Mini Oral Session 3
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Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts
- 279MO - Three-year survival, safety and extended long-term survivor (eLTS) analysis from the phase III TOPAZ-1 study of durvalumab (D) plus chemotherapy in biliary tract cancer (BTC)
- 280MO - CD40 agonist mitazalimab combined with mFOLFIRINOX (mFFX) in patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC): Primary analysis of the OPTIMIZE-1 phase Ib/II study
- 395MO - Tislelizumab (TIS) + chemotherapy (CT) vs placebo (PBO) + CT in advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): PD-L1 biomarker analysis from RATIONALE-306
- 396MO - Anti-claudin 18.2 (CLDN18.2) antibody-drug conjugate (ADC) IBI343 in patients (pts) with solid tumors and gastric/gastro-esophageal junction adenocarcinoma (G/GEJ AC): A phase I study
- 397MO - Tislelizumab (TIS) plus chemotherapy (CT) vs placebo (PBO) plus CT in HER2-negative advanced or metastatic gastric or gastro-esophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC): PD-L1 biomarker analysis from RATIONALE-305
Do-Youn Oh, Aiwu Ruth He, Shukui Qin, et al.
279MO - Three-year survival, safety and extended long-term survivor (eLTS) analysis from the phase III TOPAZ-1 study of durvalumab (D) plus chemotherapy in biliary tract cancer (BTC)
D+GC weiterhin mit klinisch bedeutsamem langfristigem Überlebensvorteil
Bei der primären Analyse der TOPAZ-1-Studie verbesserte D + Gemcitabin und Cisplatin (GC) laut den Studienautoren das Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu Placebo (PBO)+GC signifikant, mit einem überschaubaren Sicherheitsprofil bei fortgeschrittenem BTC. Sie berichten über eine aktualisierte 3-Jahres-OS-, eLTS- und Sicherheitsanalyse.
Studiendesign (Tabellen und Abbildungen vgl. Originalabstract, NCT03875235)
- Teilnehmer mit fortgeschrittenem BTC erhielten alle drei Wochen (Q3W) D oder PBO+GC, gefolgt von D oder PBO-Monotherapie Q4W.
- OS und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) wurden ∼36 Monate nach der Randomisierung des letzten Patienten bewertet (DCO: 23. Oktober 2023).
- Merkmale und Behandlungsergebnisse wurden in eLTS bewertet (Patienten im vollständigen Analyseset [FAS], die ≥30 Monate nach Randomisierung überlebten).
Behandlungsergebnisse
- Insgesamt wurden 685 Patienten zu D+GC (n=341) oder PBO+GC (n=344) randomisiert.
- Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit (95% CI) von 41,3 (39,3-44,1) Monaten betrug das mediane OS (mOS; 95% CI) 12,9 (11,6-14,1) Monate für D+GC und 11,3 (10,1-12,5) Monate für PBO+GC (HR, 0,74; 95% CI, 0,63-0,87).
- Die 36-monatige OS-Rate betrug 14,6 % für D+GC gegenüber 6,9 % für PBO+GC.
- Bei den Patienten, die eine Krankheitskontrolle erreichten, lag die 36-Monats-OS-Rate bei 17,0 % für D+GC gegenüber 7,6 % für PBO+GC.
- In der FAS waren 88/685 (12,8 %) Patienten eLTS, mit mehr eLTS in der D+GC (58/341 [17,0 %]) als in der PBO+GC (30/344 [8,7 %]; Tabelle).
- Alle klinisch relevanten Untergruppen waren bei den eLTS vertreten (Tabelle).
- Ein höherer Anteil der eLTS erreichte ein objektives Ansprechen als bei den FAS.
- Ungefähr 1 von 3 (32/91) Patienten, die auf D ansprachen, waren eLTS.
- Ein höherer Anteil der eLTS in PBO+GC erhielt eine anschließende Therapie, einschließlich Immuntherapie, als in D+GC.
- Die SAEs waren bei den eLTS zwischen den Studienarmen vergleichbar (D+GC: 32,8%; PBO+GC: 36,7%) und weniger häufig als in der FAS (D+GC: 48,8%; PBO+GC: 44,4%).
