Presidential Symposium III
Abstract titles and summaries were obtained from the ESMO website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.
- LBA7 - The Rome trial from histology to target: The road to personalize targeted therapy and immunotherapy
- 1942O - Application of GigaPath, an open-weight billion-parameter AI foundation model based on a novel vision transformer architecture for cancer mutation prediction and TME analysis
- 509O - Total Neoadjuvant Treatment (TNT) with Non-Operative Management (NOM) for Proficient Mismatch Repair Locally Advanced Rectal Cancer (pMMR LARC): First Results of NO-CUT Trial
- LBA8 - Precision immuno-oncology for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with PD-(L)1 inhibitors resistance (PIONeeR): A phase Ib/IIa clinical trial targeting identified resistance pathways
- 604O - Phase 1 dose escalation and initial dose expansion results of AMG 193, an MTA-cooperative PRMT5 inhibitor, in patients (pts) with MTAP-deleted solid tumors
LBA7 - The Rome trial from histology to target: The road to personalize targeted therapy and immunotherapy
LBA7 - Der Rom-Prozess von der Histologie zum Ziel: Der Weg zur personalisierten gezielten Therapie und Immuntherapie
Andrea Botticelli (Rom, Italien), et al.
Mutationsbasierter Behandlungsansatz, basierend auf der MTB-Diskussion der CGP-Ergebnisse, kann ORR und das PFS signifikant verbessern
Bei der ROME-Studie (NCT04591431) handelt es sich laut den Studienautoren um eine randomisierte Phase-II-Studie mit mehreren Körben, in der die Durchführbarkeit, Wirksamkeit und Sicherheit der zielgerichteten Therapie (TT) im Vergleich zur Standardtherapie (SoC) bei Patienten (pts) mit soliden Tumoren untersucht wird, die durch umfassende Genomprofilierung (CGP) identifizierte und vom Molecular Tumor Board (MTB) besprochene handlungsfähige Veränderungen aufweisen.
Studiendesign
- Gewebe- und Blutproben von vorbehandelten Patienten (mit maximal zwei Therapielinien), die innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme in die Studie entnommen wurden, wurden einer CGP mit FoundationOne CDx und LiquidCDx unterzogen.
- Im Anschluss an die MTB-Besprechung wurden die Patienten, die mindestens eine zielgerichtete Veränderung aufwiesen, im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder TT nach Wahl des MTB oder SoC nach Wahl des Prüfarztes.
- Ein Crossover nach Progression oder inakzeptabler Toxizität war zulässig. Der primäre Endpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR). Zu den sekundären Endpunkten gehörten progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS) und Sicherheit.
Ergebnisse
- 1794 Patienten wurden in 40 italienischen Zentren untersucht, und 400 (22,5 %) wurden randomisiert (TT/SoC = 200/200).
- Das Durchschnittsalter lag bei 61 Jahren (22-85).
- Es wurden 38 verschiedene Histologien erfasst, darunter kolorektale Karzinome (16 %), Brustkrebs (10 %), Magenkrebs (9 %), Glioblastom (9 %) und Gallenwegskrebs (9 %).
- Die häufigsten zielgerichteten genomischen Veränderungen waren hTMB (34%), PIK3CA/AKT/PTEN (19%), ERBB2 (14%), FGFR (8%) und MSI (4%).
- Die am häufigsten zugeteilten TTs waren IPI/NIVO (37%), Ipatasertib (16%), Pemigatinib (8%), TDM1 (8%) und Atezo/Ipatasertib (6%).
- Die ORR betrug 17,0 % im TT-Arm im Vergleich zu 9,5 % im SoC-Arm (p = 0,026).
- Das mediane PFS betrug 3,7 Monate in der TT-Gruppe im Vergleich zu 2,8 Monaten in der SoC-Gruppe (HR 0,64, 95% CI 0,51-0,80, p < 0,001).
- Die 12-Monats-PFS-Rate betrug 22 % für TT und 7 % für SoC.
- Das mediane OS betrug 9,2 Monate für TT gegenüber 7,6 Monaten für SoC (HR 0,89, 95% CI 0,68-1,13 p = 0,299).
- In einer explorativen Analyse hatten Patienten mit hTMB/MSS-Tumoren, die TT (Immuntherapie) erhielten, ein medianes PFS von 3,6 Monaten und eine 12-Monats-PFS-Rate von 32,7 % im Vergleich zu 2,8 Monaten und 6,3 % in der SoC-Gruppe (HR 0,65, 95 % CI 0,42-0,92, p = 0,01).
- Die Inzidenz von G≥3-AEs betrug 35% für TT und 40% für SoC.
