Proffered Paper session 1: Basic science & translational research
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Abstract titles and summaries were obtained from the ESMO website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.
- 1O - The somatic mutation landscape of the normal and malignant pancreas
- LBA9 - Clinical insights from ultra-sensitive tumour-informed ctDNA tracking across the TRACERx cohort
- 63O - Transcriptional features of stage IIT4N0/III colon cancer associated with residual disease and ctDNA status after surgery in the PEGASUS trial
- 64O - Clinical validation of a tissue-agnostic genome-wide methylome enrichment assay for MRD in Head and Neck cancers
- 65O - Cancer treatment monitoring using cell-free DNA fragmentomes
1O - The somatic mutation landscape of the normal and malignant pancreas
1O - Die somatische Mutationslandschaft des normalen und malignen Pankreas
Pantelis A. Nicola (Hinxton, Vereinigtes Königreich), et al.
Daten bieten Grundlage für das Verständnis der Bauchspeicheldrüse in Gesundheit und Krankheit
Somatische Mutationen treten während des gesamten Lebens auf und werden laut den Studienautoren mit der Krebsentstehung in Verbindung gebracht. Die Untersuchung der somatischen Mutagenese in normalem Gewebe stellt eine Herausforderung dar, da die Mutationen häufig in Klonen auftreten, die zu klein sind, um mit herkömmlicher DNA-Sequenzierung nachgewiesen zu werden.
Die Sequenzierung einzelner DNA-Moleküle (NanoSeq) macht große klonale Expansionen überflüssig und ermöglicht die Untersuchung von polyklonalen Geweben, wie z. B. der normalen Bauchspeicheldrüse.
Studiendesign
- Die Autoren haben Laser Capture Microdissection (LCM), Whole Exome Sequencing (WES) und NanoSeq eingesetzt, um die somatischen Mutationen in 169 Pankreasproben von 118 Spendern ohne duktales Pankreas-Adenokarzinom (PDAC) und 29 Biopsien von zwei Patienten mit PDAC zu charakterisieren.
Fazit
Hier setzen die Autoren neuartige Sequenzierungsansätze in der gesunden und malignen Bauchspeicheldrüse ein, um eine bisher unbekannte Treiberlandschaft zu beleuchten, die Einblicke in die Entwicklung, Erhaltung und Karzinogenese der Bauchspeicheldrüse gibt. Bei der Suche nach personalisierten Therapien in der Bauchspeicheldrüse bieten diese Daten eine Grundlage für das Verständnis der Bauchspeicheldrüse in Gesundheit und Krankheit.
LBA9 - Clinical insights from ultra-sensitive tumour-informed ctDNA tracking across the TRACERx cohort
LBA9 - Klinische Erkenntnisse aus der ultrasensiblen, tumorbezogenen ctDNA-Verfolgung in der TRACERx-Kohorte
Charles Swanton (London, Vereinigtes Königreich), et al.
Ergebnisse haben Auswirkungen auf die Entwicklung von personalisierten Behandlungsstrategien für NSCLC-Patienten
Der klinische Einsatz empfindlicher und spezifischer Assays zum Nachweis zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) könnte laut den Studienautoren die Patientenversorgung revolutionieren. Die begrenzte Sensitivität der derzeitigen Assays schränkt den prä- und postoperativen prognostischen Wert der ctDNA ein. Hier analysieren wir postoperative ctDNA aus einer abgeschlossenen Kohorte von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) aus der TRACERx-Studie.
Studiendesign
- Plasma wurde vor der chirurgischen Resektion, während der adjuvanten Chemotherapie, bei der Nachsorge, beim Rezidiv und in späten Krankheitsstadien gesammelt. ctDNA wurde mit NeXT PersonalTM profiliert, einem ultrasensitiven tumorinformierten Assay, der bis zu 1.800 tumorspezifische Varianten verfolgt und eine Sensitivität von 1 bis 3 Teilen pro Million (PPM) erreicht.
Ergebnisse
- Es wurden 3005 Plasmaproben von 432 Patienten aus der TRACERx-Kohorte analysiert.
