Proffered Paper session: NETs and endocrine tumours
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Abstract titles and summaries were obtained from the ESMO website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.
- 1141O - Cabozantinib Versus Placebo for Advanced Neuroendocrine Tumors (NET) after Progression on Prior Therapy (CABINET Trial/Alliance A021602): Updated Results Including Progression Free-Survival (PFS) by Blinded Independent Central Review (BICR) and Subgroup Analyses
- 1142O - Multivariable Analysis of Streptozotocin plus 5-Fluorouracil and Everolimus Sequences in Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumor patients: The SEQTOR Trial (GETNE-1206)
- 1143O - Refining molecular classification of neuroendocrine tumors from diverse origins using multi-omic integration models. Unveiling novel neuroendocrine subtypes and their clinical implications.
- 1144O - Osteopontin (OPN) predicts the efficacy of anti-angiogenic therapy with multikinase inhibitors (MKIs) in advanced neuroendocrine tumors (NETs): underlying molecular mechanisms.
1141O - Cabozantinib Versus Placebo for Advanced Neuroendocrine Tumors (NET) after Progression on Prior Therapy (CABINET Trial/Alliance A021602):
Updated Results Including Progression Free-Survival (PFS) by Blinded Independent Central Review (BICR) and Subgroup Analyses
1141O - Cabozantinib im Vergleich zu Placebo bei fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren (NET) nach Fortschreiten der vorherigen Therapie (CABINET-Studie/Allianz A021602): Aktualisierte Ergebnisse einschließlich progressionsfreiem Überleben (PFS) durch verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR) und Untergruppenanalysen
Jennifer Chan (Boston, Vereinigte Staaten von Amerika), et al.
CABO als neue Behandlungsoption
VEGF-Signalweg-Inhibitoren sind gegen NET wirksam. Die Autoren verglichen Cabozantinib (CABO), einen Multi-Kinase-Inhibitor, der auf VEGFR, c-MET, AXL und RET abzielt, mit Placebo (PB) in einer Phase-3-Studie mit zuvor behandelten Patienten (pts) mit fortgeschrittenen NET (NCT03375320). Die Studie wurde gemäß den Empfehlungen des DSMB vorzeitig abgebrochen und entblindet, da die Zwischenergebnisse eine Verbesserung des PFS durch die lokale radiologische Beurteilung zeigten (ESMO 2023). Jetzt werden aktualisierte und endgültige Ergebnisse zum PFS nach BICR, zur objektiven Ansprechrate (ORR), zu Subgruppenanalysen und zur Sicherheit vorgelegt.
Studiendesign
- Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten extrapankreatischen NET (epNET) oder pankreatischen NET (pNET) wurden im Verhältnis 2:1 in separat geführte Kohorten randomisiert und erhielten CABO 60 mg täglich im Vergleich zu PB.
- Teilnahmeberechtigt waren Patienten mit einer Progression nach RECIST innerhalb von 12 Monaten (mo) vor der Registrierung und ≥ 1 vorangegangene Therapie.
- Vorbestimmter primärer Endpunkt: PFS nach BICR. Sekundäre Endpunkte: ORR, Gesamtüberleben (OS), Sicherheit.
Ergebnisse
- 203 Patienten mit epNET und 95 Patienten mit pNET wurden bis zum Datenschnitt am 24.8.2023 randomisiert.
- Die primären Tumorlokalisationen bei Patienten mit epNET umfassten den GI-Trakt (57 %), die Lunge (19 %) und unbekannte Tumorlokalisationen (12 %).
- In beiden Kohorten verbesserte CABO das PFS nach BICR signifikant und führte zu einer höheren bestätigten ORR (vergleiche Tabelle im Originalabstract).
- In allen klinischen Untergruppen, einschließlich der primären Tumorstelle und der vorherigen Krebstherapie, war das PFS zugunsten von CABO.
- Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (AEs) des Grades 3+ waren in der CABO-Gruppe häufiger; es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.
