Proffered Paper session: CNS tumours
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Abstract titles and summaries were obtained from the ESMO website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.
- 440O - First in human study of the mRNA-based cancer vaccine CVGBM in patients (pts) with newly diagnosed and surgically resected MGMT-unmethylated glioblastoma (GBM): first results from the dose escalation phase
- 441O - A phase I clinical trial on the intracranial administration of autologous CD1c(BDCA-1)+ /CD141(BDCA-3)+ myeloid dendritic cells (myDC) in combination with ipilimumab (IPI) and nivolumab (NIVO) in patients with recurrent high-grade glioma (rHGG)
- 442O - A phase I clinical trial of intrathecal injection of allogeneic CAR-γδT cells targeting B7H3 for the treatment of patients with recurrent glioblastoma
- 443O - A perioperative study of Safusidenib in Patients with IDH1 mutated glioma
- 444O - The prognostic impact of CDKN2A/B heterozygous deletions in IDH-mutant glioma
440O - First in human study of the mRNA-based cancer vaccine CVGBM in patients (pts) with newly diagnosed
and surgically resected MGMT-unmethylated glioblastoma (GBM): first results from the dose escalation phase
440O - Erste Humanstudie mit dem mRNA-basierten Krebsimpfstoff CVGBM bei Patienten mit neu diagnostiziertem und chirurgisch reseziertem MGMT-unmethyliertem Glioblastom (GBM): erste Ergebnisse der Dosis-Eskalationsphase
Ghazaleh Tabatabai (Tübingen, Deutschland), et al.
Krebsimpfstoff CVGBM im Allgemeinen gut verträglich und mit akzeptablem Sicherheitsprofil
CVGBM ist laut den Studienautoren ein therapeutischer Impfstoff auf mRNA-Basis, der für 8 Epitope kodiert, die von tumorassoziierten Antigenen abgeleitet sind und möglicherweise für GBM relevant sind.
Die Autoren berichten über die ersten Ergebnisse einer laufenden Studie, in der die Sicherheit von CVGBM bei Patienten mit neu diagnostiziertem MGMT-unmethyliertem GBM untersucht wird.
Studiendesign
- HLA-A*02:01-positive Patienten mit neu diagnostiziertem MGMT-unmethyliertem GBM (ZNS WHO-Grad [Gr] 4), die eine totale oder partielle Resektion hatten und eine Strahlentherapie ± begleitendes Temozolomid abgeschlossen hatten, erhielten CVGBM an den Tagen 1, 8, 15, 29, 43, 57 und 71 + 6 optionale Dosen im Abstand von 6 Wochen.
- Primäre Endpunkte sind Sicherheit, Verträglichkeit und dosislimitierende Toxizitäten (DLTs).
- Die Immunogenität ist ein explorativer Endpunkt.
- Die Studie besteht aus einem Dosis-Eskalationsteil (Teil A) und einem Dosis-Expansionsteil (Teil B).
- Die Autoren berichten über die Ergebnisse von Teil A für Dosisstufen (DL) von 12-100 μg.
Ergebnisse
- Es waren 16 Patienten eingeschlossen, jeweils 3 in DL 1 (12 μg), DL 2 (25 μg) und DL 3 (50 μg) und 7 in DL 4 (100 μg).
- Für alle Kohorten betrug die mittlere Studiendauer von der ersten Dosis bis zum letzten Besuch 4,5 Monate (Minimum: 1,5; Maximum: 8).
- Es wurden 109 Dosen verabreicht (Mittelwert: 6,8 Dosen pro Patient).
- Alle Patienten schlossen die 2-wöchige DLT-Evaluierungsphase ohne DLTs ab.
- Von den 156 behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs) waren die meisten (73 %) Common Toxicity Criteria Gr 1 (21 % Gr 2, 6 % Gr 3).