- Die Sensitivität des Nachweises von ctDNA zu einem bestimmten Zeitpunkt (10-120 Tage nach der chirurgischen Resektion) für einen klinischen Rückfall betrug 61 %.
- 94 % der Patienten, die keinen Rückfall erlitten, waren Landmark-negativ.
- Die mediane Nachbeobachtungszeit für Patienten ohne Rezidiv betrug 1826 Tage.
- Niedriggradige ctDNA-Nachweise unter 80 PPM (die 95 %ige Nachweisgrenze eines zuvor in TRACERx veröffentlichten Ansatzes) wurden bei 42 % der Landmark-positiven Patienten beobachtet und korrelierten signifikant mit einem intermediären Überleben im Vergleich zu Landmark-negativen und höherer Landmark-ctDNA-Belastung (<80PPM vs. negativ: bereinigte HR für OS: 3,7, DFS: 3,6; <80PPM vs. >=80PPM: OS: 0,3, DFS: 0,3, alle p<0,001).
- Eine ctDNA-Clearance während der adjuvanten Chemotherapie war mit einem guten klinischen Ergebnis verbunden, während eine positive ctDNA-Belastung im Längsschnittplasma für ein schlechtes Ergebnis prädiktiv war (bereinigte HR für OS: 18,8, 95%CI: 9,6 bis 36,7, p<0,001).
Fazit
Die Autoren untersuchten den hochempfindlichen ctDNA-Nachweis in der größten bisher veröffentlichten Kohorte von Patienten mit rezidivierendem NSCLC, einschließlich seiner Verwendung zur Patientenstratifizierung und zur Früherkennung eines Krankheitsrückfalls. Sie stellten fest, dass die Positivität des Landmarks und die ctDNA-Clearance prognostisch für den Ausgang der Patienten sind, auch für Patienten unter 80 PPM. Diese Ergebnisse haben Auswirkungen auf die Entwicklung von personalisierten Behandlungsstrategien für NSCLC-Patienten.
63O - Transcriptional features of stage IIT4N0/III colon cancer associated with residual disease and ctDNA status after surgery in the PEGASUS trial
63O - Transkriptionsmerkmale von Dickdarmkrebs im Stadium IIT4N0/III in Verbindung mit Restkrankheit und ctDNA-Status nach der Operation in der PEGASUS-Studie
Enzo Medico (Candiolo, Italien), et al.
Beobachtungen zeigen zum erstmals eine erhebliche biologische Vielfalt in Tumoren von Patienten mit ähnlichen äußeren Merkmalen
Der postoperative Nachweis zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA), ein Surrogat für die minimale Resterkrankung (MRD) bei der adjuvanten Behandlung von Dickdarmkrebs (CC), wurde laut den Studienautoren in der PEGASUS-Studie (NCT04259944) untersucht. Der MRD-positive (MRD+) Status unterscheidet Patienten mit hohem Rückfallrisiko von MRD-negativen (MRD-) Patienten, die durch eine alleinige Operation geheilt werden können, wobei bisher keine definierten biologischen oder molekularen Merkmale mit diesen CC-Prognosegruppen verbunden sind.
Studiendesign
- Die globale mRNA-Sequenzierung wurde mittels 3'-End-RNA-Sequenzierung an FFPE-Tumorresektionen von Patienten durchgeführt, die an der PEGASUS-Studie teilnahmen, um MRD+ (ctDNA+ mit/ohne Rezidiv und ctDNA- mit Rezidiv) mit MRD- (ctDNA- ohne Rezidiv) Fällen zu vergleichen.
- Der MRD-Status wurde durch eine hypergeometrische Verteilungsanalyse auf eine unterschiedliche Anreicherung in molekularen Subtypen (CMS- und CRIS-Klassifikatoren) und Stromapopulationen (geschätzt durch EPIC) sowie auf eine unterschiedliche Expression von Hallmark Pathways durch GSEA geprüft.
- Außerdem wurde ein Ensemble-Klassifikator für MRD+ vs. MRD- Fälle unter Verwendung von penalisierter linearer Regression, Gradient Boosting und Random Forest trainiert (10-fache Kreuzvalidierung, verschachtelt mit einem Leave-one-out-Test der Leistung).
