Proffered Paper session 2: Basic science & translational research
Link to Abstracts: Proffered Paper session 2: Basic science & translational research
Abstract titles and summaries were obtained from the ESMO website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.
- 66O - Association of a blood T cell fitness gene signature with clinical benefit from ImmTAC bispecific T cell engagers
- 67O - Polygenic risk score associations with immune checkpoint inhibitors related endocrine toxicity
- 68O - Frequency of clinical acquired RAS-MAPK pathway resistance alterations in patients treated with KRASG12C inhibitors - an individual patient meta-analysis
- 1172O - Akkermansia muciniphila-based multi-omic profiling in advanced non-small cell lung cancer
66O - Association of a blood T cell fitness gene signature with clinical benefit from ImmTAC bispecific T cell engagers
66O - Zusammenhang zwischen einer Gensignatur für die T-Zell-Fitness im Blut und dem klinischen Nutzen von bispezifischen T-Zell-Engagern der ImmTAC-Reihe
Joseph J. Sacco (Wirral, Vereinigtes Königreich), et al.
Tn/scm könnte eine wichtige Determinante für den Nutzen von ImmTAC sein
Tebentafusp (tebe), ein bispezifischer ImmTAC (gp100 x CD3), zeigte beim metastasierten Aderhautmelanom (mUM) laut den Studienautoren einen Vorteil für das OS. Ein zweiter ImmTAC, brenetafusp (brene; PRAME x CD3), zeigte Aktivität bei mehreren Tumoren. Da ImmTAC-Bispezifika T-Zellen vom Blut zum Tumor umleiten, haben die Autoren untersucht, ob die T-Zell-Fitness im Blut (TCF; Fähigkeit zur Erneuerung, Proliferation und zum Transport zum Tumor, wie bei CAR-T, TIL und BiTE gezeigt) mit dem Nutzen von ImmTAC in Verbindung steht.
Studiendesign
- Bulk-RNAseq wurde an Vollblut von 2L+ mUM-Patienten durchgeführt, die vor tebe (Ph1/2; NCT02570308) oder brene (Ph1; NCT04262466) gesammelt wurden.
- Die T-Zell-Signaturen wurden mit Hilfe von KM-Studiendesign, Cox-Regression und exakten Tests nach Fisher auf ihren Zusammenhang mit den klinischen Ergebnissen untersucht.
Ergebnisse
- Bei 132 Patienten war eine T-Zell-Fitness-Signatur (Mittelwert der Expression von TESPA1, CD28 und GPR183) stark mit dem klinischen Nutzen von tebe verbunden (vergleiche Tabelle im Originalabstract).
- TCF war hoch korreliert mit der mittleren Expression der Gene für naive und Stamm-Gedächtnis-T-Zellen (Tn/scm) IL7R, FOXO1 und TCF7 (ρ=0,9, p=2x10-16).
- In der multivariaten Analyse war TCF nach Anpassung an prognostische Variablen mit dem OS verbunden (HR 0,46, 95%CI 0,31-0,70, p<0,01).
- TCF war stark mit Melanozyten-assoziierter AE (MRAE; aufgrund von gp100+ Melanozyten) assoziiert, nicht aber mit dem Zytokinfreisetzungssyndrom (meist durch Monozyten verursacht).
- Gensignaturen von erschöpften, Effektor- und regulatorischen T-Zellen waren nicht mit dem Nutzen assoziiert.
- Alle 22 Patienten mit aktiver Brene-Dosis waren TCF-evaluierbar.
- Patienten mit TCF im oberen Tertil hatten ein längeres PFS als Patienten mit TCF im unteren Tertil; median 14 Monate gegenüber 4 Monaten (HR 0,21 [95%CI 0,04-1,03, p=0,04]).