Fazit
CABO zeigt laut den Studienautoren eine signifikante Verbesserung des PFS durch BICR bei epNET und pNET. Die Nebenwirkungen stehen im Einklang mit dem bekannten Sicherheitsprofil von CABO. CABO könnte eine neue Behandlungsoption für Patienten mit bereits behandelten, fortgeschrittenen NET sein.
Beachten Sie auch die Beiträge im NEJM:
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ORIGINAL ARTICLE Phase 3 Trial of Cabozantinib in Advanced Neuroendocrine Tumors J.A. Chen and Others |
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EDITORIAL NEJM at ESMO — Phase 3 Trial of Cabozantinib in Advanced Neuroendocrine Tumors E.J. Rubin, O.O. Yeku, and S. Morrissey |
1142O - Multivariable Analysis of Streptozotocin plus 5-Fluorouracil and Everolimus Sequences in Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumor patients:
The SEQTOR Trial (GETNE-1206)
1142O - Multivariable Analyse von Streptozotocin plus 5-Fluorouracil und Everolimus-Sequenzen bei Patienten mit fortgeschrittenem neuroendokrinen Tumor des Pankreas: Die SEQTOR-Studie (GETNE-1206)
Ramon Salazar Soler (Hospitalet de Llobregat, Spanien), et al.
Ergebnisse legen STZ/5-FU als Rettungstherapie bei Patienten mit panNET nach Fortschreiten der Erstlinienbehandlung nahe
Streptozotocin (STZ) plus 5-Fluorouracil (5-FU) und Everolimus sind Standardbehandlungsoptionen für neuroendokrine Tumore des Pankreas (panNET). Die SEQTOR-Studie ist laut den Studienautoren die erste prospektive, randomisierte Phase-III-Studie, die darauf abzielt, die optimale Reihenfolge dieser Behandlungen bei Patienten mit fortgeschrittenem panNET zu bestimmen.
Studiendesign
- Die Patienten erhielten entweder Everolimus (10 mg täglich) als Erstbehandlung gefolgt von STZ/5-FU (Arm A) oder die umgekehrte Reihenfolge (Arm B).
- Die teilnahmeberechtigten Patienten hatten eine bestätigte Diagnose eines inoperablen oder metastasierten, fortgeschrittenen PanNET.
- Primärer Endpunkt war die 12-monatige progressionsfreie Überlebensrate nach der ersten Behandlung (12-m-PFS1).
- Hier berichten die Autoren über die post-hoc multivariable Analyse der Wirksamkeitsendpunkte, bereinigt um den Behandlungsarm.
Ergebnisse
- 141 Patienten wurden randomisiert; 72 in Arm A und 69 in Arm B.
- Die Gesamtansprechrate auf die erste Behandlung (ORR1) war bei der univariablen Analyse STZ/5-FU überlegen (11,6 % gegenüber 30,3 %; p=0,012), und dieser Vorteil war bei der multivariablen Analyse bei Patienten mit Tumoren vom Grad 2 tendenziell größer, da die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens mit STZ/5-FU 13-mal höher war.
- STZ/5-FU hatte auch eine bessere ORR als Everolimus in der zweiten Behandlung (32,4% vs. 9,7%; p=0,035).
- Keine signifikanten Unterschiede wurden beim 12-m-PFS1 beobachtet (69,5% vs. 62,1% in den Armen A bzw. B; Hazard Ratio [HR]: 1,2, 95% Konfidenzintervall [CI]: 0.8-1.8; p=0.431).
- Das Gesamtüberleben (OS) war bei Patienten mit einer hohen Tumorlast schlechter, unabhängig vom Behandlungsarm (HR: 2,3, 95% CI: 1,3-4,2; p=0,004), was ein unabhängiger prognostischer Marker ist.
- Vierunddreißig Patienten waren behandlungsfrei und hatten ein ORR1 von 33,3 % bzw. 7,7 % für die Arme A und B.
- Behandlungsnaive Patienten in Arm B hatten ein höheres Sterberisiko (HR: 2,7, 95 % KI: 1,2-6; p=0,017) im Vergleich zu behandlungsnaiven Patienten in Arm A.
- Bei den vorbehandelten Patienten wurden keine Unterschiede im OS zwischen den Armen festgestellt.