- Die häufigsten TEAEs waren Schüttelfrost (n=13), Pyrexie (n=12), Kopfschmerzen (n=12), Müdigkeit (n=11) und Unwohlsein (n=5), meist von leichtem bis mittlerem Schweregrad.
- Bei 7 Patienten traten außerhalb der DLT-Phase 9 ≥ Gr 3 AEs auf, die von den Prüfärzten als potenziell mit der CVGBM in Zusammenhang stehend eingestuft wurden (Hirnödem [n=2] und Leukoenzephalopathie, Pseudoprogression mit Hirnödem, strukturelle Epilepsie, Ataxie, Bluthochdruck, Unwohlsein und Fieber [je 1]), gleichmäßig über die Kohorten verteilt.
- Ihr klinischer Verlauf wird kontinuierlich überwacht. Erste Daten zur Immunogenität sollen in Kürze vorgelegt werden.
Fazit
CVGBM wurde laut den Studienautoren im Allgemeinen gut vertragen und wies ein akzeptables Sicherheitsprofil auf. Die höchste verträgliche Dosis wurde nicht erreicht. Auf der Grundlage aller verfügbaren Sicherheitsdaten wurde für die Erweiterung der Studie eine Dosis von 100 μg gewählt.
441O - A phase I clinical trial on the intracranial administration of autologous CD1c(BDCA-1)+ /CD141(BDCA-3)+ myeloid dendritic cells (myDC)
in combination with ipilimumab (IPI) and nivolumab (NIVO) in patients with recurrent high-grade glioma (rHGG)
441O - Eine klinische Studie der Phase I zur intrakraniellen Verabreichung von autologen CD1c(BDCA-1)+ /CD141(BDCA-3)+ myeloiden dendritischen Zellen (myDC) in Kombination mit Ipilimumab (IPI) und Nivolumab (NIVO) bei Patienten mit rezidivierendem hochgradigem Gliom (rHGG)
Bart Neyns (Brüssel, Belgien), et al.
Intrakranielle Verabreichung von myDC in Kombination mit IPI/NIVO durchführbar, sicher und mit ermutigendem Überleben verbunden
Die intrakranielle Verabreichung von NIVO und IPI nach der Resektion von rHGG ist laut den Studienautoren sicher und hat zu einer ermutigenden Überlebensrate geführt (J Duerinck et al. JITC 2021). myDC spielen eine zentrale Rolle bei der Initiierung einer adaptiven Anti-Tumor-Immunantwort und der Lizenzierung von immunen Anti-Tumor-Effektorzellen innerhalb der Tumormikroumgebung.
Studiendesign
- rHGG-Patienten (nach vorheriger RT und TMZ, <8 mg Methylprednisolon QD), unterzogen sich einer Leukapherese mit anschließender Isolierung/Kryokonservierung von myDC.
- Präoperativ wurde NIVO (10 mg IV) verabreicht.
- myDC (5-, 10- oder 20.106 Zellen) wurden nach einer maximal sicheren Resektion (MSR) in das die Resektionshöhle auskleidende Hirngewebe (iCer) oder nach einer stereotaktischen Biopsie (STX) intratumoral (iTum) injiziert.
- IPI (5 mg) und NIVO (10 mg) wurden zusammen mit dem myDC in iCer oder iTum injiziert.
- Postoperatives NIVO wurde intrakavitär (iCav, 10 mg) und intravenös (IV, 10 mg) Q2w (max. 11x) verabreicht.
Ergebnisse
- 21 Patienten (13 M; med 49 Jahre [Spanne 20-78]; IDHwt 17 Patienten, ECOG PS 0 oder 1: 18-, 3 Patienten) wurden mit myDC behandelt;
- der intraoperativen Verabreichung von myDC ging bei 19 Patienten eine MSR und bei 2 Patienten eine STx voraus.
- Jeweils 6, 3 und 12 Patienten wurden mit den 3 myDC-Dosisstufen behandelt.
