988O - Eine Phase-I/II-Studie (LOKON003) zur Bewertung des Gen-Engineering der Tumormikroumgebung (TME) unter Verwendung eines viralen Vektors in Kombination mit Atezolizumab bei fortgeschrittenem malignem Melanom

Gustav J. Ullenhag (Uppsala, Schweden), et al.

Additive Wirkung von LOAd703 zu Atezolizumab

LOAd703 (Delolimogene Mupadenorepvec) ist ein gentechnisch verändertes Adenovirus, das laut den Studienautoren für trimerisiertes CD40L und 4-1BBL kodiert und eine Entzündung des Stromas und eine anschließende Anti-Tumor-Immunität auslösen soll. Die Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren (CPI) hat sich beim fortgeschrittenen malignen Melanom (MM) positiv auf das Gesamtüberleben ausgewirkt. Bei der Mehrzahl der Patienten hat sich jedoch eine primäre Resistenz gezeigt oder die Krankheit ist unter der CPI-Therapie fortgeschritten.

In dieser Phase-I/II-Studie zielten die Autoren darauf ab, CPI-refraktäres MM durch die Zugabe von LOAd703 zu Atezolizumab (Anti-PD-L1) zu re-sensibilisieren.

Studiendesign

• Die Patienten wurden zwischen 2020 und 2023 in Schweden und den Vereinigten Staaten für die von Lokon Pharma gesponserte Studie rekrutiert.
• LOAd703 (intratumoral; 1x10¹¹ oder 5x10¹¹ virale Partikel, bis zu 12x) und Atezolizumab (intravenös; 1200 mg, bis zu 19x) wurden jede dritte Woche verabreicht.
• Die Patienten wurden auf Sicherheit (CTCAE), Immunreaktion, Betriebsdauer und objektives Ansprechen (RECIST 1.1) untersucht.

Ergebnisse

• Alle rekrutierten Patienten (n=24) befanden sich im Stadium IV des MM und hatten im Median 2 vorangegangene systemische Behandlungen einschließlich adjuvanter Therapien erhalten (Spanne 1-6).
• Zwölf der Patienten hatten beim Screening einen erhöhten LDH-Wert.

Verträglichkeit

• Die Behandlungen mit LOAd703 wurden im Allgemeinen gut vertragen.
• Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, bei denen ein Zusammenhang mit LOAd703 vermutet wurde, waren Pyrexie (n=14 Patienten), Erbrechen (n=5) und Schüttelfrost (n=5).
• Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit LOAd703 waren Fieber der Stufe 2 (n=1) und Zytokinfreisetzungssyndrom der Stufe 2 (n=1).
• Die Immunreaktionen werden derzeit ausgewertet und auf der Tagung vorgestellt. Fazit

LOAd703 TME-Gentechnik in Kombination mit Atezolizumab wurde laut den Studienautoren gut vertragen. Bei Patienten mit immuntherapieresistentem, fortgeschrittenem malignen Melanom wurden objektive Reaktionen und dauerhafte SDs beobachtet, was die additive Wirkung von LOAd703 zu Atezolizumab zeigt. Das mediane OS ist ermutigend und für die Kohorte mit der höchsten Dosis noch nicht erreicht.

989O - Neuartige Gentherapie bei fortgeschrittenen soliden Malignomen: Eine klinische Studie der Phase I/II

Angelica Loskog (Uppsala, Schweden), et al.

LOAd703: Hinweise auf einen klinischen Nutzen

Trotz des Erfolgs der Krebsimmuntherapie gibt es immer laut den Studienautoren noch Tumorarten, für die neue Ansätze benötigt werden. LOAd703 ist ein onkolytisches Adenovirus vom Serotyp 5/35, das die immunstimulierenden Transgene trimerisiertes membrangebundenes CD40L und 4-1BBL exprimiert.

Sicherheit und Wirksamkeit von LOAd703 und begleitender Chemotherapie wurden in einer offenen, bi-zentrischen klinischen Studie der Phase I/II untersucht.

Studiendesign

• Die Patienten wurden zweiwöchentlich mit maximal acht ultraschallgesteuerten intratumoralen Injektionen von LOAd703 in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie oder einer Gemcitabin-Konditionierung behandelt.
• Ansteigende Dosen von LOAd703 (5x10¹⁰ Viruspartikel: VP, 1x10¹¹ VP und 5x10¹¹ VP) wurden in Phase I nach einem Standard 3+3 Design untersucht.
• Die Verträglichkeit der höchsten Dosis in Phase I wurde in Phase Iia bestätigt. Phase Iib wurde durchgeführt, um die höchsten Dosen zu vergleichen.