Fazit
Eine T-Zell-Fitness-Signatur im Blut, die mit der Tn/scm-Genexpression korrelierte, war laut den Studienautoren stark mit dem Nutzen von tebe verbunden. Die Assoziation wurde mit einer zweiten ImmTAC-Therapie bei mUM sowie bei kutanem Melanom (ASCO 2024) und Eierstockkrebs (ESMO 2024) bestätigt. Tn/scm könnte laut den Studienautoren eine wichtige Determinante für den Nutzen von ImmTAC sein, wie bei anderen T-Zell-Therapien beschrieben. Der prädiktive bzw. prognostische Nutzen von TCF sollte prospektiv getestet werden.
67O - Polygenic risk score associations with immune checkpoint inhibitors related endocrine toxicity
67O - Polygene Risikoscore-Assoziationen mit der endokrinen Toxizität von Immun-Checkpoint-Inhibitoren
Christian W. Thorball (Lausanne, Schweiz), et al.
Ergebnisse könnten im Rahmen von Sicherheitsstratifizierungsansätzen berücksichtigt werden
Endokrine immunbedingte Nebenwirkungen (EirAE), die durch die Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) verursacht werden, darunter Schilddrüsenfunktionsstörungen (ICI-T), Typ-1-Diabetes mellitus (ICI-DM) und Hypophysitis (ICI-HP), sind laut den Studienautoren weitgehend irreversibel und können das klinische Management vor erhebliche Herausforderungen stellen. Da genetische Variationen in der Keimbahn für Autoimmunerkrankungen prädisponieren können, ist das Verständnis genetischer Faktoren, die zur Entwicklung von EirAEs beitragen, ein entscheidender ungedeckter Bedarf für die Identifizierung von Patienten mit höherem Risiko.
Studiendesign
- Die Autoren haben 6300 mit ICI behandelte Patienten mit verschiedenen Krebsarten aus Zentren in den USA, Kanada, der EU und Australien einbezogen.
- Die EirAEs bei diesen Patienten waren: ICI-T (n=806), ICI-HP (n=163) und ICI-DM (n=75).
- Fälle von Nebenniereninsuffizienz wurden als ICI-HP eingestuft, sofern sie nicht mit einem erhöhten adrenokortikotropen Hormon einhergingen.
- Patienten ohne diese irAEs wurden als Kontrollen betrachtet.
- Assoziationen zwischen polygenem Risikoscore (PRS) (berechnet aus öffentlich zugänglichen zusammenfassenden Statistiken großer GWAS für Hypothyreose (Khan 2022), Typ-1-Diabetes (T1D) (Oram 2015)) und ICI-T, ICI-DM, ICI-HP wurden bei Patienten europäischer Abstammung nach Anpassung für die Art der ICI (PD-1/PD-L1-Monotherapie, Anti-CTLA-4-Monotherapie und die Kombination der beiden), das Geschlecht, das Alter und fünf Hauptkomponenten getestet.
- Die Ergebnisse wurden dann unter Verwendung einer inversen Varianzgewichtung mit Zufallseffekten über alle Gruppen hinweg meta-analysiert.
Ergebnisse
- Die PRS für Hypothyreose und T1D waren signifikant mit der Entwicklung von ICI-T (Odds Ratio pro Standardabweichung [OR pro SD] =1,41, p=1,23e-17) bzw. ICI-DM (OR pro SD=1,97, p=9,91e-6) verbunden.
- Eine hohe PRS für T1D zeigte jedoch einen nicht-signifikanten Trend für ein geringeres Risiko für ICI-HP (OR pro SD=0,79, p=0,13).
Fazit
Die Autoren zeigen, dass die genetischen Variationen, die mit dem Risiko einer Schilddrüsenautoimmunität und T1D verbunden sind, zur Anfälligkeit für die Entwicklung von EirAEs beitragen. Die PRS-Ergebnisse für ICI-T und ICI-DM erwiesen sich über mehrere Kohorten hinweg als robust. Diese Ergebnisse könnten laut den Studienautoren im Rahmen von Sicherheitsstratifizierungsansätzen berücksichtigt werden, um das Nutzen-Risiko-Verhältnis der ICI-Therapie zu optimieren.
