605O - YL201, ein neuartiges Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das auf B7H3 abzielt, bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren: Ergebnisse einer ersten Phase-I-Studie am Menschen

Hongyun Zhao (Guangzhou, China), et al.

Vielversprechende Wirksamkeit bei stark vorbehandelten fortgeschrittenen soliden Tumoren

YL201 ist laut den Studienautoren ein gegen B7H3 gerichteter ADC mit einem die Tumormikroumgebung aktivierenden Linker und einem neuartigen Topoisomerase-I-Inhibitor als Nutzlast.

Hier berichten die Autoren über die Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit von YL201 Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren aus Phase 1 Dosis-Eskalation und Expansion Studie.

Studiendesign

• Patienten mit metastasierten/lokal fortgeschrittenen soliden Tumoren mit ECOG PS ≤1 wurden mit YL201 intravenös Q3W behandelt.
• Für die Dosiseskalation wurde das 3+3-Design mit sechs Dosisstufen von 0,8 bis 3,0 mg/kg verwendet.
• Zur Dosiserweiterung wurden Patienten mit ausgewählten Tumorarten mit den empfohlenen Erweiterungsdosen (REDs) behandelt.

Ergebnisse

• Es wurden 276 Patienten aufgenommen und erhielten mindestens eine Dosis (Dosiseskalation, n=49; Dosiserweiterung, n=227).
• Die drei häufigsten Tumorarten waren kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC, n=79), Nasopharynxkarzinom (NPC, n=75) und nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom ohne verwertbare genomische Veränderungen (NSCLC ohne AGAs, n=44).
• 60% der Patienten hatten zuvor mindestens 2 Therapielinien erhalten.
• Während der Dosiseskalation wurden DLTs bei 2,8 mg/kg (n=1) und 3,0 mg/kg (n=2) beobachtet, darunter Neutropenie, febrile Neutropenie und Thrombozytopenie, und 2,0 und 2,4 mg/kg wurden bei der Dosissteigerung als REDs ausgewählt.
• Unter den mit ≥2,0 mg/kg behandelten Patienten (n=146), bei denen ein Ansprechen festgestellt wurde, lagen die Ansprechraten bei 73,7%, 45,9% bzw. 32,1% bei Patienten mit SCLC, NPC und NSCLC ohne AGA.
• Die 3-Monats-DoR-Raten betrugen 77,5% und 91,7% bei SCLC und NPC.
• Die häufigsten hämatologischen TRAEs waren Leukopenie (52,9%; Grad [G]≥3: 22,5%), Anämie (51,1%; G≥3: 14,9%) und Neutropenie (48,9%; G≥3: 23,9%), während Appetitlosigkeit (22,5%; G≥3: 1,1%) und Übelkeit (21,0%; G≥3: 0,7%) die häufigsten nicht-hämatologischen TRAEs waren.
• Es wurde eine (0,4%) interstitielle Lungenerkrankung gemeldet.
• Die PK, die aktualisierte DoR und andere Einzelheiten werden auf der Tagung vorgestellt.

Fazit

YL201 hat laut den Studienautoren eine vielversprechende Wirksamkeit bei stark vorbehandelten fortgeschrittenen soliden Tumoren mit einem überschaubaren Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil gezeigt.

606O - Erste Ergebnisse einer First-in-Human-Studie mit dem B7-H4-gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) AZD8205 (Puxitatug Samrotecan) bei Patienten mit fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumoren

Funda Meric-Bernstam (Houston, Vereinigte Staaten von Amerika, TX), et al.

Vorläufige Wirksamkeit bei stark vorbehandelten Patienten mit vorheriger Progression

B7-H4 ist laut den Studienautoren ein vielversprechendes ADC-Ziel mit hoher Expression in verschiedenen soliden Tumoren und begrenzter Expression in normalem Gewebe. B7-H4 reguliert die Funktion der T-Zellen negativ und eine hohe Expression von B7-H4 wird mit dem Fortschreiten der Krankheit in Verbindung gebracht.

AZD8205 ist ein neuartiger B7-H4-gerichteter Topoisomerase I-Inhibitor (Top1i) ADC mit günstiger präklinischer Antitumoraktivität in von Patienten abgeleiteten Xenotransplantationsmodellen und einem akzeptablen Toxizitätsprofil.

In diesem Bericht werden erste Ergebnisse aus dem Dosis-Eskalations-Teil einer offenen, multizentrischen Phase 1/2a-Studie (NCT05123482; BLUESTAR) zur AZD8205-Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen/metastasierten ausgewählten soliden Tumoren vorgestellt.

Studiendesign

• In Frage kamen Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit fortgeschrittenem/metastasiertem Eierstock-, Brust-, Endometrium- oder Gallengangskarzinom, das B7-H4 exprimiert (nachgewiesen durch Immunhistochemie in den Ausgangstumorproben) und bei dem nach der verfügbaren Standardtherapie eine Progression eingetreten war, mit messbarer Erkrankung nach RECIST v1.1 und ECOG PS 0-1.
• AZD8205 wurde in einer Dosierung von 0,8-3,2 mg/kg IV alle 3 Wochen verabreicht.
• Die Sicherheit war ein primäres Ziel. Die vorläufige Wirksamkeit war ein sekundäres Ziel.