Fazit
Nach einer Nachbeobachtungszeit von drei Jahren zeigte D+GC laut den Studienautoren weiterhin einen klinisch bedeutsamen langfristigen Überlebensvorteil, der bei Patienten, die eine Krankheitskontrolle erreichten, weiter verbessert wurde. Alle klinisch relevanten Untergruppen waren in der eLTS-Studie vertreten, was laut den Studienautoren den Status der Standardtherapie für D+GC bei verschiedenen Patienten mit fortgeschrittenem BTC weiter untermauert.
Teresa Macarulla Mercade, Ivan Borbath, Karen Geboes, et al.
280MO - CD40 agonist mitazalimab combined with mFOLFIRINOX (mFFX) in patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC): Primary analysis of the OPTIMIZE-1 phase Ib/II study
Mitazalimab trägt zu einer tiefgreifenden Anti-Tumor-Antwort bei
Mit einer 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate (OS) von <5 % sind systemische Therapien für mPDAC laut den Studienautoren mit schlechten Behandlungsergebnissen verbunden. Sie haben die Sicherheit und Wirksamkeit von Mitazalimab, einem humanen CD40-agonistischen IgG1-Antikörper, in Kombination mit mFFX bei mPDAC-Patienten (pts) untersucht.
Studiendesign (Tabellen und Abbildungen vgl. Originalabstract, NCT04888312)
- OPTIMIZE-1, eine offene, einarmige, multizentrische Phase-1b/2-Studie, nahm neu diagnostizierte, chemotherapie-unerfahrene Patienten mit mPDAC auf.
- Die Patienten erhielten Mitazalimab an Tag 1, bevor sie ein zweiwöchiges Dosierungsschema erhielten, das mit mFFX an Tag 8 und Mitazalimab an Tag 10 begann.
- In Phase 1b wurden 900 μg/kg Mitazalimab als empfohlene Phase-2-Dosis festgelegt.
- Der primäre Endpunkt der Phase 2 war die Gesamtansprechrate (ORR). Zu den sekundären Endpunkten gehörten Sicherheit, Dauer des Ansprechens (DoR), progressionsfreies Überleben (PFS) und OS.
Verträglichkeit
70 Patienten erhielten 450 μg/kg (n=5) oder 900 μg/kg (n=65) Mitazalimab + mFFX.
- Häufige behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) Grad ≥3 waren Neutropenie (25,7 %; 18 Patienten), Hypokaliämie (15,7 %, 11 Patienten), Anämie und Thrombozytopenie (11,4 %, 8 Patienten), was dem Sicherheitsprofil von mFFX entspricht.
- Vier (5,7 %) Patienten brachen die Behandlung aufgrund von TEAEs ab.
Behandlungsergebnisse
- Die primäre Wirksamkeitsanalyse umfasste 57 auswertbare Patienten, die mit der 900 μg/kg Mitazalimab-Dosis behandelt wurden.
- Zum Zeitpunkt des Datenschnitts blieben 29 Patienten (51 %) in der Studie, 18 in Behandlung.
- Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 12,7 Monate (mo).
- Die bestätigte ORR betrug 40,4 % (22 partielle Reaktionen, 1 vollständige Reaktion), 22 Patienten erreichten eine stabile Erkrankung (78,9 % Krankheitskontrollrate).
- Die unbestätigte ORR lag bei 50,9 %.
- Das mediane DoR lag bei 12,5 Monaten, das mPFS bei 7,7 Monaten (6-Monats-PFS 62,4%) und das mOS bei 14,3 Monaten (1-Jahres-OS 59,3%).
- Der Anstieg der CD38+ NKT-Zellen nach der ersten Mitazalimab-Infusion korrelierte signifikant mit der Tiefe des Ansprechens.
- Ähnliche Tendenzen wurden bei den CD38+ und Ki67+ CD8-T-Zellpopulationen beobachtet.
- Die Mutationslast des Tumors war mit keinem der Endpunkte assoziiert.
