Autoren deuten stark darauf hin, dass die Hinzunahme des postoperativen ctDNA-Status (MRD) zum TNM-Stadium eine bessere Risikostratifizierung der Patienten ermöglicht. Unabhängig vom TNM-Stadium tritt bei der Mehrheit der Patienten mit MRD nach 2 Jahren ein Rezidiv auf, trotz selektivem Einsatz einer adjuvanten Therapie. Umgekehrt sind die Rezidivraten bei Patienten im Stadium I-III niedrig, wenn nach der Operation keine MRD nachweisbar ist. Die Behandlungsergebnisse sind zwar laut den Studienautoren überzeugend, doch sind weitere prospektive Daten mit längerer Nachbeobachtung erforderlich, um den MRD-Status in das AJCC-Staging bei CA einzubeziehen.
Giulia Martini, Teresa Troiani, Stefania Napolitano, et al.
6MO - Evaluation of plasma assessed comprehensive genomic profiling before first-line treatment with FOLFIRI plus cetuximab in RAS/BRAFV600E wild type metastatic colorectal cancer patients in the CAPRI 2-GOIM trial
Plasmabasierte NGS-Profilerstellung machbar
Die Flüssigbiopsie ermöglicht laut den Studienautoren eine dynamische molekulare Bewertung des metastasierten kolorektalen Karzinoms (mCRC), was einen optimalen Einsatz von Medikamenten gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) ermöglicht.
Studiendesign (Tabellen und Abbildungen vgl. Originalabstract, NCT05312398)
- Die Phase-II-Studie CAPRI 2-GOIM untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit von Biomarker-gesteuerten, Cetuximab-basierten, drei Behandlungslinien bei Patienten mit RAS/BRAFV600E Wildtyp (WT) mCRC, bestimmt durch das lokale Labor.
- Ein umfassendes genomisches Profiling mittels Next Generation Sequencing (NGS) wurde mit FoundationOneCDx an Tumorgewebe und FoundationOneLiquidCDx (324 Gene) an zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) im Plasma durchgeführt.
- Behandlungen sind: FOLFIRI Cetuximab (1st Linie), FOLFOX Cetuximab (2nd Linie); Irinotecan Cetuximab (3rd Zeilen) bei Patienten mit ctDNA RAS/BRAFV600E WT mCRC und FOLFOX Bevacizumab (2nd Linie), Regorafenib oder Trifluridin/Tipiracil +/- Bevacizumab (3rd Linie) bei Patienten mit ctDNA RAS/BRAFV600E mutiertem mCRC.
Behandlungsergebnisse
- 240 Patienten wurden untersucht und 202 in die Studie aufgenommen.
- Für alle 202 Patienten lagen ctDNA-Basisergebnisse aus dem Plasma vor.
- Bei zwei Patienten wurde mit dem Test keine ctDNA nachgewiesen (2/202, 1 %).
- Ein Patient wies ein Profil mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) auf und erhielt eine Immuntherapie der Linie 1st .
- 75/199 Patienten (88%) hatten RAS/BRAF WT mCRC. 16 Patienten wiesen Genveränderungen im RAS auf (13 KRAS/NRAS-Mutationen (muts), 3 KRAS-Amplifikationen (ampls)), 8 Patienten im BRAF (1 BRAFV600E mut, 7 Nicht-V600E-Muts oder Rearrangements).
- Weitere Veränderungen waren Mutationen in APC (161/199), TP53 (170/199), PI3KCA (31/199), SMAD4 (24/199), ATM (23/199), MAP2K1 (17/199), SOX9 (15/199), FBXW7 (15/199), NF1 (13/199), ERBB2 (13/199), PTEN (12/199), BRCA1 (11/199), ARID1A (11/199), EGFR (8/199), RNF43 (3/199);
- Amplifikationen in EGFR (3/199) und ERBB2 (6/199); Umlagerungen in ALK (2/199) und ROS (1/199).
- Bei 142 Patienten lagen sowohl Tumorgewebe als auch ctDNA-Behandlungsergebnisse vor.
- Bei den RAS-mutierten Tumoren stimmten Gewebe und ctDNA überein, mit Ausnahme von fünf Fällen, in denen die Mutationen nur im Gewebe und in vier Fällen nur in der ctDNA gefunden wurden.
Fazit
Die plasmabasierte NGS-Profilerstellung ist laut den Studienautoren machbar und klassifiziert 24/199 (12%) Patienten der CAPRI 2-GOIM-Studie mit molekularen Veränderungen, die an der Resistenz gegen Anti-EGFR-Medikamente bei mCRC beteiligt sein könnten.
Giacomo Bregni, Peggy Giasafaki, Bryan Leurquin, et al.