Fazit
Die ROME-Studie hat laut den Studienautoren gezeigt, dass ein mutationsbasierter Behandlungsansatz, der auf der MTB-Diskussion der CGP-Ergebnisse basiert, die ORR und das PFS im Vergleich zu SoC bei vorbehandelten Patienten mit metastasierten soliden Tumoren signifikant verbessern kann, insbesondere mit einer Immuntherapie.
1942O - Application of GigaPath, an open-weight billion-parameter AI foundation model based on a novel vision transformer architecture for cancer mutation prediction and TME analysis
1942O - Anwendung von GigaPath: Ein KI-Grundmodell mit Milliarden Parametern und offener Gewichtung, das auf einer neuartigen Vision-Transformer-Architektur zur Vorhersage von Krebsmutationen und TME-Analyse basiert
Carlo Bifulco (Southfield, Vereinigte Staaten von Amerika), et al.
GigaPath für effizientes selbstüberwachtes Lernen aus hochauflösenden Bildern
Die computergestützte Pathologie hat laut den Studienautoren das Potenzial, die Krebsdiagnostik durch die Ermöglichung verschiedener klinischer Anwendungen zu verändern. GigaPath ist ein KI-Grundmodell mit einer offenen Gewichtung und Milliarden Parametern, das auf einem großen digitalen Pathologie-Datensatz von 28 Krebszentren (Providence) vortrainiert wurde und 1.384.860.229 Bildkacheln von 171.189 H&E-Objektträgern von Biopsien und Resektionen von mehr als 30.000 Patienten umfasst, die 31 wichtige Gewebetypen abdecken.
Die Vorhersage von Tumormutationen anhand von pathologischen Bildern kann dazu beitragen, die Nutzung der personalisierten Medizin zu erhöhen.
Studiendesign
- GigaPath zeichnet sich durch die Modellierung von Gigapixel-Pathologie-Objektträgern im langen Kontext aus, indem es verschiedene lokale pathologische Strukturen destilliert und globale Signaturen über den gesamten Objektträger integriert.
- Die Autorenhaben die molekulare Vorhersage von GigaPath H&E mit den konkurrierenden Methoden HIPT, CtransPath und REMEDIS bei drei Aufgaben verglichen: Lungenadeno 5-Gen (, , , ), Pan-Krebs 5-Gen und TMB-Vorhersage.
Ergebnisse
- Bei Lungenadenokarzinomen erreichte GigaPath eine durchschnittliche Makrofläche unter der Receiver-Operator-Charakteristik (AUROC) von 0,626 und übertraf damit alle konkurrierenden Ansätze (Wert < 0,01).
- Bei der Krebserkennung insgesamt übertraf GigaPath auch die besten Konkurrenzmethoden bei diesen 5 Genen mit einer Verbesserung von 6,5 % bei der Makro-AUROC und einer Verbesserung von 18,7 % bei der Makrofläche unter der Präzisions-Erinnerungskurve (AUPRC, Wert < 0,01).
- Bei der TMB-Vorhersage erzielte GigaPath mit einem durchschnittlichen AUPRC von 0,35 die beste Leistung, mit einer signifikanten Verbesserung (P-Wert < 0,01) gegenüber der zweitbesten Methode.
Fazit
GigaPath kann laut den Studienautoren potenziell auf weitere biomedizinische Bereiche für effizientes selbstüberwachtes Lernen aus hochauflösenden Bildern angewendet werden, einschließlich Anwendungen, die die Modellierungsfunktionen des Modells mit langem Kontext nutzen, um neu entstehende räumliche biologische Datensätze zu dekonvolutieren und eine personalisierte und umfassende Charakterisierung der Tumormikroumgebung zu ermöglichen (wird noch vorgestellt). Um den Forschungsfortschritt in der digitalen Pathologie zu beschleunigen, haben die Autoren GigaPath vollständig gewichtsoffen gemacht, einschließlich Quellcode und vortrainierter Modellgewichte.
509O - Total Neoadjuvant Treatment (TNT) with Non-Operative Management (NOM) for Proficient Mismatch Repair Locally Advanced Rectal Cancer (pMMR LARC):
First Results of NO-CUT Trial
509O - Neoadjuvante Gesamtbehandlung (TNT) mit nicht-operativer Behandlung (NOM) bei lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom mit kompetenter Mismatch-Reparatur (pMMR LARC): Erste Ergebnisse der NO-CUT-Studie
Alessio Amatu (Mailand, Italien), et al.
Der primäre Endpunkt der NO-CUT-Studie wurde erreicht
TNT gefolgt von einer Rektumoperation (ReSu) ist laut den Studienautoren die Standardbehandlung bei pMMR LARC. Bei Patienten, die nach TNT eine klinisch komplette Remission (cCR) erreichen, kann NOM, bestehend aus intensiver Nachsorge, als Alternative zu ReSu vorgeschlagen werden.
