609O - Das zielgerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) SHR-A1904 gegen CLDN18.2 bei Patienten mit Magen-/Gastroösophagus-Krebs (GC/GEJC): Eine Phase-I-Studie

Rui-Hua Xu (Guangzhou, China, Guangdong), et al.

Vielversprechende Anti-Tumor-Aktivität bei vorbehandelten Patienten mit CLDN18.2+ GC/GEJC

CLDN18.2 ist laut den Studienautoren ein Tight-Junction-Protein, das in mehreren Tumoren, insbesondere in GC/GEJC, stark exprimiert wird.

SHR-A1904 ist ein neuartiges ADC, das aus einem IgG1-mAb, der auf CLDN18.2 abzielt, einem spaltbaren Linker und einem Topoisomerase-I-Inhibitor besteht.

Die Autoren haben eine dreiteilige Phase-1-Studie initiiert, um SHR-A1904 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren zu untersuchen, bei denen Standardtherapien versagt hatten oder die keine Standardbehandlung erhielten. Hier präsentieren sie die Ergebnisse bei Patienten mit CLDN18.2+ GC/GEJC.

Studiendesign

• Während der Dosiseskalation erhielten die Patienten SHR-A1904 in einer Dosierung von 0,6-8,0 mg/kg (Q3W IV) in einem i3+3-Design.
• Während der PK-Expansion wurden zusätzliche Patienten in ausgewählten verträglichen Dosen aufgenommen.
• Während der Wirksamkeitserweiterung wurden indikationsspezifische Kohorten bei optimaler(n) Dosis(en) untersucht.
• Primäre Ziele waren die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit sowie die Bestimmung der DLT, MTD und RP2D.

Ergebnisse

• Es waren insgesamt 73 GC/GEJC-Patienten eingeschlossen. 98,6 % der Patienten hatten Metastasen, und 31,5 % hatten ≥3 Therapielinien erhalten (Median, 2 [Bereich, 1-5]).
• Drei der 29 während der Dosiseskalation aufgenommenen Patienten meldeten DLTs, darunter 2 von 9 Patienten bei 4,8 mg/kg (febrile Neutropenie Grad 3 und erhöhter Bilirubinspiegel Grad 3) und 1 von 6 Patienten bei 6,0 mg/kg (Magenschleimhautläsion Grad 3).
• Die MTD wurde nicht erreicht. 6,0 und 8,0 mg/kg wurden für Erweiterungen ausgewählt, und weitere 44 Patienten wurden in die Studie aufgenommen.
• Insgesamt traten bei 53,4 % (39/73) der Patienten behandlungsbedingte Nebenwirkungen des Grades ≥3 auf, wobei die häufigsten (≥10 %) eine verringerte Anzahl von Leukozyten, eine verringerte Anzahl von Neutrophilen und eine Anämie waren.
• Nach einer Einzeldosis stiegen die Exposition von SHR-A1904 und der Gesamtantikörper ungefähr proportional über 0,6-8,0 mg/kg an.
• Die mittlere t_1/2 von SHR-A1904 betrug 6,5 Tage bei 6,0 mg/kg und 6,0 Tage bei 8,0 mg/kg.
• Bei den Patienten, die zu Beginn der Behandlung und ≥1 nach der Behandlung untersucht wurden, betrugen ORR und DCR 55,6 % (5/9; 95 % CI, 21,2-86,3) bzw. 88,9 % (8/9; 95 % CI, 51,8-99,7) bei 6,0 mg/kg und 36,7 % (11/30; 95 % CI, 19,9-56,1) bzw. 86,7 % (26/30; 95 % CI, 69,3-96,2) bei 8,0 mg/kg.

Fazit

SHR-A1904 zeigte laut den Studienautoren ein überschaubares Sicherheitsprofil und eine vielversprechende Anti-Tumor-Aktivität bei vorbehandelten Patienten mit CLDN18.2+ GC/GEJC.

in patients (pts) with tumor types known to express CLDN6

610O - Vorläufige Ergebnisse einer Phase-I-Studie mit DS-9606a, einem gegen Claudin 6 (CLDN6) gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), bei Patienten mit Tumorarten, die bekanntermaßen CLDN6 exprimieren

Manish R. Patel (Fort Myers, Vereinigte Staaten von Amerika), et al.

Vorläufige Wirksamkeit vielversprechend

CLDN6, eine Komponente der Zell-zu-Zell-Tight Junctions, ist laut den Studienautoren in normalem erwachsenem Gewebe nahezu nicht vorhanden, wird aber in mehreren Tumorarten übermäßig stark exprimiert und mit einer schlechten Prognose in Verbindung gebracht.

DS-9606a ist der erste ADC, der aus einem humanisierten Anti-CLDN6-Antikörper, einem spaltbaren Linker und einer Pyrrolobenzodiazepin-Nutzlast besteht.

Dies ist der erste Bericht aus dem Dosis-Eskalationsteil einer laufenden Phase-1-Studie mit DS-9606a bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumoren (NCT05394675).