68O - Frequency of clinical acquired RAS-MAPK pathway resistance alterations in patients treated with KRASG12C inhibitors - an individual patient meta-analysis
68O - Häufigkeit von klinisch erworbenen Veränderungen der RAS-MAPK-Signalwegresistenz bei Patienten, die mit KRASG12C-Inhibitoren behandelt werden: Eine Meta-Analyse einzelner Patienten
Jakob M. Riedl (Graz, Österreich), et al.
PanKRASi und panRASi als neue Strategien zur Überwindung der erworbenen Resistenz bei der Mehrheit der Patienten
Selektive kovalente KRAS-InhibitorenG12C (G12Ci) haben ihre Wirksamkeit bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), kolorektalem Karzinom (CRC) und Bauchspeicheldrüsenkrebs mit KRAS-G12C-Mutation laut den Studienautoren bewiesen. Es entwickelt sich jedoch immer eine Resistenz, die zu einem kurzzeitigen Ansprechen führt. Um die Muster und mutmaßlichen Mechanismen der erworbenen Resistenz aufzuklären, präsentieren die Autoren die erste Meta-Analyse individueller Patientendaten (IPDMA) der gepaarten Genomsequenzierung bei Patienten, die mit G12Ci behandelt wurden, und liefern unterstützende mechanistische Daten aus In-vitro-Experimenten.
Studiendesign
- In diese IPDMA wurden Sequenzierungsdaten aus fünf veröffentlichten Studien sowie Daten von 21 Patienten aus dem Massachusetts General Hospital integriert.
- Alle eingeschlossenen Patienten wurden mit einem mutantenselektiven G12Ci behandelt, hatten ein progressionsfreies Überleben von mindestens drei Monaten und verfügten über gepaarte Genomsequenzierungsergebnisse zu Beginn und im Verlauf der Erkrankung.
- Die zellbasierten Experimente wurden mit künstlich hergestellten Zellmodellen durchgeführt.
Ergebnisse
- Insgesamt wurden 122 Patienten analysiert. Die Mehrheit der Patienten hatte NSCLC (n=67) oder CRC (n=49) und wurde mit Adagrasib (n=61), Sotorasib (n=30) oder Divarasib (n=28) behandelt, entweder als Einzelwirkstoff (n=97) oder in Kombination mit einem Anti-EGFR-Antikörper (n=25).
- Insgesamt traten bei 49 % der Patienten (n=61) Veränderungen des RAS-MAPK-Stoffwechsels auf, wobei 44 % mindestens eine neue KRAS-Veränderung (n=54) entwickelten und 27 % (n=33) mehrere gleichzeitige Resistenzmechanismen aufwiesen, die den RAS/MAPK-Stoffwechsel beeinflussen.
- Die häufigsten Veränderungen waren aktivierende KRAS-Mutationen (26% der Patienten), KRAS-Amplifikationen (21%), RAF/MAPK-Mutationen/Fusionen (21%) und KRAS-Switch-II-Taschenmutationen (20%).
- Bemerkenswert für die Autoren ist, dass der Anteil der Patienten mit mindestens einer erworbenen RAS-MAPK-Veränderung bei CRC signifikant höher war als bei NSCLC (78% vs. 28%, p<0,001).
- Entwickelte KRASG12C -Zelllinien, die verschiedene RAS-MAPK-Veränderungen exprimieren, zeigten Resistenz gegenüber mutantenselektivem G12Ci, waren jedoch weitgehend empfänglich für panKRASi und panRASi.
Fazit
Erworbene Genomveränderungen im RAS-MAPK-Signalweg sind laut den Studienautoren die Hauptursache für die Resistenz gegen G12Ci bei CRC und weniger häufig bei NSCLC. PanKRASi und panRASi könnten neue Strategien zur Überwindung der erworbenen Resistenz bei der Mehrheit der Patienten darstellen.