- Alle Patienten erhielten peri-op iTum/iCer/IV-admin von IPI und NIVO wie geplant.
- Der Median der postoperativen iCav- und IV-NIVO-Gabe lag bei 7 (Bereich 0-11) und 8 (0-11).
Verträglichkeit
- Die Studienbehandlung wurde bei 9 Patienten vorzeitig aufgrund von Parkinson und bei 3 Patienten aufgrund von AE abgebrochen.
- Die wichtigsten TRAEs: bakterielle Besiedlung des Ommaya-Reservoirs (n=4), Dehiszenz der Kraniotomiewunde (n=2) und bakterielle Meningitis (n=1).
Behandlungsergebnisse
- Zum Zeitpunkt der DBL (01MAY2024) sind 6 Patienten (29%) weiterhin progressionsfrei (inkl. 3 Patienten mit >2y PFS).
- Das PFS (med. 24w [95% CI 8- 39]) ist im Vergleich zu den in 4 anderen Kohorten der GlITIpNi-Studie behandelten Patienten (n=70) mit resektablem rHGG überlegen (p=0,003).
- Unter Einbeziehung des dauerhaften Nutzens von Bevacizumab beim ersten PD bei 3 Patienten war das PFS im Vergleich zu einer historischen gepoolten Kohorte (n=469) von mit VEGF(R)-Inhibitoren behandelten rHGG günstig (p=0,007).
- Die 1-Jahres-OS-Rate betrug 50% [95% CI 24-76].
Fazit
Die intrakranielle Verabreichung von myDC in Kombination mit IPI/NIVO ist laut den Studienautoren durchführbar, sicher und mit einem ermutigenden Überleben verbunden, was weitere Untersuchungen verdient.
442O - A phase I clinical trial of intrathecal injection of allogeneic CAR-γδT cells targeting B7H3 for the treatment of patients with recurrent glioblastoma
442O - Eine klinische Studie der Phase I zur intrathekalen Injektion allogener CAR-γδT-Zellen, die auf B7H3 abzielen, zur Behandlung von Patienten mit wiederkehrendem Glioblastom
Yulun Huang (Suzhou, China), et al.
QH104 mit ausgezeichnetem klinischem Potenzial für die Behandlung von Patienten mit B7H3-positivem rGBM
Dies ist laut den Studienautoren die erste klinische Studie am Menschen mit allogenen, auf B7H3 zielenden CAR-γδT-Zellen (QH104) für Patienten mit rezidivierendem Glioblastom (rGBM). Studiendesign
- Im Rahmen einer einarmigen klinischen Phase-I-Dosis-Eskalationsstudie wurden erwachsene Patienten mit B7H3-positivem rGBM rekrutiert, die zuvor eine Standardbehandlung erhalten hatten.
- Zulassungskriterien waren ein KPS-Score von ≥60 und eine erwartete Überlebenszeit von ≥3 Monaten.
- Die Probanden erhielten intrathekale Injektionen von QH104 mit einer Dosiseskalation nach der "3+3"-Methode (1/3/10×107 CAR+-Zellen), die einmal im Monat verabreicht wurden.
- Die Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufige Wirksamkeit von mehrfachen intrathekalen Reinfusionen von QH104-Zellen wurden untersucht. (NCT06018363).
- das sekundäre Ziel ist die Bewertung der vorläufigen Wirksamkeit und der pharmakokinetischen Eigenschaften der infundierten Zellen im Liquor.
Ergebnisse
- Es erhielten insgesamt 7 Patienten mit hochgradigem rGBM (2 Frauen und 5 Männer, mittleres Alter 60 Jahre, Altersspanne 31-66 Jahre) mehr als eine intrathekale Infusion von QH104.
- Die mediane Beobachtungszeit betrug 6,5 Monate, die Spanne reichte von 3-10 Monaten.
Verträglichkeit
- Die Probanden vertrugen die Behandlung gut, es gab keine dosislimitierende Toxizität (DLT).
- Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Fieber und Kopfschmerzen, begleitet von einem Anstieg von IL-6 und IFN-γ im Liquor, wobei kein schweres CRS oder ICANS des Grades 3 oder höher auftrat und auch keine GvHD beobachtet wurde.
Behandlungsergebnisse
- Bei allen 7 Probanden lag die objektive Ansprechrate (ORR) bei 42,9 % (3/7), und die Krankheitskontrollrate (DCR) betrug 100 % (7/7).
- QH104 zeigte eine hervorragende Persistenz, wobei die infundierten Zellen 30 Tage nach der Verabreichung noch im Liquor mittels FACS und qPCR nachweisbar waren.
- Eine vorläufige stratifizierte Analyse ergab, dass die klinische Wirksamkeit positiv mit dem B7H3-Expressionsniveau korreliert war.
Fazit
Zusammenfassend deuten diese Daten laut den Studienautoren darauf hin, dass QH104 eine gute Sicherheit aufweist und ein ausgezeichnetes klinisches Potenzial für die Behandlung von Patienten mit B7H3-positivem rGBM besitzt.
443O - A perioperative study of Safusidenib in Patients with IDH1 mutated glioma
443O - Eine perioperative Studie zu Safusidenib bei Patienten mit IDH1-mutiertem Gliom
James R. Whittle (East Melbourne, Australien, VIC), et al.
Ergebnisse liefern detailliertes Verständnis des Mechanismus der IDH-Hemmung bei Gliomen
IDH-Mutationen führen laut den Studienautoren zu einer abnormen Anhäufung von (R)-2-Hydroxyglutarat (2-HG), einem "Onkometaboliten", der pleotrope Auswirkungen auf die Tumorentstehung hat. Die Hemmung der IDH-Mutation verbessert das progressionsfreie Überleben von Patienten mit einem IDH-mutierten Gliom des WHO-Grades 2 erheblich, doch die meisten Patienten schreiten weiter fort, wobei die Gründe für das Scheitern nicht bekannt sind.
Studiendesign
- Dies ist eine offene einarmige perioperative Studie mit Safusidenib, einem oralen, die Blut-Hirn-Schranke durchdringenden IDH1 R132X-Inhibitor.
- Patienten mit IDH1-mutiertem Gliom (ohne vorherige Strahlen- oder Chemotherapie) erhielten Safusidenib vier Wochen lang nach der chirurgischen Biopsie und vor der endgültigen Resektion (Teil A) und setzten Safusidenib dann bis zur Toxizität oder zum Fortschreiten der Erkrankung fort (Teil B).
- Zu den translationalen Endpunkten gehören die gepaarte Ganzgenom-Transkriptomsequenzierung (WGTS), die Einzelkern-RNA-Sequenzierung (snRNAseq), die räumliche Transkriptomik, die räumliche Metabolomik und die Entnahme von Blut- und Liquorproben für zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA).
- Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse von Teil A der Studie.
Ergebnisse
- Es wurden 10 Patienten mit IDH-Mut-Gliom eingeschlossen. Das Durchschnittsalter lag bei 37 Jahren, 40 % der Patienten waren Männer; sechs von ihnen hatten bereits eine chirurgische Resektion hinter sich.
- Die Behandlung wurde gut vertragen und wird laufend überwacht.
- Die mittlere Safusidenib-Tumorkonzentration betrug 2654 ng/g (Bereich 957,0 - 4810) mit einem Tumor:Plasma-Verhältnis von 0,33.
- Die On-Target-Aktivität wurde durch eine Reduktion des 2-HG um 86% von der Biopsie (Mittelwert 75,0 mM, Spanne 7,8-203) bis zur Operation (10,3 mM, Spanne 2,3-30,8) bestätigt, was durch räumliche Metabolomik validiert wurde.