Studiendesign

• Im Rahmen der Dosiseskalation erhalten erwachsene Patienten (die nicht aufgrund der CLDN6-Expression des Tumors ausgewählt wurden) mit einem ECOG-PS ≤1, die auf Standardtherapien nicht mehr ansprechen bzw. diese nicht vertragen, DS-9606a IV Q3W in einer Dosierung von 0,016-0,225 mg/kg.
• Primäre Ziele sind die Bewertung der Sicherheit und die Bestimmung der maximal verträglichen Dosis (MTD) und der empfohlenen Dosis(en) für die Expansion (RDE).

Ergebnisse

• Zum Zeitpunkt des Datenstopps waren 40 Patienten behandelt worden und wurden in die Sicherheitsanalyse einbezogen, von denen 15 (38 %) weiterhin behandelt wurden.
• Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRTEAEs) beliebigen Grades traten bei 21 (53%) Patienten auf (Grad ≥3, 5%; zwei Fälle von Anämie des Grades 3).
• Die häufigsten TRTEAEs beliebigen Grades waren Übelkeit (18%), Müdigkeit (15%) und Anämie (13%).
• Es gab keine Fälle von ILD/Pneumonitis.
• TEAEs, die eine Dosisunterbrechung (Verzögerung) erforderten, wurden bei 8 (20%) Patienten gemeldet.
• Es gab keine TEAEs, die eine Dosisreduzierung oder einen Behandlungsabbruch erforderten oder zum Tod führten.
• Die Ausgangsdaten sind in der Tabelle im Originalabstract aufgeführt.
• Vorläufige Analysen zeigen ein bestätigtes objektives Ansprechen (gemäß RECIST v1.1) bei Keimzelltumoren (GCT) und Magenkrebs; weitere Wirksamkeitsdaten werden vorgestellt.

Fazit

DS-9606a wies laut den Studienautoren ein günstiges Sicherheitsprofil auf, ohne dosislimitierende Toxizität, dosisabhängige Zunahme von TEAEs oder Behandlungsabbrüche; die vorläufige Wirksamkeit ist vielversprechend. MTD und RDE sind noch nicht festgelegt. Die Rekrutierung läuft noch.

and a CLDN6-encoding mRNA vaccine in patients with relapsed/refractory CLDN6+ solid tumors

611O - Aktualisierte Ergebnisse von BNT211-01 (NCT04503278), einer laufenden Phase-I-Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von CLDN6-CAR-T-Zellen und eines CLDN6-kodierenden mRNA-Impfstoffs bei Patienten mit rezidivierten/refraktären CLDN6+ soliden Tumoren (First-in-Human)

John B. Haanen (Amsterdam, Niederlande), et al.

CLDN6 CAR T-Zellen ± CARVac zeigten eine vielversprechende Antitumoraktivität bei Patienten mit r/r CLDN6+ soliden Tumoren

Eine Untersuchungstherapie, bei der chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen, die auf das onkofetale Antigen Claudin 6 (CLDN6) abzielen, mit einem CLDN6-kodierenden CAR-T-Zell-amplifizierenden RNA-Impfstoff (CARVac) kombiniert werden, zeigte laut den Studienautoren vielversprechende Aktivität bei rezidivierten/refraktären (r/r) CLDN6+-Tumoren (ESMO 2022 LBA38; ESMO 2023 LBA35).

Hier präsentieren sie aktualisierte Ergebnisse der laufenden First-in-Human-Studie BNT211-01 (NCT04503278) von Kohorten, die im automatisierten Verfahren hergestellte CAR T ± CARVac erhalten haben.

Studiendesign

• Die Patienten hatten r/r CLDN6+ solide Tumore, ECOG-Leistungsstatus 0-1 und keine weiteren Standardbehandlungsoptionen.
• Nach der Lymphodepletion (LD) erhielten die Patienten CAR-T-Zellen in 5 Dosisstufen (DL0=1×10⁶ ; DL1=1×10⁷ ; DL1.5=5×10⁷ ; DL2=1×10⁸ ; DL3=2-5×10⁸ ) ± wiederholte CLDN6-CARVac-Dosierung (1×50 μg, dann 100 μg-Dosen).
• Primäre Endpunkte sind Sicherheit und Verträglichkeit. Sekundäre Endpunkte sind Wirksamkeit und Pharmakokinetik.

Ergebnisse

• Es erhielten 59 Patienten (medianes Alter 48 Jahre; 56 % männlich; median 4 vorherige Behandlungslinien [Spanne 1-9]) im automatisierten Verfahren hergestellte CAR-T-Zellen allein (n=26) oder zusammen mit CARVac (n=33).
• Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAE), auch im Zusammenhang mit LD, traten bei 52 Patienten (88 %) auf; TRAE des Grades (G) 3+ bei 38 Patienten (64 %);
• schwerwiegende AE bei 23 Patienten (39 %). Dosisbegrenzende Toxizitäten, AE von besonderem Interesse, Behandlungsabbrüche und Todesfälle sind in der Tabelle im Originalabstract aufgeführt.

Fazit

CLDN6 CAR T-Zellen ± CARVac zeigten laut den Studienautoren behandlungsbezogene Sicherheitssignale und eine vielversprechende Antitumoraktivität bei Patienten mit r/r CLDN6+ soliden Tumoren.