Ergebnisse
- Aus 152 FFPE-Proben wurde RNA extrahiert und erfolgreich sequenziert.
- MRD+-Fälle (n=43) waren in stromalen (CMS4, p = 0,004; Fibroblasten, p = 0,004) und krebszell-intrinsischen (CRIS-D, p = 0,0008; CRIS-A, p = 0,02) Merkmalen angereichert und in den Klassen CMS1 (p = 0,019) und CMS2 (p = 0,0022) verarmt.
- Die Leistung des Ensemble-Klassifikators für die ausgelassenen Proben betrug 0,738 Accuracy, 0,76 Precision, 0,898 Recall, 0,823 F1.
- Die GSEA-Pathway-Analyse für die differentielle Expression und die Pathway-Anreicherungsanalyse für die Signaturen des Ensemble-Klassifikators zeigten übereinstimmend Merkmale auf, die mit dem Stroma und dem Gewebeumbau verbunden sind.
Fazit
Der Nachweis von MRD nach der Operation korreliert mit unterschiedlichen Transkriptionsmerkmalen des Primärtumors, was auf intrinsische Eigenschaften der Krebszellen und verstärkte Interaktionen mit der Mikroumgebung des Tumors hinweist. Diese Beobachtungen zeigen laut den Studienautoren zum ersten Mal eine erhebliche biologische Vielfalt in Tumoren von Patienten mit ähnlichen äußeren Merkmalen.
64O - Clinical validation of a tissue-agnostic genome-wide methylome enrichment assay for MRD in Head and Neck cancers
64O - Klinische Validierung eines gewebediagnostischen genomweiten Methylom-Anreicherungstests für MRD bei Kopf- und Halstumoren
Shao Hui Huang (Toronto, Kanada), und andere
Assay kann zur Steuerung der Therapie und zur Überwachung des Wiederauftretens einen relativen Nachweis von cfDNA-Krebssignalen liefern
Die Ergebnisse für Patienten mit lokal fortgeschrittenem Kopf-Hals-Krebs (HNC) sind laut den Studienautoren nach wie vor enttäuschend, die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate liegt bei 50 %. Die kurative Behandlung umfasst Operation, Strahlentherapie und/oder kombinierte Chemotherapie. Etwa 80-90 % aller Rezidive treten innerhalb der ersten 2 Jahre nach Abschluss der Behandlung auf. Personalisierte Behandlungsentscheidungen auf der Grundlage von Patienten mit molekularer Resterkrankung (MRD) könnten zu besseren Ergebnissen beitragen.
Studiendesign
- Patienten mit HNC im TNM-Stadium I-IVB (n=325), darunter n=125 mit humanem Papillomavirus (HPV)-positivem Oropharynxkarzinom im Stadium I-III, wurden zum Zeitpunkt der Diagnose prospektiv erfasst, und peripheres Blutplasma wurde zum Zeitpunkt der Diagnose und etwa 3, 12 und 24 Monate nach der kurativen Behandlung gesammelt.
- Die gesamte Kohorte umfasst 325 einzelne Patienten mit 1 155 Proben.
- Die Proben wurden in verschiedene Gruppen aufgeteilt, um einen Klassifikator zu trainieren und zu testen, der in der Lage ist, cfDNA-Krebssignale anhand von unterschiedlich methylierten Regionen zu identifizieren und zu messen.
- 5-10 ng cfDNA, die aus jeder Plasmaprobe isoliert wurden, wurden für cfMeDIP-seq verwendet.
Ergebnisse
- In der Trainingskohorte wurden insgesamt 326 Nachbehandlungsproben von 140 einzelnen Patienten [Stadium I 45 (32 %), II 22 (16 %), III 30 (21 %), IV 43 (31 %)] analysiert und mit dem rezidivfreien Überleben (RFS) korreliert.
- Zu einem bestimmten Zeitpunkt wiesen die positiv getesteten Patienten ein signifikant schlechteres RFS auf als die negativ getesteten (Hazard ratio (HR) 9,18; 95% CI, 4,54 bis 18,58, P<0,001).