Fazit
STZ/5-FU ist laut den Studienautoren wirksamer, um unabhängig von der Reihenfolge ein Ansprechen auf die Behandlung zu erreichen, insbesondere bei Patienten mit Tumoren des Grades 2. Die Ergebnisse der Autoren legen nahe, dass STZ/5-FU als Rettungstherapie bei Patienten mit panNET nach Fortschreiten der Erstlinienbehandlung eingesetzt werden kann. Eine hohe Tumorlast ist ein unabhängiger prognostischer Faktor, und die Tumorverkleinerung kann bei ausgewählten Patienten ein Hauptziel sein.
1143O - Refining molecular classification of neuroendocrine tumors from diverse origins using multi-omic integration models.
Unveiling novel neuroendocrine subtypes and their clinical implications.
1143O - Verfeinerung der molekularen Klassifizierung neuroendokriner Tumoren unterschiedlicher Herkunft unter Verwendung multikomischer Integrationsmodelle. Entdeckung neuer neuroendokriner Subtypen und ihrer klinischen Bedeutung.
Carlos Carretero-Puche (Madrid, Spanien), et al.
Studie kann Identifizierung universeller prognostischer Biomarker erleichtern und Entwicklung gemeinsamer therapeutischer Strategien für NETs ermöglichen
Neuroendokrine Tumoren (NETs) stellen laut den Studienautoren ein seltenes Spektrum von Tumoren mit einer breiten anatomischen Verteilung dar, die gemeinsame klinische und molekulare Merkmale aufweisen. Während NETs nur wenige wiederkehrende Mutationen aufweisen, spielt die Epigenetik eine wichtige Rolle. Ein umfassendes molekulares Verständnis der verschiedenen Primärherde steht jedoch noch aus. Ziel der Studie war es, eine molekulare Klassifizierung von NETs zu entwickeln und gemeinsame Schwachstellen zu identifizieren.
Studiendesign
- Es wurden transkriptomische und methylomische Profile von 194 in Paraffin eingebetteten Tumorproben von Patienten mit neuroendokrinen Tumoren an verschiedenen primären Stellen im GEP-Trakt und in der Lunge analysiert.
- Mithilfe der Multi-Omics Factor Analysis (MOFA) wurde ein 8-Faktoren-Modell erstellt, das beide omics-Datensätze integriert, um Clustering-Algorithmen anzuwenden.
- Unterschiede in diskreten Variablen zwischen den Subtypen wurden mit dem Fisher-Test ausgewertet, und Kaplan-Meier- und Cox-Regressionsmodelle wurden zur Bewertung des Gesamtüberlebens verwendet.
- Immunzellpopulationen wurden mittels Dekonvolution charakterisiert, und es wurden differenziell exprimierte Gene und eine Gene Set Enrichment Analysis durchgeführt.
Ergebnisse
- Das erstellte MOFA-Modell identifizierte drei neuroendokrine Subtypen (NS), die signifikant mit der Patientenprognose verbunden sind.
- NS1 zeigte eine gute Prognose, die durch eine Anreicherung in verschiedenen Immunpopulationen und eine erhöhte Expression von Stoffwechsel- und Nährstoffverdauungsgenen gekennzeichnet war.
- NS3 wurde mit aggressiveren klinischen Merkmalen in Verbindung gebracht (G2-3, Stadium IV bei der Diagnose, höhere 5-HIAA-Werte) und hatte die schlechteste Prognose.
- NS3 wies erhöhte Methylierungs- und Kopienzahlvariationen sowie eine höhere Expression von Genen auf, die mit der neuroendokrinen Funktion und der Zellproliferation in Verbindung gebracht werden, wie PTPRN, BEX1 und NOVA1.
- NETs mit einer mittleren Prognose, NS2, wiesen ein gemischtes molekulares Profil auf.