5MO - Individual patient data (IPD) meta-analysis of randomised phase III trials (RP3) of chemotherapy for resectable colorectal cancer liver metastases (CRCLM): EORTC RP-2145
Risiko eines Rückfalls/einer Progression oder eines Todes signifikant verringert
Die optimale Behandlung des resektablen CRCLM ist laut den Studienautoren nach wie vor umstritten, und die Praxis in diesem Bereich ist sehr heterogen. Insbesondere ist der Wert einer postoperativen oder peri-operativen systemischen Chemotherapie ungewiss, und die relativ kleine Stichprobengröße der verfügbaren RP3 schließt aussagekräftige Überlebensanalysen in der Gesamtpopulation und in spezifischen Untergruppen aus.
Studiendesign (Tabellen und Abbildungen vgl. Originalabstract)
- Die Autoren haben eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse von RP3-Studien durchgeführt, in denen bei Patienten mit resektablem CRCLM eine Operation plus systemische Chemotherapie (die entweder post- oder peri-operativ verabreicht wird) mit einer alleinigen Operation verglichen wurde.
- Die IPD der gefundenen und zugänglichen Studien wurden in einer zentralen Datenbank zusammengeführt.
- Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS). Zu den sekundären Endpunkten gehörten das Gesamtüberleben (OS) und die Überlebensergebnisse in vorab festgelegten Untergruppen.
Behandlungsergebnisse
- IPD aus 4 RP3-Studien (EORTC 40983, FFCD-ACHBTH-AURC 9002, ENG, UMIN C000000013) wurden gesammelt.
- Bei der Zusammenfassung der Daten aus den postoperativen Chemotherapiestudien (FFCD, ENG, UMIN C000000013) (n=457) wurde ein signifikanter Unterschied in Bezug auf das DFS (HR 0,77; 95% CI: 0,61-0,96; p=0,020) und ein Trend beim OS (HR 0,78; 95% CI: 0,59-1,03; p=0,076) zugunsten des Chemotherapiearms festgestellt.
- Das 3-Jahres-DFS lag bei 41 % und 35 %, das 5-Jahres-OS bei 58 % bzw. 52 % in der Chemotherapie- und der alleinigen Operationsgruppe.
- Die Zusammenführung dieser Daten mit denen aus Studien, die eine perioperative Chemotherapiestrategie untersuchten (EORTC 40983) (n=821), bestätigte einen signifikanten Vorteil für das PFS (HR 0,79; 95% CI: 0,67-0,93; p=0,004) und einen Trend für das OS (HR 0,83; 95% CI: 0,68-1,00; p=0,052).
- Das 3-Jahres-DFS lag bei 40 % und 33 %, das 5-Jahres-OS bei 55 % bzw. 50 % in der Chemotherapie- und der alleinigen Operationsgruppe.
Fazit
Dies ist laut den Studienautoren die bisher größte IPD-Meta-Analyse in diesem Bereich. Die Verabreichung einer systemischen Chemotherapie (entweder postoperativ oder perioperativ) an Patienten mit resezierbarem CRCLM verringert das Risiko eines Rückfalls/einer Progression oder eines Todes signifikant und ist mit einem Trend zu einem besseren Überleben verbunden. Weitere Behandlungsergebnisse, einschließlich der Überlebensergebnisse in bestimmten Untergruppen, werden auf der Tagung vorgestellt.
Zev A. Wainberg, Alisha H. Bent, Victor Moreno Garcia, et al.
504MO - Phase I study of the PKMYT1 inhibitor lunresertib (lunre) in combination with FOLFIRI in advanced gastrointestinal (GI) cancers (MINOTAUR study)
Verlängerte DOT-Behandlung bei mCRC, eine valide therapeutische Strategie
Lunre, ein erstklassiger Inhibitor der membranassoziierten Proteinkinase Tyrosin/Threonin 1 (PKMYT1), ist laut den Studienautoren synthetisch tödlich bei CCNE1-Amplifikation (amp) oder FBXW7-Mutationen (mut), Veränderungen, die in w20% der GI-Karzinome vorkommen, und synergiert mit Irinotecan (iri) in Tumormodellen, die diese Veränderungen aufweisen. Die Autoren berichten hier über die vorläufige Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Lunre und FOLFIRI in der MINOTAUR-Studie.
Studiendesign (Tabellen und Abbildungen vgl. Originalabstract, NCT05147350)
- In dieser Phase-1-Studie erhielten iri-naive oder exponierte Patienten (pts), die für FOLFIRI in Frage kamen, mit fortgeschrittenem CCNE1ampoder FBXW7mut GI-Krebs täglich (cont) oder intermittierend (int; 3d on /4d off) Lunre plus FOLFIRI (q2 wks).
- Der primäre Endpunkt war die Sicherheit; die Dosis- und Zeitplanfindung erfolgte nach dem BOIN-Design.
