Do-Youn Oh, Aiwu Ruth He, Shukui Qin, et al.

Teresa Macarulla Mercade, Ivan Borbath, Karen Geboes, et al.

280MO - CD40 agonist mitazalimab combined with mFOLFIRINOX (mFFX) in patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC): Primary analysis of the OPTIMIZE-1 phase Ib/II study

Mitazalimab trägt zu einer tiefgreifenden Anti-Tumor-Antwort bei

Mit einer 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate (OS) von <5 % sind systemische Therapien für mPDAC laut den Studienautoren mit schlechten Behandlungsergebnissen verbunden. Sie haben die Sicherheit und Wirksamkeit von Mitazalimab, einem humanen CD40-agonistischen IgG1-Antikörper, in Kombination mit mFFX bei mPDAC-Patienten (pts) untersucht.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen vgl. Originalabstract, NCT04888312)

• OPTIMIZE-1, eine offene, einarmige, multizentrische Phase-1b/2-Studie, nahm neu diagnostizierte, chemotherapie-unerfahrene Patienten mit mPDAC auf.
• Die Patienten erhielten Mitazalimab an Tag 1, bevor sie ein zweiwöchiges Dosierungsschema erhielten, das mit mFFX an Tag 8 und Mitazalimab an Tag 10 begann.
• In Phase 1b wurden 900 μg/kg Mitazalimab als empfohlene Phase-2-Dosis festgelegt.
• Der primäre Endpunkt der Phase 2 war die Gesamtansprechrate (ORR). Zu den sekundären Endpunkten gehörten Sicherheit, Dauer des Ansprechens (DoR), progressionsfreies Überleben (PFS) und OS.

Verträglichkeit

70 Patienten erhielten 450 μg/kg (n=5) oder 900 μg/kg (n=65) Mitazalimab + mFFX.

• Häufige behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) Grad ≥3 waren Neutropenie (25,7 %; 18 Patienten), Hypokaliämie (15,7 %, 11 Patienten), Anämie und Thrombozytopenie (11,4 %, 8 Patienten), was dem Sicherheitsprofil von mFFX entspricht.
• Vier (5,7 %) Patienten brachen die Behandlung aufgrund von TEAEs ab.

Behandlungsergebnisse

• Die primäre Wirksamkeitsanalyse umfasste 57 auswertbare Patienten, die mit der 900 μg/kg Mitazalimab-Dosis behandelt wurden.
• Zum Zeitpunkt des Datenschnitts blieben 29 Patienten (51 %) in der Studie, 18 in Behandlung.
• Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 12,7 Monate (mo).
• Die bestätigte ORR betrug 40,4 % (22 partielle Reaktionen, 1 vollständige Reaktion), 22 Patienten erreichten eine stabile Erkrankung (78,9 % Krankheitskontrollrate).
• Die unbestätigte ORR lag bei 50,9 %.
• Das mediane DoR lag bei 12,5 Monaten, das mPFS bei 7,7 Monaten (6-Monats-PFS 62,4%) und das mOS bei 14,3 Monaten (1-Jahres-OS 59,3%).
• Der Anstieg der CD38+ NKT-Zellen nach der ersten Mitazalimab-Infusion korrelierte signifikant mit der Tiefe des Ansprechens.
• Ähnliche Tendenzen wurden bei den CD38+ und Ki67+ CD8-T-Zellpopulationen beobachtet.
• Die Mutationslast des Tumors war mit keinem der Endpunkte assoziiert.

Fazit

Die OPTIMIZE-1-Studie hat laut den Studienautoren ihren primären Endpunkt erreicht, mit einem überschaubaren Sicherheitsprofil und einer vielversprechenden DoR in Verbindung mit einem klinisch bedeutsamen Überlebensvorteil. Darüber hinaus deutet das Profil der NKT- und T-Zell-Aktivierung stark darauf hin, dass Mitazalimab zu einer tiefgreifenden Anti-Tumor-Antwort beiträgt. Diese ermutigenden Behandlungsergebnisse rechtfertigen laut den Studienautoren die weitere Entwicklung in einer randomisierten Phase-3-Studie.

Eric Raymond, Jianming Xu, Ken Kato, et al.

