Proffered Paper session: NSCLC, metastatic
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Abstract titles and summaries were obtained from the ESMO website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.
- LBA52 - Interim Analysis of GALAXIES Lung-201: Phase 2, Randomized, Open-label Platform Study of Belrestotug Plus Dostarlimab in Patients (pts) With Previously Untreated Locally Advanced/Metastatic (LA/M) PD-L1 High (TPS >/=50%) Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)
- LBA53 - Nivolumab (NIVO) plus relatlimab with platinum-doublet chemotherapy (PDCT) vs NIVO + PDCT as first-line (1L) treatment (tx) for stage IV or recurrent NSCLC: results from the randomized phase 2 RELATIVITY-104 study
- 1253O - Phase 1/2 ALKOVE-1 study of NVL-655 in ALK-positive (ALK+) solid tumors
- LBA54 - Amivantamab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy in EGFR-mutated, Advanced Non-small Cell Lung Cancer After Disease Progression on Osimertinib: 2nd Interim Overall Survival From MARIPOSA-2
- LBA55 - Mechanisms of Acquired Resistance to First-line Amivantamab Plus Lazertinib Versus Osimertinib in Patients With EGFR-mutant Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: An Early Analysis from the Phase 3 MARIPOSA Study
LBA52 - Interim Analysis of GALAXIES Lung-201: Phase 2, Randomized, Open-label Platform Study of Belrestotug Plus Dostarlimab in Patients (pts)
With Previously Untreated Locally Advanced/Metastatic (LA/M) PD-L1 High (TPS >/=50%) Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)
LBA52 - Zwischenanalyse von GALAXIES Lung-201: Randomisierte, offene Phase-2-Plattformstudie zu Belrestotug plus Dostarlimab bei Patienten (pts) mit zuvor unbehandeltem lokal fortgeschrittenem/metastasiertem (LA/M) nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit hohem PD-L1-Gehalt (TPS >/=50%)
David R Spigel (Nashville, United States of America, TN), et al.
Belrestotug + Dostarlimab bei jeder Dosis mut klinisch bedeutsamer Antitumoraktivität
Weniger als 50 % der Patienten mit inoperablem LA/M-PD-L1-hochgradigem NSCLC sprechen laut den Studienautoren auf eine 1L-Immuntherapie (IO) an, was neue Behandlungsansätze erforderlich macht [1-3].
GALAXIES Lung-201 (NCT05565378) ist eine offene, randomisierte Phase-2-Studie, in der neuartige IO-Kombinationen mit Belrestotug (anti-TIGIT) + Dostarlimab (anti-PD-1) bei bisher unbehandeltem PD-L1-reichem LA/M-NSCLC untersucht werden.
Studiendesign
- Patienten mit bisher unbehandeltem, inoperablem, PD-L1-reichem (lokal oder zentral mittels DAKO 22C3 [nur lokal] oder VENTANA SP263 bestätigtem Tumor-Positiv-Score [TPS] >/=50%) LA/M NSCLC ohne verwertbare Mutationen wurden randomisiert auf Dostarlimab 500 mg allein oder mit Belrestotug (Teilstudie 1) in einer Dosierung von 100 mg (A), 400 mg (B) oder 1000 mg (C) alle 3 Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung, unverträglicher Toxizität oder Tod. Der primäre Endpunkt ist die objektive Ansprechrate (ORR) gemäß RECIST 1.1 nach Einschätzung des Prüfarztes.
Ergebnisse
- Zum Zeitpunkt des Cut-offs (7. Juni 2024) waren 32, 30, 32 und 30 Patienten in Dostarlimab, A, B und C in diese Zwischenanalyse (FU) zur vorläufigen Wirksamkeit und Sicherheit eingeschlossen (modifizierte Intent-to-Treat-Population definiert als >/=5,6 Monate FU).
- Die mediane Gesamt-FU betrug 7,3 Monate, und 65 % der Patienten wurden weiterhin behandelt.
- A, B und C wiesen im Vergleich zu Dostarlimab eine höhere ORR und eine höhere Inzidenz von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TRAEs) des Grades (Gr) 3+ auf, die als beherrschbar angesehen wurden.
Fazit
Bei dieser IA zeigte laut den Studienautoren Belrestotug + Dostarlimab bei jeder Dosis eine klinisch bedeutsame Antitumoraktivität und ein überschaubares Sicherheitsprofil, was eine weitere Untersuchung bei Patienten mit zuvor unbehandeltem, inoperablem LA/M PD-L1-reichem NSCLC unterstützt.
- Reck M, et al. J Clin Oncol 2021;39:2339-49 2. Leonetti A. Eur J Cancer 2024;202:114006 3. Guo H, et al. Medicine 2024;103:e36861.