Fazit
Die OPTIMIZE-1-Studie hat laut den Studienautoren ihren primären Endpunkt erreicht, mit einem überschaubaren Sicherheitsprofil und einer vielversprechenden DoR in Verbindung mit einem klinisch bedeutsamen Überlebensvorteil. Darüber hinaus deutet das Profil der NKT- und T-Zell-Aktivierung stark darauf hin, dass Mitazalimab zu einer tiefgreifenden Anti-Tumor-Antwort beiträgt. Diese ermutigenden Behandlungsergebnisse rechtfertigen laut den Studienautoren die weitere Entwicklung in einer randomisierten Phase-3-Studie.
Eric Raymond, Jianming Xu, Ken Kato, et al.
395MO Tislelizumab (TIS) + chemotherapy (CT) vs placebo (PBO) + CT in advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): PD-L1 biomarker analysis from RATIONALE-306
TIS + CT als neue 1L-Behandlungsoption
TIS (ein Anti-PD-1-Antikörper) + CT zeigte laut den Studienautoren einen signifikanten Vorteil für das Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu PBO + CT als Erstlinientherapie (1L) für fortgeschrittenes ESCC bei allen randomisierten Patienten (pts; stratifizierte HR 0,66) und bei Patienten mit einem PD-L1 Tumor Area Positivity (TAP) Score ≥10% (stratifizierte HR 0,62) (RATIONALE-306). Ein anhaltender Überlebensvorteil wurde bei einer Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren beobachtet. Hier berichten die Autoren über explorative Analysen des OS nach PD-L1-Expressionsstatus und Konkordanz von PD-L1 TAP und kombiniertem Positiv-Score (CPS).
Studiendesign (Tabellen und Abbildungen vgl. Originalabstract, NCT03783442)
- Erwachsene mit fortgeschrittenem ESCC wurden randomisiert (1:1) auf IV TIS 200 mg oder PBO alle 3 Wochen + CT nach Wahl des Prüfarztes (Platin + Fluoropyrimidin oder Platin + Paclitaxel) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einer unverträglichen Toxizität.
- Der primäre Endpunkt war das OS.
- Die Gewebeproben wurden mit dem VENTANA PD-L1 (SP263) Assay angefärbt. Die PD-L1-Expression wurde mittels TAP beurteilt und post hoc mittels CPS neu bewertet.
- Untersucht wurden das Gesamtüberleben bei verschiedenen PD-L1-Grenzwerten, die Übereinstimmung zwischen TAP und CPS bei mehreren Grenzwerten, der Korrelationskoeffizient zwischen den Klassen (ICC) und Cohens Kappa.
Behandlungsergebnisse
- Von 649 randomisierten Patienten war der PD-L1-Status bei 542 für TAP und 537 für CPS auswertbar.
- 223/34 %, 135/21 %, 123/19 % und 61/9 % der Patienten hatten einen PD-L1-TAP-Score von ≥10 %, 5 bis <10 %, 1 bis <5 % bzw. <1 %.
- Nach einer Mindestnachbeobachtungszeit von 3 Jahren wurde in PD-L1-Untergruppen mit einem TAP-Score von ≥1% eine Verbesserung des OS durch TIS + CT gegenüber PBO + CT festgestellt, während die geringe Größe der Untergruppe mit einem TAP-Score von <1% die Interpretation einschränkte (Tabelle).
- Die durch TAP und CPS definierten OS-Behandlungsergebnisse waren ähnlich.
- Der ICC zwischen TAP und CPS betrug 0,85 (95% CI 0,80-0,88).
- Die TAP- und CPS-Scores zeigten eine erhebliche Übereinstimmung in Bezug auf die prozentuale Gesamtübereinstimmung und Cohen's Kappa.
Fazit
Die explorativen PD-L1-Subgruppenergebnisse mit den früheren Ergebnissen aller randomisierten Patienten unterstützen laut den Studienautoren TIS + CT als neue 1L-Behandlungsoption für Patienten mit fortgeschrittenem ESCC. Die Übereinstimmung der TAP- und CPS-Scoring-Methoden deutet darauf hin, dass beide praktikable klinische Messungen der PD-L1-Expression bei Patienten mit ESCC sind.
Jia Jenny Liu, Xianjun Yu, Jian Zhang, et al.
