Francesco Sclafani (Brussels, Belgium), et al.

David Tougeron (Poitiers, France), et al.

LBA1 - Pembrolizumab in combination with xelox and bevacizumab in patients with microsatellite stable (pMMR/MSS) metastatic colorectal cancer (mCRC) and a high immune infiltrate: A proof of concept study - Preliminary results of FFCD 1703 POCHI trial

Beeindruckende CR- und DCR-Rate rechtfertigt weitere Evaluierung der Quadruplett-Behandlungskombination

Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) gelten laut den Studienautoren derzeit als unwirksam bei pMMR/MSS-Krebs. Etwa 15 % der pMMR/MSS-Karzinome sind jedoch stark mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten infiltriert und könnten für ICI empfindlich sein. Einige Immun-Scores, die auf der Infiltration von CD3+ und/oder CD8+ T-Zellen basieren, sind validiert, um die Lymphozyteninfiltration bei CRC zu beurteilen.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen vgl. Originalabstract, NCT04262687)

• POCHI ist eine multizentrische, einarmige Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von Pembrolizumab (Anti-PD1) in Kombination mit CAPOX und Bevacizumab als Erstlinienbehandlung von inoperablen pMMR/MSS mCRC-Patienten mit einem hohen Immuninfiltrat, definiert durch mindestens einen positiven Immunscore (Immunoscore® und/oder TuLIS) auf primären Tumorresektionsproben.
• Primäres Ziel war die Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) nach 10 Monaten von 50% auf 70%.
• Die wichtigsten sekundären Ziele waren Gesamtüberleben, Krankheitskontrollrate (DCR), Sicherheit und Dauer des Ansprechens (DoR).

Baseline

• Es wurden 182 Patienten in 40 aktiven Zentren untersucht. 28 hatten mindestens einen positiven Immunscore (15 %) und wurden in die POCHI-Studie aufgenommen.
• Das Durchschnittsalter betrug 66 Jahre, 61 % waren Männer und 86/14 % hatten ECOG PS 0/1.
• Die meisten Patienten hatten einen rechtsseitigen Primärtumor (43 %), einen RAS-mutierten Tumor (65 %) sowie Lungen- (29 %) und Lebermetastasen (46 %).

Behandlungsergebnisse

• Zum Zeitpunkt dieser vorläufigen Analyse betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 19 Monate, und 13/28 Patienten (46 %) waren noch in Behandlung.
• Vollständiges Ansprechen (21 %), teilweises Ansprechen (54 %) oder stabile Erkrankung (21 %) führten zu einer DCR von 96 %.
• Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 10 Monate.
• 25/28 Patienten waren noch am Leben und das 12-Monats-PFS lag bei 68%.
• Mindestens eine behandlungsbedingte Nebenwirkung vom Grad 3-4 wurde bei 64% der Patienten beobachtet. Es wurde kein toxischer Todesfall beobachtet.

Fazit

Diese vorläufigen Behandlungsergebnisse der POCHI-Studie zeigen ein gutes Sicherheitsprofil und eine hohe Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit einem Standard-Therapieschema. Die beeindruckende CR- und DCR-Rate rechtfertigt laut den Studienautoren eine weitere Evaluierung der Quadruplett-Behandlungskombination in einer randomisierten Phase-III-Studie für pMMR/MSS mCRC-Patienten mit hohem Immuninfiltrat.

Julien Taieb, Ioannis Souglakos, IOANNIS BOUKOVINAS, et al.

Pashtoon M. Kasi, Mehraneh Dorna Jafari, Heather Yeo, et al.

8MO - Neoadjuvant botensilimab (BOT) plus balstilimab (BAL) in resectable mismatch repair proficient and deficient colorectal cancer: NEST-1 clinical trial

NEST-1 hat ihre primären und sekundären Endpunkte erreicht

Die NEST-1-Studie ist laut den Studienautoren die erste neoadjuvante Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Einzeldosis des neuartigen Immunaktivators/Fc-verstärkten CTLA-4-Inhibitors BOT plus PD-1-Inhibitor BAL bei Patienten mit resektablem Darmkrebs.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen vgl. Originalabstract, NCT05571293)

• An dieser einarmigen Studie nahmen 12 Darmkrebs-Patienten (4 mit Rektumkarzinom) teil - 9 mikrosatellitenstabile (MSS) und 3 Tumore mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) -, um die Durchführbarkeit, Sicherheit und Wirksamkeit der neoadjuvanten BOT/BAL zu ermitteln und Informationen für eine größere Studie zu gewinnen.
• Blut-/Gewebekorrelative vor und nach der Behandlung wurden mit RareCyte, Inc. und Next-Generation-Sequencing/Minimal Residual Disease (MRD) Assays für zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) untersucht.