LBA53 - Nivolumab (NIVO) plus relatlimab with platinum-doublet chemotherapy (PDCT) vs NIVO + PDCT as first-line (1L) treatment (tx) for stage IV or recurrent NSCLC:
results from the randomized phase 2 RELATIVITY-104 study
LBA53 - Nivolumab (NIVO) plus Relatlimab mit Platin-Doublett-Chemotherapie (PDCT) vs. NIVO + PDCT als Erstlinienbehandlung (1L) von NSCLC im Stadium IV oder im Rezidiv: Ergebnisse der randomisierten Phase-2-Studie RELATIVITY-104
Nicolas Girard (Paris, France), et al.
NIVO + RELA 360 mg + PDCT mit verbessertem klinischen Nutzen gegenüber NIVO + PDCT
PD-1 und LAG-3 (Immun-Checkpoints, die bei NSCLC hochreguliert sind) hemmen laut den Studienautoren die Funktion von Effektor-T-Zellen und fördern die Dysfunktion von T-Zellen.
NIVO 480 mg + Relatlimab (RELA, ein humaner LAG-3-blockierender Antikörper) 160 mg Q4W verbesserte das PFS im Vergleich zu NIVO beim fortgeschrittenen Melanom signifikant, was zur Zulassung führte.
Hier berichten die Autorenüber die Ergebnisse von RELATIVITY-104, der ersten randomisierten Phase-2-Studie, in der ein LAG-3-blockierender Antikörper als 1L-Therapie bei metastasiertem NSCLC untersucht wurde.
Studiendesign
- Teilnahmeberechtigt waren Erwachsene mit zuvor unbehandeltem NSCLC im Stadium IV/Rezidiv, ECOG PS ≤ 1 und keinen zielgerichteten Mutationen.
- In Teil 1 wurde die Sicherheit von NIVO 360 mg + RELA 360 mg/720 mg + PDCT Q3W untersucht.
- In Teil 2 wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 (stratifiziert nach PD-L1-Expression, Histologie, ECOG PS) zu NIVO 360 mg + RELA 360 mg + PDCT oder NIVO 360 mg + PDCT Q3W randomisiert;
- ORR per BICR war der primäre Endpunkt. Zu den sekundären Endpunkten gehörten PFS nach BICR, ORR/PFS nach Biomarker-Untergruppen und Sicherheit.
Ergebnisse
- In Teil 1 (n = 159) wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von NIVO + RELA (beide Dosierungen) + PDCT nachgewiesen.
- In Teil 2 (n = 309; mediane Nachbeobachtungszeit: 10,7 Monate) war die ORR für NIVO + RELA 360 mg + PDCT (51,3 %) im Vergleich zu NIVO + PDCT (43,7 %);
- die mDOR (90 % KI) betrug 10,1 Monate (7,4 - nicht erreicht [NR]) im Vergleich zu 9,1 Monaten (6,7 - 13,4);
- die PFS-HR (90 % KI) betrug 0,88 (0,71 - 1,11).
- ORR- und PFS-Vorteile wurden in vorab spezifizierten Untergruppen beobachtet (z. B. PD-L1 ≥ 1%, NSQ-Histologie).
- Die OS-Daten sind unausgereift.
Verträglichkeit
- NIVO + RELA 360 mg + PDCT wies ein überschaubares Sicherheitsprofil auf;
- die Raten von TRAEs des Grades 3-4 betrugen 54% vs. 55% und die TRAEs, die zum Tod führten, 3,8% vs. 3,4% für NIVO + RELA 360 mg + PDCT vs. NIVO + PDCT in Teil 2.
Fazit
In dieser Head-to-Head-Studie der Phase 2 zum Nachweis des Konzepts zeigte laut den Studienautoren NIVO + RELA 360 mg + PDCT einen verbesserten klinischen Nutzen gegenüber NIVO + PDCT, insbesondere in den vordefinierten Untergruppen PD-L1 ≥ 1% und NSQ. Weitere Phase-3-Untersuchungen sind gerechtfertigt.
1253O - Phase 1/2 ALKOVE-1 study of NVL-655 in ALK-positive (ALK+) solid tumors
1253O - Phase 1/2 ALKOVE-1-Studie zu NVL-655 bei ALK-positiven (ALK+) soliden Tumoren
Alexander E. Drilon (New York, Vereinigte Staaten von Amerika, NY), et al.
NVL-655 zeigte eine vielversprechende Wirksamkeit und Dauerhaftigkeit
NVL-655 ist laut den Studienautoren ein potenter, hirngängiger, ALK-selektiver Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der entwickelt wurde, um die wichtigsten Einschränkungen der ALK-TKIs der vorherigen Generation (1G, 2G, 3G) zu beseitigen; er zeigt präklinische Aktivität gegen verschiedene ALK-Fusionen und Resistenzmutationen, einschließlich Lorlatinib-refraktärer Compound-Mutationen, und vermeidet gleichzeitig die TRK-Hemmung, die mit neurologischen Toxizitäten verbunden ist.