1172O - Akkermansia muciniphila-based multi-omic profiling in advanced non-small cell lung cancer
1172O - Multi-omische Profilerstellung auf der Grundlage von Akkermansia muciniphila bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs
Lorenzo Belluomini (Verona, Italien), et al.
Verwendung von Akk-Produkten zur Erhöhung der Ansprechraten, insbesondere bei Akk-negativen Patienten, nahegelegt
Neben der PD-L1-Expression werden laut den Studienautoren dringend Biomarker für das Ansprechen auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) benötigt. Frühere Studien haben gezeigt, dass die relative Häufigkeit (rel abu) von fäkalem Akkermansia muciniphila (Akk) mit klinischem Nutzen, definiert durch Ansprechrate und Überleben, verbunden ist.
Studiendesign
- Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), die für eine ICI +/- Chemotherapie (CT) in Frage kommen, wurden prospektiv bei Gustave Roussy (NCT04567446) aufgenommen.
- Stuhl- (n=182) und Blutproben (n=202) wurden zu zwei verschiedenen Zeitpunkten entnommen: vor Beginn der ICI (T0) und nach 2 Zyklen ICI (T1).
- Mit Hilfe von Metagenomik-Analysen (MGS) wurden die Prävalenz und die Häufigkeit von Akk in Stuhlproben bestimmt.
- Anti-Akk-IgG- und -IgA-Antikörper wurden mittels Durchflusszytometrie bestimmt, und ELISA/VIDAS-Tests wurden mit frischem Blut durchgeführt, um Gedächtnis-TH 17 (IL17) und TH 1 (IFNg; nach 22-stündiger Stimulation durch pasteurisierte Akk) zu charakterisieren.
- Die objektive Ansprechrate (ORR) und das progressionsfreie Überleben (PFS) wurden bewertet.
Ergebnisse
- Von 104 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC wurden 72 % mit ICI+CT und 28 % mit ICI allein behandelt.
- Die mediane Nachbeobachtungszeit und das PFS betrugen 14,5 Monate (mo) bzw. 9,11 mo.
- MGS-Analysen an 59 Patienten zeigten, dass Akk+-Patienten (36 %) tendenziell ein längeres PFS hatten als Akk-Patienten (64 %).
- Nach der Kategorisierung der Patienten nach rel abu - Akkhi (>4,799), Akklo (≤4,799) oder Akk0 (kein Akk) - stellten die Autoren fest, dass sowohl Akkhi als auch Akk0 -Patienten im Vergleich zu Akklo einen signifikant höheren Anteil an progredienter Erkrankung (PD) aufwiesen (p=0,001).
- Darüber hinaus hatten Akkhi -Patienten ein signifikant kürzeres PFS (p=0,020).
- Von den Patienten mit longitudinalen MGS-Daten in der ICI+CT-Untergruppe zeigten 59 % keine Veränderung in der Akk-Gruppe, während 41 % zwischen T0 und T1 eine Verschiebung von Akk0 zu Akklo
- Bei 37 Patienten waren hohe IgG-Anti-Akk-Werte mit einer höheren PD-Rate (p=0,068) und einem kürzeren PFS (p<0,0001) korreliert.
- Patienten, die keine TH 1 und TH 17 Gedächtnis-T-Zell-Antworten gegen Akkalso hatten eine signifikant bessere PFS (p=0,02 / p=0,033, bzw.).
Fazit
Diese Ergebnisse deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass Immunreaktionen, die auf einen klinisch relevanten und immunogenen Kommensalen (wie Akk) abzielen, schädlich sein können, was die Verwendung von Akk-Produkten zur Erhöhung der Ansprechraten, insbesondere bei Akk-negativen Patienten, nahelegt.