Fazit
Diese molekulare Klassifizierung deckt laut den Studienautoren gemeinsame Quellen der biologischen Variabilität zwischen verschiedenen Primärtumoren auf und klassifiziert Proben in drei prognostische NS, die mit unterschiedlichen molekularen Merkmalen verbunden sind. Darüber hinaus kann diese Studie laut den Studienautoren die Identifizierung universeller prognostischer Biomarker erleichtern und die Entwicklung gemeinsamer therapeutischer Strategien für NETs ermöglichen.
1144O - Osteopontin (OPN) predicts the efficacy of anti-angiogenic therapy with multikinase inhibitors (MKIs) in advanced neuroendocrine tumors (NETs):
underlying molecular mechanisms.
1144O - Osteopontin (OPN) sagt die Wirksamkeit einer antiangiogenen Therapie mit Multikinase-Inhibitoren (MKI) bei fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren (NETs) voraus: zugrunde liegende molekulare Mechanismen.
Alberto Lens-Pardo (Madrid, Spanien), et al.
3-Gensignatur und OPN als prädiktive Biomarker für die Wirksamkeit antiangiogener MKIs bei NET-Patienten validiert
Die Angiogenese spielt laut den Studienautoren eine wichtige Rolle bei der Entwicklung und dem Fortschreiten von NET. Axitinib verbesserte die Gesamtansprechrate und das progressionsfreie Überleben (PFS) bei fortgeschrittenen extrapankreatischen NETs (EP-NETs) erheblich. Das Ausmaß des Nutzens war jedoch begrenzt.
Die Autoren haben kürzlich eine 3-Gensignatur (SPP1, REXO1L2P und ATXN7) beschrieben, die das Ansprechen auf Axitinib bei NET-Patienten vorhersagt (A. Lens et al, ENETS 2023). Hier validieren sie die Signatur in Plasmaproben und charakterisieren die Resistenzmechanismen gegenüber MKIs, die durch das für OPN kodierende SPP1-Gen in NET-Zelllinien angetrieben werden.
Studiendesign
- Die Entdeckung von Signaturen wurde anhand von Genexpressionsdaten von 126 Patienten mit neuroendokrinen Tumoren durchgeführt, die an der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie AXINET teilnahmen, in der Axitinib bei EP-NETs untersucht wurde.
- Die Vorhersagefähigkeit von OPN wurde mittels ELISA in Plasmaproben von 193 Patienten aus der AXINET-Studie und in einer externen Kohorte von 51 Patienten, die mit MKIs oder Somatostatinanaloga (SSAs) behandelt wurden, validiert.
- Schließlich wurde OPN in NET-Zelllinien überexprimiert und funktionelle Tests wurden in vitro durchgeführt.
Ergebnisse
- Die Autoren identifizierten eine 3-Gensignatur (ATXN7, REXO1L2P, SPP1), die das PFS (HR=0,31; p=0,0003) bei mit Axitinib behandelten Patienten signifikant vorhersagte.
- Darüber hinaus waren niedrige OPN-Plasmaspiegel mit einem verbesserten PFS verbunden (HR=0,41; p=0,0016).
- Die Signatur wurde in einer externen Kohorte von 51 Tumorproben von Patienten, die in unserer Einrichtung mit MKIs behandelt wurden, validiert (HR=0,00014; p=0,05).
- Im Gegensatz dazu waren weder die Tumorsignatur noch die OPN-Plasmaspiegel mit dem PFS der mit Placebo/SSA behandelten Patienten verbunden.
- Die Pathway-Analyse ergab eine Anreicherung von epithelial-mesenchymalem Übergang (EMT), Hypoxie und PI3K-AKT bei Patienten mit niedriger Signatur.
- Die Überexpression von OPN erhöhte signifikant die Proliferation, Klonogenität und Migration von NET-Zelllinien über den PI3K-AKT-Signalweg.
- Funktionelle Tests mit konditionalen Knockout-Zelllinien sowie In-vivo-Studien sind im Gange.
Fazit
Die Autoren haben die 3-Gensignatur und OPN als prädiktive Biomarker für die Wirksamkeit antiangiogener MKIs bei NET-Patienten validiert. Außerdem fördert OPN laut den Studienautoren die Resistenz gegen MKI, indem es die Proliferations- und Migrationskapazitäten von NET-Zellen erhöht.