Jia Jenny Liu, Xianjun Yu, Jian Zhang, et al.

396MO - Anti-claudin 18.2 (CLDN18.2) antibody-drug conjugate (ADC) IBI343 in patients (pts) with solid tumors and gastric/gastro-esophageal junction adenocarcinoma (G/GEJ AC): A phase I study

IBI343 bei allen Patienten gut verträglich und mit eine ermutigender Wirksamkeit

CLDN18.2 ist laut den Studienautoren ein vielversprechendes Ziel für solide Tumore, insbesondere G/GEJ AC. IBI343 umfasst einen monoklonalen Anti-CLDN18.2-Antikörper, der mit Exatecan (einem Topoisomerase-I-Inhibitor) konjugiert ist.

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen vgl. Originalabstract, NCT05458219)

• In Frage kommende Patienten, bei denen die Standardtherapie versagt hatte oder die sie nicht vertragen hatten, wurden in die Studie aufgenommen.
• Bei der Dosis-Eskalation wurde IBI343 in einer Dosierung von 0,3/1/3/6/8/10 mg/kg Q3W geprüft.
• Ausgewählte Dosisstufen wurden bei G/GEJ AC-Patienten mit positiver CLDN18.2-Expression erweitert, definiert als ≥1% Tumorzellen mit membranöser Färbung (1+/2+/3+) durch IHC.
• Endpunkte waren Sicherheit und Wirksamkeit nach RECIST v1.1.

Verträglichkeit

• Es wurden 159 Patienten in China und Australien rekrutiert, davon 79 Patienten mit 6 mg/kg und 51 Patienten mit 8 mg/kg.
• DLTs wurden bei 2 von 6 Patienten bei 10 mg/kg beobachtet.
• TEAEs traten bei 149 Patienten (93,7%) auf, mit ≥G3 TEAEs bei 79 Patienten (49,7%).
• Die häufigsten TEAEs waren Anämie (54,7%), verringerte Anzahl der weißen Blutkörperchen (47,8%) und verringerte Neutrophilenzahl (46,4%).
• Gastrointestinale Toxizitäten ≥G3 wurden selten berichtet, darunter Erbrechen (1,9%), Übelkeit (1,3%) und Appetitlosigkeit (1,3%).
• Hypoalbuminämie trat bei 24,5% der Patienten auf, und kein Patient hatte ein Ereignis ≥G3.
• TRAEs führten bei 2 (1,3%) Patienten zum Abbruch der Behandlung. Kein TRAE führte zum Tod.

Behandlungsergebnisse

• Es waren 99 Patienten mit einer CLDN18.2-Expression G/GEJ AC hinsichtlich ihrer Wirksamkeit auswertbar (vorherige Behandlungen ≥2L: 73,7%, vorherige Immuntherapie: 82,0%).
• Die Gesamt-ORR lag bei 32,3% (95% CI: 23,3-42,5) und die DCR bei 75,8% (95% CI: 66,1-83,8).
• Bei Patienten mit CLDN18.2 (2+/3+ ≥40%) lagen ORR und DCR bei 6 mg/kg (n=48) bei 37,5% (95% CI: 24,0-52,6) und 89,6% (95% CI: 77,3-96,5), bei 8 mg/kg (n=29) bei 44,8% (95% CI: 26,4-64,3) und 82,8% (95% CI: 64,2-94,2).
• Das mediane PFS betrug 5,6 Monate (95% KI: 4,2-7,3) bei 6 mg/kg (mediane Nachbeobachtung: 7,2 Monate) und 5,5 Monate (95% KI: 4,2-NC) bei 8 mg/kg (mediane Nachbeobachtung: 4,6 Monate).
• Bei Patienten mit CLDN18.2 (2+/3+ ≥75%) lagen ORR und DCR bei 6 mg/kg (n=30) bei 46,7% (95% CI: 28,2-65,7) und 93,3% (95% CI: 77,9-99,2), bei 8 mg/kg (n=17) bei 52,9% (95% CI: 27,8-77,0) und 88,2% (95% CI: 63,6-98,5).
• Das mediane PFS betrug 6,8 Monate (95% KI: 4,2-NC) bei 6 mg/kg (mediane Nachbeobachtung: 7,2 Monate) und 5,5 Monate (95% KI: 4,2-NC) bei 8 mg/kg (mediane Nachbeobachtung: 4,6 Monate).