- Wie erwartet, beobachteten die Autoren eine erhöhte Abundanz von Metaboliten, die die Glykolyse speisen, und eine Verringerung des TCA-Zyklus.
- Paired snRNAseq zeigt eine Transkriptionsverschiebung nach der Behandlung mit einem erhöhten AC-ähnlichen Zellzustand sowie eine Verringerung der Heterogenität, was auf einen differenzierteren Zustand hindeutet.
- Insbesondere stellen die Autoren eine Verringerung der synaptischen Programme nach der Behandlung fest sowie eine geringere Stärke der Neuron-Tumor-Interaktionen, was auf eine systemische Wirkung der Mutanten-IDH-Hemmung hindeutet.
Fazit
Zusammengenommen liefern diese Ergebnisse laut den Studienautoren ein detailliertes Verständnis des Mechanismus der IDH-Hemmung bei Gliomen und einen Konzeptnachweis für den perioperativen Ansatz, um die Arzneimittelentwicklung bei Gliomen voranzutreiben.
444O - The prognostic impact of CDKN2A/B heterozygous deletions in IDH-mutant glioma
444O - Die prognostische Bedeutung von heterozygoten CDKN2A/B-Deletionen bei IDH-mutierten Gliomen
Franziska M. Ippen (Heidelberg, Deutschland), et al.
Heterozygote CDKN2A/B-Deletionen: Keine schlechteren Überlebensraten in Bezug auf OS und PFS
Homozygote CDKN2A/B-Deletionen führen bei IDH-mutierten Gliomen laut den Studienautoren zu einer ungünstigen Prognose und sind bei IDH-mutierten Astrozytomen ein Kriterium für den WHO-Grad 4 im ZNS, aber die Rolle heterozygoter CDKN2A/B-Deletionen ist weniger gut bekannt.
Ziel dieser Studie war es, die prognostische Bedeutung von heterozygoten CDKN2A/B-Deletionen bei IDH-mutierten niedriggradigen Astrozytomen und Oligodendrogliomen zu untersuchen.
Studiendesign
- Gewebeproben mit der Diagnose Astrozytom, IDH-mutiert und Oligodendrogliom, IDH-mutiert, 1p/19q ko-deletiertes ZNS WHO Grad 2 und 3 wurden aus dem Archiv des Instituts für Neuropathologie in Heidelberg entnommen.
- Die DNA-Methylierungsanalyse wurde an formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Proben durchgeführt.
- Die Bewertung des CDKN2A/B-Lokus erfolgte durch visuelle Inspektion von Kopienzahldiagrammen, die aus den Methylierungsarraydaten für jeden Fall abgeleitet wurden.
- Heterozygote und homozygote Verluste wurden im Verhältnis zu ganzen Chromosomen oder größeren segmentalen Verlusten und Gewinnen im chromosomalen Profil bewertet.
Ergebnisse
- Insgesamt wurden 334 Fälle von niedriggradigen Gliomen ermittelt. Darunter waren 173 Astrozytome und 161 Oligodendrogliome.
- Heterozygote Deletionen in CDKN2A/B (37/173 bei Astrozytomen, 15/161 bei Oligodendrogliomen) führten weder bei niedriggradigen Astrozytomen (p=0,2556) noch bei Oligodendrogliomen (p=0,2760) zu schlechteren Überlebensraten im Vergleich zu Wildtyp-Fällen, unabhängig vom WHO-Grad des ZNS, was in einer Untergruppe von Astrozytomen, IDH-mutierten ZNS-WHO-4-Fällen (p=0,1143), weiter nachgewiesen wurde.
Fazit
Die Studie deutet laut den Studienautoren darauf hin, dass heterozygote CDKN2A/B-Deletionen bei Astrozytomen, IDH-mutierten und Oligodendrogliomen, IDH-mutierten, 1p/19q-ko-deletierten ZNS WHO-Grad 2 und 3 keine schlechteren Überlebensraten in Bezug auf OS und PFS bewirken.