Behandlungsergebnisse

• Neoadjuvante BOT/BAL war sicher und verzögerte bei keinem Patienten die geplante Operation.
• 6/9 (67%) Patienten mit MSS hatten ein pathologisches Ansprechen von ≥50%; 2/9 mit pathologischem Komplettansprechen.
• 3/3 (100%) der Patienten mit MSI-H hatten ein starkes pathologisches Ansprechen (≥90% pathologische Reduktion).
• Bis zum 18. März 2024, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Monaten (mos) (Bereich 6-12 mos), hatte kein Patient ein klinisches oder molekulares Rezidiv.
• 39 MRD-Assay-Zeitpunkte sind negativ, was eine anhaltende ctDNA-Clearance zeigt.
• 6/12 (50%) waren KRAS-mutiert.
• Bei den MSS-Tumoren betrug die mediane TMB 3,7 Mut/Mb (Bereich 2,6-6 Mut/Mb).
• Die nach der Behandlung entnommenen Resektionsproben zeigten eine signifikante Zunahme der T-Zell-Infiltration, die durch ein erhöhtes CD8+/Treg-Verhältnis und einen höheren Anteil aktivierter Makrophagen gekennzeichnet war als bei den Biopsien vor der Behandlung.
• Die Tiefe der pathologischen Reaktionen korrelierte mit der Zeit zwischen dem Beginn der Immuntherapie und der Operation (Tabelle).

Fazit

Die klinische Studie NEST-1 hat ihre primären und sekundären Endpunkte erreicht und unterstützt laut den Studienautoren die Ausweitung auf Patienten mit MSS-Tumoren, um eine längere Dauer der Immuntherapie (NEST-2-Kohorte) zu untersuchen (∼8 vs. ∼4 Wochen) sowie eine Beobachtungsoption für MSI-H-Patienten. Die Studie ist offen und nimmt neue Teilnehmer auf.

Kristen K. Ciombor, SungChul Hong, Cathy Eng, et al.

242MO - Neoadjuvant nivolumab plus ipilimumab in microsatellite instability-high (MSI-H)/deficient mismatch repair (dMMR) rectal tumors: ECOG-ACRIN EA2201

Vielversprechenden Daten deuten auf eine Wirkung der Immuntherapie hin

Bei MSI-H/dMMR lokal fortgeschrittenem rektalem Adenokarzinom (LARC) haben zwei kleine einrichtungsübergreifende Studien laut den Studienautoren eine variable Wirksamkeit der Monotherapie mit antiprogrammiertem Zelltodprotein-1 mit klinisch vollständigen Ansprechraten (cCR) und/oder pathologischen vollständigen Ansprechraten (pCR) von 38 % bis 100 % gezeigt (Ludford, JCO 2023; Cercek, NEJM 2022). EA2201 ist eine einrichtungsübergreifende, einarmige Phase-II-Studie, in der Nivolumab (nivo), Ipilimumab (ipi) und eine Kurzzeit-Strahlentherapie (SCRT), gefolgt von einer totalen mesorektalen Exzision (TME), bei Patienten mit MSI-H/dMMR LARC untersucht werden.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen vgl. Originalabstract, NCT04751370)

• In Frage kamen Patienten mit therapienaivem MSI-H/dMMR LARC.
• Die Patienten erhielten 480 mg nivo und 1 mg/kg ipi alle 28 Tage für 2 Zyklen, SCRT (5 Gy x 5 Fraktionen) und weitere 2 Zyklen nivo + ipi vor einer erneuten Beurteilung der Erkrankung und TME.
• EA2201 ist eine zweistufige Studie mit dem primären Endpunkt der pCR.
• Für den Fall, dass die TME-Rate niedriger als erwartet ausfällt, war laut Protokoll ein kombinierter Endpunkt aus pCR und cCR zulässig.

Behandlungsergebnisse

• In dieser geplanten Zwischenanalyse wurden 14 Patienten in die erste Phase aufgenommen.
• Die Rate der pCR oder cCR lag bei 57,1 % (95 % Konfidenzintervall: [31,2 %-83,1 %]).
• Alle 3 Patienten (100 %), die sich einer TME unterzogen, hatten eine pCR, und 6 Patienten (einschließlich eines Patienten, der sich einer TME unterzog) erreichten eine cCR.
• Hauptgründe für den Nichtabschluss der vollständigen Protokollbehandlung waren das Erreichen einer cCR, die Ablehnung der TME durch den Patienten und/oder die Entscheidung des Arztes sowie unerwünschte Ereignisse (AEs: 4/14).
• Zu den unerwünschten Ereignissen des Grades 3 gehörten Bauchschmerzen/Rektalobstruktion, Müdigkeit, Harnwegsinfektionen, Anstieg von AST/ALT, Abnahme der Lymphozytenzahl, Azidose und arterielle Thromboembolie; es wurde ein Ereignis des Grades 4 mit Hypokaliämie festgestellt.

Fazit

Diese vielversprechenden Daten deuten laut den Studienautoren auf eine Wirkung der Immuntherapie hin, die aggressivere Maßnahmen bei MSI-H/dMMR LARC überflüssig machen könnte. Der Anteil der pCR + cCR in dieser Studie ist vergleichbar mit den zuvor veröffentlichten Daten. Diese Studie wird nun laut den Studienautoren so umgestaltet, dass alle Nivo- und Ipi-Therapien im Vorfeld verabreicht werden, bevor SCRT und TME in Betracht gezogen werden, wobei eine zusätzliche Nivo-Monotherapie nach den vier Nivo/Ipi-Zyklen verabreicht wird, wenn dies gerechtfertigt ist.