- Zu den sekundären Endpunkten gehörten Wirksamkeit (Gesamtansprechrate [ORR], molekulare Ansprechrate [MRR; ≥50% Rückgang der zirkulierenden Tumor-DNA]) und Pharmakokinetik (PK).
Verträglichkeit
- Zum Zeitpunkt der Einreichung wurden 38 Patienten (mittleres Alter: 55,5 Jahre; 12 CCNE1amp; 26 FBXW7mut) behandelt; achtzehn von ihnen hatten Darmkrebs (CRC).
- Der Median der vorangegangenen Behandlungslinien (LoT) lag bei 2 (Spanne: 0-6); 47,4 % hatten eine vorangegangene IRI.
- Die Häufigkeit der behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) entsprach der Häufigkeit, die bei FOLFIRI allein zu erwarten war: Grad (Gr) 3 bis 4 bei 44,7% der Patienten;
- TRAEs, die bei ≥10% der Patienten auftraten, waren Neutropenie (31,6%) und Leukopenie (13,2%).
- Hautausschlag (alle geringgradig [Gr1 bis 2]) trat bei 31,6 % der Patienten auf.
Behandlungsergebnisse
- Die vorläufige RP2D von Lunre betrug 60 mg BID cont.
- Bei den hinsichtlich ihrer Wirksamkeit auswertbaren Patienten (n=33) betrug die ORR nach RECIST 18,2 % (95 % KI: 7-35,5), mit 6 partiellen Ansprechern (CRC, Anal, Ösophagus, Magen, Jejunum [vorherige Irisierung] und Pankreas [vorherige Irisierung]).
- Die MRR betrug 60,9% (14/23).
- Acht Patienten (24,2 %) wurden über einen Zeitraum von mehr als 6 Monaten behandelt.
- Von 15 auswertbaren Patienten mit CRC (medianer früherer LoT, 3; frühere Iri n=10) hatten 4 eine DOT von >6 Monaten und 2 von >12 Monaten.
Fazit
In der ersten Evaluierung dieser neuartigen Kombination aus Standard-FOLFIRI und täglich 60 mg Lunre BID (RP2D) wurde diese laut den Studienautoren gut vertragen. Das Sicherheitsprofil entsprach dem von FOLFIRI allein, und die Wirksamkeit in einer stark vorbehandelten CCNE1amp- und FBXW7mut-Patientenpopulation mit vorheriger IRExposition war vielversprechend. Die verlängerte DOT-Behandlung bei mCRC stellt laut den Studienautoren eine valide therapeutische Strategie dar und sollte in einer randomisierten Studie bestätigt werden.
Kin Nam Kwok, Ka Man Cheung, Serene J L Lam, et al.
165MO - Early detection of HCC by routine blood based-AI
KI-Routineblutsignatur könnte Diagnose von HCC bei 40 % der Patienten um ein Jahr vorverlegen und möglicherweise zu einer Verringerung der Krebssterblichkeit führen
Die Früherkennung des hepatozellulären Karzinoms (HCC) ist nach wie vor eine Herausforderung, da die Sensitivität des Alpha-Fetoprotein-Tests (aFP) laut den Studienautoren begrenzt ist und die Ultraschalluntersuchung bei zirrhotischer Leber nicht aussagekräftig ist, was eine rechtzeitige Heilung erschwert. Aufbauend auf ihren früheren Forschungsarbeiten zur Konstruktion eines AI-Klassifikators auf der Grundlage von Routine-Bluttests für die HCC-Erkennung (Sensitivität: 0,80, Spezifität: 0,81 AUROC: 0,894 bei einem Cutoff-Wert von 0,43, trainiert anhand von 220k Patientendaten), ist es ihr Ziel zu untersuchen, ob die AI-Blutsignatur bis zu 1 Jahr vor der klinischen Diagnose erkannt werden kann.
Studiendesign (Tabellen und Abbildungen vgl. Originalabstract)
- HCC- und CLD-Patienten wurden anhand von ICD-Codes, der Vorgeschichte mit antiviralen Medikamenten, virologischen Tests und radiologischen Berichten identifiziert.
- Dekompensierte Fälle wurden ausgeschlossen.
- Blutuntersuchungen (CBC, LFT, RFT, Gerinnungsprofil) innerhalb eines Jahres vor der Diagnose von HCC wurden in bestimmten Abständen (1-3 Monate, 3-6 Monate, 6-9 Monate und 9-12 Monate vor der Diagnose) durchgeführt.
- Der AI-Klassifikator wurde angewandt und der Risikoscore wurde berechnet. Die Testleistung und die durch eine frühe AI-Diagnose entstehende Vorlaufzeit wurden berechnet. Die AI-Leistung wurde mit AFP (unter Verwendung eines Cutoff-Wertes von 20 ng/ml) verglichen.