Fazit

IBI343 war laut den Studienautoren bei allen Patienten gut verträglich und zeigte eine ermutigende Wirksamkeit bei CLDN18.2-postiven G/GEJ AC.

Markus Moehler, Do-Youn Oh, Ken Kato , et al.

397MO - Tislelizumab (TIS) plus chemotherapy (CT) vs placebo (PBO) plus CT in HER2-negative advanced or metastatic gastric or gastro-esophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC): PD-L1 biomarker analysis from RATIONALE-305

Daten unterstützen TIS + CT als neue 1L-Behandlungsoption für fortgeschrittene HER2-negative GC/GEJC

TIS (ein Anti-PD-1-Antikörper) + CT zeigte laut den Studienautoren einen signifikanten Vorteil für das Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu PBO + CT als Erstlinientherapie (1L) für fortgeschrittenen GC/GEJC bei allen randomisierten Patienten (pts; HR=0,80) und bei Patienten mit einem PD-L1 Tumor Area Positivity (TAP) Score ≥5% (HR=0,71) (Phase 3 RATIONALE-305 Studie). Hier berichten die Autoren über explorative Analysen der OS-Subgruppenergebnisse nach PD-L1-Expressionsstatus und Konkordanz zwischen PD-L1 TAP-Score und kombiniertem Positiv-Score (CPS).

Studiendesign (Tabellen und Abbildungen vgl. Originalabstract, NCT03777657)

• Erwachsene mit GC/GEJC wurden randomisiert (1:1) auf IV TIS 200 mg oder PBO alle 3 Wochen + CT nach Wahl des Prüfers (Oxaliplatin + Capecitabin oder Cisplatin + 5-Fluorouracil).
• Der primäre Endpunkt war OS bei allen randomisierten Patienten und bei Patienten mit PD-L1 TAP ≥5%.
• Die Gewebeproben wurden mit dem VENTANA PD-L1 (SP263) Assay angefärbt.
• Die PD-L1-Expression wurde prospektiv mittels TAP beurteilt und post hoc mittels CPS neu bewertet.
• Untersucht wurden das OS mit explorativen PD-L1-Score-Cutoffs (TAP: 1%, 10%; CPS: 1, 5, 10), die Konkordanz zwischen TAP und CPS bei mehreren Cutoffs und der Korrelationskoeffizient zwischen den Klassen (ICC).

Behandlungsergebnisse

• Von 997 randomisierten Patienten (TIS + CT, n=501; PBO + CT, n=496) hatten 281/28,2 % und 885/88,8 % einen Ausgangswert von PD-L1 TAP ≥10 % bzw. ≥1 %.
• Bei der abschließenden Analyse (minimale Nachbeobachtungszeit: 24,6 Monate) wurde eine Verbesserung des OS durch TIS + CT gegenüber PBO + CT in den Untergruppen mit einem PD-L1 TAP-Score von ≥10% und ≥1% beobachtet (Tabelle).
• Die ICC zwischen TAP und CPS betrug 0,81 (95% CI 0,79-0,83).
• Die TAP- und CPS-Werte zeigten eine erhebliche Übereinstimmung in Bezug auf die prozentuale Gesamtübereinstimmung und Cohen's Kappa (N=974).

Fazit

Die Zugabe von TIS zu CT als 1L-Behandlung für GC/GEJC verbesserte das OS bei Patienten mit PD-L1 TAP ≥10% und ≥1%. Diese Daten, zusammen mit früheren Daten von Patienten mit PD-L1 TAP ≥5% und allen randomisierten Patienten, unterstützen laut den Studienautoren TIS + CT als neue 1L-Behandlungsoption für fortgeschrittene HER2-negative GC/GEJC. Die übereinstimmenden Behandlungsergebnisse von TAP und CPS legen nahe, dass beide Studiendesign (Tabellen und Abbildungen vgl. Originalabstract) für die klinische Messung der PD-L1-Expression bei Patienten mit GC/GEJC geeignet sind.