396MO - Anti-claudin 18.2 (CLDN18.2) antibody-drug conjugate (ADC) IBI343 in patients (pts) with solid tumors and gastric/gastro-esophageal junction adenocarcinoma (G/GEJ AC): A phase I study
IBI343 bei allen Patienten gut verträglich und mit eine ermutigender Wirksamkeit
CLDN18.2 ist laut den Studienautoren ein vielversprechendes Ziel für solide Tumore, insbesondere G/GEJ AC. IBI343 umfasst einen monoklonalen Anti-CLDN18.2-Antikörper, der mit Exatecan (einem Topoisomerase-I-Inhibitor) konjugiert ist.
Studiendesign (Tabellen und Abbildungen vgl. Originalabstract, NCT05458219)
- In Frage kommende Patienten, bei denen die Standardtherapie versagt hatte oder die sie nicht vertragen hatten, wurden in die Studie aufgenommen.
- Bei der Dosis-Eskalation wurde IBI343 in einer Dosierung von 0,3/1/3/6/8/10 mg/kg Q3W geprüft.
- Ausgewählte Dosisstufen wurden bei G/GEJ AC-Patienten mit positiver CLDN18.2-Expression erweitert, definiert als ≥1% Tumorzellen mit membranöser Färbung (1+/2+/3+) durch IHC.
- Endpunkte waren Sicherheit und Wirksamkeit nach RECIST v1.1.
Verträglichkeit
- Es wurden 159 Patienten in China und Australien rekrutiert, davon 79 Patienten mit 6 mg/kg und 51 Patienten mit 8 mg/kg.
- DLTs wurden bei 2 von 6 Patienten bei 10 mg/kg beobachtet.
- TEAEs traten bei 149 Patienten (93,7%) auf, mit ≥G3 TEAEs bei 79 Patienten (49,7%).
- Die häufigsten TEAEs waren Anämie (54,7%), verringerte Anzahl der weißen Blutkörperchen (47,8%) und verringerte Neutrophilenzahl (46,4%).
- Gastrointestinale Toxizitäten ≥G3 wurden selten berichtet, darunter Erbrechen (1,9%), Übelkeit (1,3%) und Appetitlosigkeit (1,3%).
- Hypoalbuminämie trat bei 24,5% der Patienten auf, und kein Patient hatte ein Ereignis ≥G3.
- TRAEs führten bei 2 (1,3%) Patienten zum Abbruch der Behandlung. Kein TRAE führte zum Tod.
Behandlungsergebnisse
- Es waren 99 Patienten mit einer CLDN18.2-Expression G/GEJ AC hinsichtlich ihrer Wirksamkeit auswertbar (vorherige Behandlungen ≥2L: 73,7%, vorherige Immuntherapie: 82,0%).
- Die Gesamt-ORR lag bei 32,3% (95% CI: 23,3-42,5) und die DCR bei 75,8% (95% CI: 66,1-83,8).
- Bei Patienten mit CLDN18.2 (2+/3+ ≥40%) lagen ORR und DCR bei 6 mg/kg (n=48) bei 37,5% (95% CI: 24,0-52,6) und 89,6% (95% CI: 77,3-96,5), bei 8 mg/kg (n=29) bei 44,8% (95% CI: 26,4-64,3) und 82,8% (95% CI: 64,2-94,2).
- Das mediane PFS betrug 5,6 Monate (95% KI: 4,2-7,3) bei 6 mg/kg (mediane Nachbeobachtung: 7,2 Monate) und 5,5 Monate (95% KI: 4,2-NC) bei 8 mg/kg (mediane Nachbeobachtung: 4,6 Monate).
- Bei Patienten mit CLDN18.2 (2+/3+ ≥75%) lagen ORR und DCR bei 6 mg/kg (n=30) bei 46,7% (95% CI: 28,2-65,7) und 93,3% (95% CI: 77,9-99,2), bei 8 mg/kg (n=17) bei 52,9% (95% CI: 27,8-77,0) und 88,2% (95% CI: 63,6-98,5).