Behandlungsergebnisse
- Die Kohorte umfasste 13.703 Patienten (3.415 HCC- und 10.288 CLD-Patienten).
- Die Screening-Sensitivität bei den oben genannten Intervallen mit einem Cutoff-Wert von 0,43 beträgt 61,3 %, 50,1 %, 44,2 % bzw. 41,3 %, während die Spezifität über 75 % liegt.
- Die mittlere Vorlaufzeit für die Entdeckung von HCC-Patienten beträgt 167 Tage vor der Diagnose.
- Der routinemäßige Bluttest wurde in der Überwachungsphase fünfmal häufiger eingesetzt als der aFP.
- Die beschriebene Leistung des Routine-Bluttests ist besser als die des aFP, die in allen Intervallen unter 45 % blieb.
Fazit
Die Behandlungsergebnisse der Studie zeigen, dass die KI-Routineblutsignatur bis zu einem Jahr vor der klinischen Diagnose von HCC existiert und ein bedeutendes Zeitfenster für rechtzeitige Frühintervention zur Verbesserung der Heilung schafft. Die KI-Routineblutsignatur könnte laut den Studienautoren die Diagnose von HCC bei 40 % der Patienten um ein Jahr vorverlegen und möglicherweise zu einer Verringerung der Krebssterblichkeit führen.
Simron Singh, Daniel Halperin, Sten Myrehaug, et al.
211MO - First-line efficacy of [177Lu]Lu-DOTA-TATE in patients with advanced grade 2 and grade 3, well-differentiated gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors by tumor grade and primary origin: Subgroup analysis of the phase III NETTER-2 study
1L177Lu-DOTATATE sollte als Standardbehandlung angesehen werden
In der Phase-3-Studie NETTER-2 (NCT03972488) verbesserte laut den Studienautoren die Erstlinientherapie (1L) [177 Lu]Lu-DOTA-TATE (im Folgenden177 Lu-DOTATATE) das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant um 14 Monate und erhöhte die objektive Ansprechrate (ORR) um 34 % im Vergleich zu hochdosiertem Octreotid bei Patienten mit fortgeschrittenen, gut differenzierten gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP-NETs) hohen Grades 2 (G2) und G3. In dieser vorab geplanten Untergruppenanalyse wurde die Wirksamkeit nach NET-Grad (G2, G3) und NET-Ursprung (Pankreas, Dünndarm [SI]) untersucht.
Studiendesign (Tabellen und Abbildungen vgl. Originalabstract)
- Die Patienten wurden randomisiert und erhielten 4 Zyklen177 Lu-DOTATATE (4 × 7,4 GBq) + 30 mg Octreotid-LAR alle 8 Wochen (Q8W) während der Behandlung mit177 Lu-DOTATATE und dann Q4W (177 Lu-DOTATATE-Arm; n=151) oder 60 mg Octreotid-LAR Q4W (Kontrollarm; n=75).
- Die Wirksamkeitsparameter (PFS, ORR, Dauer des Ansprechens [DOR], Zeit bis zum Ansprechen [TTR]) wurden zentral bewertet (RECIST 1.1).
Behandlungsergebnisse
- Bei PFS und ORR zeigte sich in allen Untergruppen ein klinischer Vorteil zugunsten von177 Lu-DOTATATE (Tabelle).
- Im177 Lu-DOTATATE-Arm war das mediane PFS bei Patienten mit G3-NETs (22,2 Monate [m]) gegenüber G2 (29,0 m) und pankreatischen NETs (pNETs; 19,4 m) gegenüber SI-NETs (29,0 m) kürzer.
- Die ORR war bei Patienten mit G3-NETs (48,1 %) und bei Patienten mit G2-NETs (40,4 %) hoch.
- Die ORR war bei Patienten mit pNETs (51,2 %) höher als bei SI NETs (26,7 %).
- Bei den 65 Patienten, die vollständig/teilweise auf177 Lu-DOTATATE ansprachen, war die mediane TTR mit ∼5,8 m für alle 4 Untergruppen ähnlich, und die mediane DOR (95 % Konfidenzintervall) betrug 24,9 m (23,3, nicht abschätzbar [NE]) bei G2-NETs, 19,3 m (17,8, NE) bei G3-NETs, 18,4 m (11,3, 23,3) bei pNETs und NE für SI-NETs.
- Die geringe Zahl der Responder im Kontrollarm (n=7) schloss DOR- und TTR-Subgruppenanalysen aus.
Fazit
Die Wirksamkeit von 1L177Lu-DOTATATE blieb laut den Studienautoren bei allen NET-Graden (G2, G3) und Lokalisationen (Pankreas, SI) erhalten und sollte als Standardbehandlung für diese Patientenpopulation angesehen werden.