Ergebnisse

• 41 Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs (n = 29), Darmkrebs (n = 5), Eierstockkrebs (n = 4) und Gallengangskrebs (n = 3) wurden eingeschlossen.
• Die Anzahl der vorangegangenen Behandlungslinien variierte zwischen 0 und 5.
• 63% erhielten LOAd703 zusammen mit einer Standard-Chemotherapie, die restlichen 37% erhielten eine Gemcitabin-Konditionierung.
• 22% der Patienten erzielten einen klinischen Nutzen mit partiellem Ansprechen (n = 6) oder lang anhaltender stabiler Erkrankung (≥ 5 Monate, n = 3).
• Alle Patienten mit partiellem Ansprechen hatten Bauchspeicheldrüsenkrebs und erhielten LOAd703 in Kombination mit Gemcitabin und nab-Paclitaxel.
• Diese Patientengruppe wies eine Ansprechrate von 32 % und eine mediane Überlebenszeit von 7,3 Monaten auf.
• Bei zwei Patienten, die mit LOAd703 und Gemcitabin als Konditionierungstherapie behandelt wurden, blieb die Krankheit lange Zeit stabil.

Verträglichkeit

• Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit LOAd703 und den damit verbundenen Verfahren waren insgesamt vorübergehend und von Grad 1-2.
• Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Pyrexie (76 %), Schüttelfrost (39 %) und Müdigkeit (34 %).
• Allerdings entwickelten drei Patienten eine Nephrotoxizität, die möglicherweise mit LOAd703 zusammenhing.
• Es gab keine Korrelation zwischen den Anti-Adenovirus-IgG-Antikörpern im Serum, die bei allen Patienten zunahmen, und dem klinischen Nutzen.

Die Immunreaktionen werden derzeit ausgewertet und auf der Tagung vorgestellt.

Fazit

Hinweise auf einen klinischen Nutzen bei einer Untergruppe von Patienten in Verbindung mit der Verträglichkeit rechtfertigen laut den Studienautoren eine weitere Untersuchung von LOAd703.

alone and with pembrolizumab or cetuximab, in patients with advanced solid tumors

990O - Endgültige Ergebnisse der Phase I, der ersten Dosis-Eskalations-Studie am Menschen mit dem Anti-ILT2-Antikörper SAR444881, allein und in Kombination mit Pembrolizumab oder Cetuximab, bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Ruth Perets (Haifa, Israel), et al.

SAR444881: Erste klinische Beweise für die gezielte Behandlung von ILT2

SAR444881 (SAR), ein humanisierter IgG4-mAbkömmling der ersten Klasse, bindet selektiv an ILT2 auf NK/T-Zellen/Makrophagen und blockiert so laut den Studienautoren seine Interaktion mit MHC I. Sie berichten hier über die Endergebnisse einer Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie von SAR-Monotherapie in Kombination mit Pembrolizumab oder Cetuximab bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (NCT04717375).

Studiendesign

• Die Dosis-Eskalationsphase dieser Studie bestand aus drei Teilen, in denen 6 SAR-Dosisstufen (0,1-20 mg/kg) getestet wurden.
• Teil 1A untersuchte die SAR-Monotherapie (intravenös [IV], alle zwei Wochen [Q2W]), Teil 1B SAR+Pembrolizumab (200 mg IV, Q3W), und Teil 1C SAR+Cetuximab (500 mg/m² IV, Q2W).
• Primäre Ziele waren Sicherheit und Verträglichkeit. Wichtige sekundäre Ziele waren die Antitumoraktivität und die Bewertung von Biomarkern.

Ergebnisse

• Insgesamt 76 Patienten (Teil 1A: n=31, Teil 1B: n=23, Teil 1C: n=22) erhielten ≥1 Dosis von SAR.

Verträglichkeit

• Es wurden keine behandlungsbedingten dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet.
• Die häufigsten (≥10%) behandlungsbedingten Aes waren: Teil 1A, Müdigkeit (19%); Teil 1B, Übelkeit (17%); Teil 1C, Hautausschlag (50%).

Behandlungsergebnisse

• Das mediane PFS in Monaten betrug bei Teil 1A: 1,8 (1,6-3,4); Teil 1B: 1,6 (1,5-2,1); Teil 1C: 3,9 (1,8-NC).
• Teilweises Ansprechen wurde bei Patienten in Teil 1A (1/31), Teil 1B (1/23) und Teil 1C (2/22) beobachtet (vergleiche Tabelle im Originalabstract).
• Die Dosierungen von 3 mg/kg und 10 mg/kg waren sicher und zeigten eine antitumorale Aktivität mit hoher Zielrezeptorauslastung (>93%).
• Alle Responder in der Dosierung von 3-10 mg/kg hatten Tumore, die nach Anti-PD1 und/oder Cetuximab als unempfindlich oder fortschreitend eingestuft wurden.
• Die SAR-Behandlung in Dosen von ≥3 mg/kg führte zu einer Hochregulierung von Aktivierungsmarkern in Monozyten und ILT2-exprimierenden T- und NK-Zelluntergruppen.
• Es wurde eine Zunahme der intratumoralen Nekrose und der Infiltration von CD8-T-Zelluntergruppen beobachtet.
• Auf der Grundlage dieser Daten wurde SAR 10 mg/kg als Anfangsdosis für die Dosisoptimierung festgelegt.

Fazit

Diese Daten liefern laut den Studienautoren erste klinische Beweise für die gezielte Behandlung von ILT2 und rechtfertigen weitere Untersuchungen in Dosisoptimierungs- und Expansionskohorten.