Studiendesign
- In die globale ALKOVE-1-Phase 1 (NCT05384626) wurden Patienten mit vorbehandelten fortgeschrittenen soliden ALK+-Tumoren aufgenommen.
- Hauptziele waren die Auswahl einer empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D), Sicherheit und Wirksamkeit (RECIST 1.1, Bewertung durch den Prüfarzt).
Ergebnisse
- 133 Patienten (131 NSCLC, 2 andere) erhielten NVL-655 (15-200 mg oral einmal täglich [QD]) in Phase 1.
- Die Patienten hatten zuvor im Median 3 (Bereich: 1-8) vorherige Krebstherapien erhalten, darunter 2G ALK TKI oder Lorlatinib (100%), ≥1 2G ALK TKI & Lorlatinib (79%), ≥3 ALK TKIs (46%) und Chemotherapie (56%);
- 56% hatten eine Vorgeschichte mit behandelten/unbehandelten ZNS-Metastasen.
- Eine maximal verträgliche Dosis wurde nicht erreicht. Als RP2D wurde 150 mg QD gewählt, die eine günstige Sicherheit, Aktivität und Exposition über den angestrebten Wirksamkeitsschwellenwerten für ALK-Resistenzmutationen bietet.
- Die häufigsten TRAEs waren ALT-Anstieg (33%), AST-Anstieg (29%), Verstopfung (15%), Übelkeit (12%) und Dysgeusie (11%); 2% brachen die Behandlung aufgrund von TRAEs ab.
Fazit
NVL-655 zeigte laut den Studienautoren eine vielversprechende Wirksamkeit und Dauerhaftigkeit bei stark vorbehandelten ALK+ NSCLC-Patienten, einschließlich Patienten, die alle verfügbaren Therapien (einschließlich Lorlatinib) ausgeschöpft hatten, mit ALK-Einzel- und Verbundresistenzmutationen und mit ZNS-Metastasen. Die Sicherheit war günstig, was mit dem ALK-selektiven, TRK-schonenden Design übereinstimmt. Die Rekrutierung der Phase 2 für die Zulassung von bereits behandelten Patienten ist im Gange.
LBA54 - Amivantamab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy in EGFR-mutated, Advanced Non-small Cell Lung Cancer After Disease Progression on Osimertinib:
2nd Interim Overall Survival From MARIPOSA-2
Erkrankung unter Osimertinib: 2. Zwischenbericht zum Gesamtüberleben aus MARIPOSA-2
Sanjay Popat (London, United Kingdom, et al.
Ami-Chemo verbesserte numerisch das OS und verlängerte signifikant die Post-Progressions-Ergebnisse
In der Phase-3-Studie MARIPOSA-2 (NCT04988295) zeigte die Amivantamab (ami)-Chemotherapie (Chemo; Carboplatin/Pemetrexed) laut den Studienautoren ein überlegenes progressionsfreies Überleben (PFS) im Vergleich zur Chemo bei Patienten (pts) mit EGFR-mutiertem, fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) nach Progression unter Osimertinib (osi; HR, 0,48; 95% CI, 0,36-0,64; P<0,001).
Bei der ersten Zwischenanalyse (IA) des Gesamtüberlebens (OS; mediane Nachbeobachtungszeit: 8,7 Monate) wurde ein günstiger Trend für ami-Chemo gegenüber Chemo festgestellt (HR, 0,77; 95% CI, 0,49-1,21).
Es wird über die Ergebnisse der zweiten IA (IA2) zum OS und zur Postprogression berichtet.
Studiendesign
- In die MARIPOSA-2-Studie wurden Patienten mit EGFR-mutiertem (Ex19del/L858R) fortgeschrittenem NSCLC post-osi aufgenommen. Der primäre Endpunkt war das PFS.
- IA2 des OS wurde festgelegt, wenn ∼75% der gesamten OS-Ereignisse beobachtet wurden.
- Weitere Endpunkte waren die Zeit bis zum Abbruch der Behandlung (TTD), die Zeit bis zur Folgetherapie (TTST) und das PFS nach der ersten Folgetherapie (PFS2).
Ergebnisse
- Bei IA2 wurden in beiden Studienarmen 208 OS-Ereignisse beobachtet.
- Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,1 Monaten (klinischer Cutoff: 26-Apr-2024) war das OS unter Ami-Chemo numerisch besser als unter Chemo (median, 17,7 vs. 15,3 Monate; HR, 0,73; 95% CI, 0,54-0,99; P=0,039), erreichte aber nicht die vordefinierte Signifikanzschwelle.