- Das mediane PFS betrug 6,8 Monate (95% KI: 4,2-NC) bei 6 mg/kg (mediane Nachbeobachtung: 7,2 Monate) und 5,5 Monate (95% KI: 4,2-NC) bei 8 mg/kg (mediane Nachbeobachtung: 4,6 Monate).
Fazit
IBI343 war laut den Studienautoren bei allen Patienten gut verträglich und zeigte eine ermutigende Wirksamkeit bei CLDN18.2-postiven G/GEJ AC.
Markus Moehler, Do-Youn Oh, Ken Kato , et al.
397MO - Tislelizumab (TIS) plus chemotherapy (CT) vs placebo (PBO) plus CT in HER2-negative advanced or metastatic gastric or gastro-esophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC): PD-L1 biomarker analysis from RATIONALE-305
Daten unterstützen TIS + CT als neue 1L-Behandlungsoption für fortgeschrittene HER2-negative GC/GEJC
TIS (ein Anti-PD-1-Antikörper) + CT zeigte laut den Studienautoren einen signifikanten Vorteil für das Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu PBO + CT als Erstlinientherapie (1L) für fortgeschrittenen GC/GEJC bei allen randomisierten Patienten (pts; HR=0,80) und bei Patienten mit einem PD-L1 Tumor Area Positivity (TAP) Score ≥5% (HR=0,71) (Phase 3 RATIONALE-305 Studie). Hier berichten die Autoren über explorative Analysen der OS-Subgruppenergebnisse nach PD-L1-Expressionsstatus und Konkordanz zwischen PD-L1 TAP-Score und kombiniertem Positiv-Score (CPS).
Studiendesign (Tabellen und Abbildungen vgl. Originalabstract, NCT03777657)
- Erwachsene mit GC/GEJC wurden randomisiert (1:1) auf IV TIS 200 mg oder PBO alle 3 Wochen + CT nach Wahl des Prüfers (Oxaliplatin + Capecitabin oder Cisplatin + 5-Fluorouracil).
- Der primäre Endpunkt war OS bei allen randomisierten Patienten und bei Patienten mit PD-L1 TAP ≥5%.
- Die Gewebeproben wurden mit dem VENTANA PD-L1 (SP263) Assay angefärbt.
- Die PD-L1-Expression wurde prospektiv mittels TAP beurteilt und post hoc mittels CPS neu bewertet.
- Untersucht wurden das OS mit explorativen PD-L1-Score-Cutoffs (TAP: 1%, 10%; CPS: 1, 5, 10), die Konkordanz zwischen TAP und CPS bei mehreren Cutoffs und der Korrelationskoeffizient zwischen den Klassen (ICC).
Behandlungsergebnisse
- Von 997 randomisierten Patienten (TIS + CT, n=501; PBO + CT, n=496) hatten 281/28,2 % und 885/88,8 % einen Ausgangswert von PD-L1 TAP ≥10 % bzw. ≥1 %.
- Bei der abschließenden Analyse (minimale Nachbeobachtungszeit: 24,6 Monate) wurde eine Verbesserung des OS durch TIS + CT gegenüber PBO + CT in den Untergruppen mit einem PD-L1 TAP-Score von ≥10% und ≥1% beobachtet (Tabelle).
- Die ICC zwischen TAP und CPS betrug 0,81 (95% CI 0,79-0,83).
- Die TAP- und CPS-Werte zeigten eine erhebliche Übereinstimmung in Bezug auf die prozentuale Gesamtübereinstimmung und Cohen's Kappa (N=974).
Fazit
Die Zugabe von TIS zu CT als 1L-Behandlung für GC/GEJC verbesserte das OS bei Patienten mit PD-L1 TAP ≥10% und ≥1%. Diese Daten, zusammen mit früheren Daten von Patienten mit PD-L1 TAP ≥5% und allen randomisierten Patienten, unterstützen laut den Studienautoren TIS + CT als neue 1L-Behandlungsoption für fortgeschrittene HER2-negative GC/GEJC. Die übereinstimmenden Behandlungsergebnisse von TAP und CPS legen nahe, dass beide Studiendesign (Tabellen und Abbildungen vgl. Originalabstract) für die klinische Messung der PD-L1-Expression bei Patienten mit GC/GEJC geeignet sind.