- Bei Einbeziehung von seriellen Längsschnittproben war das RFS bei positiv getesteten Patienten schlechter als bei negativ getesteten (HR 9,97; 95% CI, 4,11 bis 24,14, P<0,001).
- Bei Patienten, die ein positives cfDNA-Krebssignal aufwiesen, kam es nach einer kurativen Behandlung signifikant häufiger zu einem Rezidiv als bei Patienten, die kein cfDNA-Krebssignal aufwiesen.
Fazit
Diese Daten zeigen laut den Studienautoren, dass der MRD-Nachweis mit einer gewebediagnostischen, genomweiten Methylom-Anreicherungsplattform bei HNC-Patienten nach kurativer Behandlung stark mit dem RFS korreliert. Der Assay kann einen relativen Nachweis von cfDNA-Krebssignalen liefern, die zur Steuerung der Therapie und zur Überwachung des Wiederauftretens verwendet werden können. Auf der Tagung wird eine Analyse der klinischen Validierungskohorte vorgestellt, die noch nicht abgeschlossen ist.
65O - Cancer treatment monitoring using cell-free DNA fragmentomes
65O - Überwachung der Krebsbehandlung mit zellfreien DNA-Fragmentomen
Remond Fijneman (Amsterdam, Niederlande), et al.
Ergebnisse zeigen Potenzial der Verwendung von cfDNA-Fragmentomen zur Abschätzung der Tumorlast in cfDNA für die Überwachung des Ansprechens
Die derzeit verfügbaren Tests für zirkulierende zellfreie DNA (cfDNA) zur Überwachung von Krebspatienten beruhen laut den Studienautoren auf der Identifizierung tumorspezifischer Mutationen, die bei einem großen Teil der Patienten möglicherweise nicht nachweisbar sind.
Studiendesign
- Hier haben die Autoren einen mutationsunabhängigen Ansatz (DELFI-Tumorfraktion, DELFI-TF) entwickelt, der die flächendeckende Ganzgenomsequenzierung nutzt, um den cfDNA-Tumoranteil im Blut auf der Grundlage genomweiter cfDNA-Fragmentierungsmerkmale vorherzusagen.
- Die Autoren werteten 689 Plasmaproben von 153 Patienten mit metastasiertem Darmkrebs aus, die im Rahmen der Phase-III-Studie CAIRO5 mit einer Chemotherapie auf Fluoropyrimidinbasis und Bevacizumab behandelt wurden.
Ergebnisse
- Die DELFI-TF-Scores korrelierten stark mit den mittels digitaler Tröpfchen-Polymerase-Kettenreaktion gemessenen Fraktionen mutierter RAS/BRAF-cfDNA-Allele (r=0,90, p<0,0001, Pearson-Korrelation) und sagten das Vorhandensein von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) auch in Fällen voraus, in denen Mutationen nicht nachweisbar waren.
- Die DELFI-TF-Werte vor Therapiebeginn waren mit dem klinischen Ansprechen assoziiert und waren unabhängige Prädiktoren für das Gesamtüberleben (HR=9,84, 95% CI=1,72-56,10, p<0,0001, Log-Rank-Test).
- Patienten mit niedrigeren DELFI-TF-Werten während der Behandlung hatten ein längeres progressionsfreies (13,5 vs. 10,5 Monate, HR=2,32, 95% CI=1,41-3,82, p<0,001) und Gesamtüberleben (62,8 vs. 29,1 Monate, HR=3,12, 95% CI 1,62-6,00, p<0,001).
- DELFI-TF sagte die klinischen Ergebnisse genauer voraus als die Bildgebung oder das karzinoembryonale Antigen (CEA), und der Ansatz wurde in einer unabhängigen Kohorte von Patienten mit Lungenkrebs im Spätstadium, die mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden, validiert.
Fazit
Diese Ergebnisse zeigen laut den Studienautoren das Potenzial der Verwendung von cfDNA-Fragmentomen zur Abschätzung der Tumorlast in cfDNA für die Überwachung des Ansprechens auf die Behandlung und die Vorhersage der klinischen Ergebnisse.