- Nach 18 Monaten waren 50 % vs. 40 % der Patienten mit Ami-Chemo im Vergleich zur Chemo am Leben.
- Der OS-Vorteil der ami-Chemo gegenüber der Chemo war in den vordefinierten Untergruppen im Allgemeinen konsistent.
- Das PFS2 wurde durch die ami-Chemo im Vergleich zur Chemo signifikant verlängert (Median, 16,0 vs. 11,6 Monate; HR, 0,64; 95% CI, 0,48-0,85; P=0,002) und verbesserte sich im Laufe der Zeit, was die OS-Ergebnisse unterstützt.
- TTD und TTST wurden zugunsten der Ami-Chemo signifikant verlängert.
Fazit
Ami-Chemo verbesserte laut den Studienautoren numerisch das OS und verlängerte signifikant die Post-Progressions-Ergebnisse im Vergleich zur Chemotherapie bei EGFR-mutiertem, fortgeschrittenem NSCLC post-osi.
LBA55 - Mechanisms of Acquired Resistance to First-line Amivantamab Plus Lazertinib Versus Osimertinib in Patients With EGFR-mutant Advanced Non-Small Cell Lung Cancer:
An Early Analysis from the Phase 3 MARIPOSA Study
LBA55 - Mechanismen der erworbenen Resistenz gegen die Erstlinienbehandlung mit Amivantamab plus Lazertinib gegenüber Osimertinib bei Patienten mit EGFR-mutiertem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs: Eine frühe Analyse der Phase-3-Studie MARIPOSA
Benjamin Besse (Villejuif, Cedex, France, CEDEX), et al.
Erstlinienbehandlung mit ami+laz verändert Biologie der erworbenen Resistenz
In der Phase-3-Studie MARIPOSA (NCT04487080) verbesserte Amivantamab plus Lazertinib (ami+laz) als Erstlinientherapie laut den Studienautoren das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Osimertinib (osi) bei Patienten mit EGFR-mutiertem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC; Hazard Ratio, 0,70; P<0,001) signifikant.
C797S und MET-Amplifikation (METamp) sind die häufigsten Resistenzmechanismen gegen osi, gegen die Amivantamab wirkt. Hier berichten die Autoren über erworbene Resistenzmechanismen bei Patienten mit Krankheitsprogression nach Erstlinienbehandlung mit ami+laz vs. osi.
Studiendesign
- Insgesamt 858 Patienten mit therapienaivem, EGFR-mutiertem (Ex19del/L858R) lokal fortgeschrittenem/metastasiertem NSCLC wurden gleichmäßig randomisiert und erhielten ami+laz oder osi.
- Gepaarte Blutproben wurden zu Beginn und am Ende der Behandlung (EOT; definiert als bei Fortschreiten der Krankheit/Behandlungsabbruch oder innerhalb von 90 Tagen nach Abbruch) für die Analyse der nachweisbaren zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA) durch Sequenzierung der nächsten Generation (Guardant 360 CDx) entnommen. Alle P-Werte sind nominal.
Ergebnisse
- Von den Patienten, die die Behandlung abbrachen, wiesen 113/215 (53 %) unter ami+laz und 140/252 (56 %) unter osi übereinstimmende ctDNA-Daten bei Studienbeginn und nach Behandlungsende auf.
- Signifikant weniger Patienten, die ami+laz im Vergleich zu osi erhielten, hatten METamp (4,4% vs. 13,6%; P=0,017) oder andere EGFR (C797S, L718X, G724X) Resistenzmutationen erworben (0,9% vs. 7,9%; P=0,014).
- Die Inzidenz erworbener TP53-Resistenzmutationen war bei ami+laz im Vergleich zu osi zahlenmäßig geringer (9,7% vs. 12,9%).
- Gepaarte TP53/RB1 loss of function (LOF)-Resistenzmutationen, die mit kleinzelliger Transformation assoziiert sind, waren bei ami+laz im Vergleich zu osi ebenfalls zahlenmäßig geringer (0,9% vs. 2,9%).
- Bei anderen Resistenzpfaden wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen ami+laz und osi festgestellt.
- Die vollständigen Resistenzprofile werden auf der Tagung vorgestellt.
Fazit
Ami+laz wies laut den Studienautoren signifikant niedrigere Raten von EGFR- und MET-Resistenzveränderungen auf, mit Tendenzen zu niedrigeren Raten von TP53-Resistenzmutationen und RB1-Verlust im Vergleich zu osi. Diese ersten Ergebnisse deuten gemäss den Autoren darauf hin, dass die Erstlinienbehandlung mit ami+laz die Biologie der erworbenen Resistenz verändert und einen klaren Nachweis des Mechanismus mit einer wirksamen Hemmung der Resistenz über die EGFR- und MET-Signalwege erbringt.