Ergebnisse

• Es erhielten 46 Patienten AZD8205, 21 während der Dosiseskalation und 25 in Auffüllkohorten.
• Das Durchschnittsalter lag bei 56 Jahren (Spanne 24-88), und die Patienten hatten zu Beginn der Studie im Durchschnitt 4 frühere Behandlungsschemata erhalten (Spanne 2-9).
• Unerwünschte Ereignisse (TEAEs) jeglichen Grades traten bei 97,8% der Patienten auf, am häufigsten Übelkeit (58,7%), Neutropenie (56,5%) und Anämie (50,0%).
• TEAEs des Grades ≥3 traten bei 82,6% der Patienten auf, am häufigsten Neutropenie (37,0%) und Anämie (30,4%).
• Zwei Patienten (4,3%) brachen die Behandlung aufgrund von TEAEs ab.
• Zwei Patienten hatten dosislimitierende Toxizitäten bei 3,2 mg/kg (verminderte Neutrophilenzahl [n=1] und verminderte Thrombozytenzahl [n=1]).
• Von den 43 Patienten, die mit Dosen ≥1,6 mg/kg behandelt wurden, hatten 9 Patienten mit Eierstock-, Brust- oder Endometriumkrebs ein bestätigtes partielles Ansprechen (20,9%).

Fazit

AZD8205 wies ein überschaubares Sicherheitsprofil auf, das mit dem anderer Top1i-ADCs übereinstimmt, und zeigte laut den Studienautoren eine vorläufige Wirksamkeit bei stark vorbehandelten Patienten mit vorheriger Progression unter der Standardbehandlung. Derzeit laufen Phase-2-Expansionskohorten bei Eierstock-, Brust-, Endometrium- und Gallengangskrebs.

607O - Zwischenergebnisse einer Phase-I-Studie mit SGN-PDL1V (PF-08046054) bei Patienten mit PDL1-exprimierenden soliden Tumoren

Marc Oliva Bernal (Hospitalet de Llobregat, Spanien, Barcelona), et al.

Ermutigende vorläufige Antitumoraktivität

Den Autoren ging es um die Bewertung der Sicherheit/Verträglichkeit und Antitumoraktivität von SGN-PDL1V, einem neuartigen Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das Monomethyl-Auristatin E an Zellen abgibt, die den Programmed Cell Death Ligand 1 (PDL1) exprimieren.

Studiendesign

• SGNPDL1V-001 (NCT05208762) ist eine Phase-1-Studie, an der Patienten mit rezidivierten/refraktären PDL1-exprimierenden soliden Tumoren (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom [NSCLC], Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses [HNSCC], dreifach negatives Brustkarzinom [TNBC] und Speiseröhrenkrebs [EC]) teilnehmen, bei denen die Standardtherapien nicht mehr anschlagen.
• Eine messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 und ein ECOG PS von ≤1 sind erforderlich.
• Im Rahmen der Dosiseskalation erhielten die Patienten Dosen von SGN-PDL1V von 0,5-1,75 mg/kg an den Tagen 1 und 8 jedes 21-tägigen Zyklus unter Berücksichtigung des angepassten idealen Körpergewichts.
• Die primären Ziele dieser Studie sind Sicherheit/Verträglichkeit und Pharmakokinetik, die Antitumoraktivität ist ein sekundäres Ziel.

Ergebnisse

• Es wurden 55 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 60 Jahren (Bereich 24-72) behandelt; 54,5 % waren männlich, 72,7 % hatten ECOG PS 1, 54,5 % hatten HNSCC, 29,1 % NSCLC, 14,5 % TNBC und 1,8 % EC.
• Es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) beobachtet; 1,75 mg/kg war die höchste evaluierte Dosis.
• Periphere sensorische Neuropathie (21,8 %), Asthenie (18,2 %), Müdigkeit (18,2 %) und Übelkeit (18,2 %) waren die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs); die meisten waren vom Schweregrad 1-2.
• Es wurden keine immunbezogenen TRAEs beobachtet.
• Die Gesamtzahl der TRAEs mit einem Schweregrad ≥ 3 lag bei 30,9 %. Die häufigste TRAE von Grad ≥ 3 war eine verringerte Neutrophilenzahl (7,3 %).
• Ein Behandlungsabbruch aufgrund von behandlungsbedingten AEs wurde bei 14,5 % der Patienten festgestellt.
• Die vom Prüfarzt ermittelte objektive Ansprechrate (ORR) über alle Dosierungen und Tumorarten hinweg betrug 27,3 % (12,7 % bestätigt), und die mediane Dauer des bestätigten Ansprechens betrug 7,9 Monate.
• Objektive Ansprechraten wurden ab einer Dosis von 1,25 mg/kg und unabhängig von der PDL1-Expression beobachtet.

Fazit

Der Einzelwirkstoff SGN-PDL1V war laut den Studienautoren im Allgemeinen gut verträglich und wies ein überschaubares Sicherheitsprofil auf. Es wurde eine ermutigende vorläufige Antitumoraktivität beobachtet. Die Rekrutierung für die Phase-1-Studie wird fortgesetzt.