NO-CUT ist eine multizentrische, einarmige Phase-II-Studie bei Patienten mit pMMR LARC (EudraCT 2017-003671-60), die darauf abzielt, zu untersuchen, ob a) NOM das fernrezidivfreie Überleben (DRFS) gefährdet; b) prädiktive Biomarker für cCR durch Multiom-Analysen in Tumor- und Blutproben identifiziert werden können.
Studiendesign
- Patienten mit cT3-4N0/cTxN1-2 niedrigem/mittlerem pMMR LARC in 4 Krebszentren erhielten TNT, bestehend aus 4 CAPOX-Zyklen, gefolgt von einer 5-wöchigen Langzeit-Radiochemotherapie.
- Nach TNT wurden die Patienten gemäß dem Protokollalgorithmus auf der Grundlage von cCR-Parametern den ReSu- oder NOM-Kohorten zugeordnet (Siena S. et al ASCO 2023).
- Korrelative Multiomics-Analysen umfassten die transkriptomische Signatur des Gewebes (Isella C et al., Nature Genet, 2015) und die gewebeunabhängige zirkulierende Tumor-DNA von Guardant Reveal (Nakamura Y. et al., JCO, 2024).
Ergebnisse
- Von 2018 bis 2024 unterzogen sich 180 Patienten einer TNT, 164 (91 %) schlossen die Behandlung gemäß Protokoll ab und 46 (25,5 %) wurden der NOM-Kohorte zugewiesen.
- Die DRFS30 betrug 96,9 % in der NOM- und 74 % in der ReSU-Kohorte (die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 26 (18-36) bzw. 10 (9-19) Monate).
- In 15 % der NOM-Kohorten und 9 % der ReSu-Kohorten kam es zu lokalem Nachwachsen.
- Bis zum 1. April 2024 wurden 12 Todesfälle (6,6 %) gemeldet (1 unerwünschtes Ereignis, 9 tumorbedingt und 2 andere Ursachen).
- Vollständige korrelative Multiomics-Analysen sind in Arbeit.
- Die zirkulierende Tumor-DNA durch Flüssigbiopsien bei den ersten 77 Patienten korrelierte mit cCR und DRFS.
Schlussfolgerungen
Der primäre Endpunkt der NO-CUT-Studie wurde laut den Studienautoren erreicht, mit dem Ergebnis, dass dieser TNT-Ansatz zu einer NOM-Rate von 25,5 % mit einem DRFS30 von 96,9 % führte.
LBA8 - Precision immuno-oncology for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with PD-(L)1 inhibitors resistance (PIONeeR):
A phase Ib/IIa clinical trial targeting identified resistance pathways
LBA8 - Präzisions-Immunonkologie für Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), die gegen PD-(L)1-Inhibitoren resistent sind (PIONeeR): Eine klinische Studie der Phase Ib/IIa, die auf identifizierte Resistenzwege abzielt
Presenter: Pascale Tomasini (Marseille, Frankreich, Cedex), et al.
Durvalumab-Kombinationen könnenhochwirksam sein
Anti-PD-(L)1 sind laut den Studienautoren für die Behandlung von fortgeschrittenem NSCLC zugelassen. Allerdings schreiten die meisten Patienten während der Behandlung weiter voran, so dass die Optionen nach Anti-PD-(L)1 begrenzt sind. Ziel der PIONeeR-Studie war es, die Resistenz gegen Anti-PD-(L)-1 zu überwinden, indem man auf 4 wichtige Signalwege abzielt.
Studiendesign
- Offene, multizentrische, kontrollierte und randomisierte Studie mit Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), deren Erkrankung nach einer sequentiellen oder gleichzeitigen PD-(L)1- und platinbasierten Chemotherapie fortgeschritten war.
- Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip zugewiesen zu
- Arm A: Durvalumab (Du) + Monalizumab,
- Arm B: Du + Oleclumab,
- Arm C: Du + Ceralasertib,
- Arm E: Du + Savolitinib oder
- Arm D (Kontrolle): Docetaxel.
- Primärer Endpunkt war die 12-Wochen-Krankheitskontrollrate (12-w DCR) nach RECIST1.1.
- Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren Dauer des Ansprechens (DoR), Gesamtansprechrate (ORR), progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS) und Sicherheit.
Ergebnisse
- 114 Patienten wurden in die Arme A, n=28; B, n=3; C, n=32; D, n=31 & E, n=20 randomisiert.
- Die Arme B und E wurden wegen mangelnder Wirksamkeit vorzeitig geschlossen.
- 11 Patienten, die in Arm D eingeschrieben waren, zogen sich vor Beginn der Behandlung zurück.
- Die 12-w-DCR betrug 54,5 % (95%CI [34,0 %; 74,3 %]) in der Kontrollgruppe gegenüber 24,1 % [10,7 %; 41,0 %] in Gruppe A, 0 % in Gruppe B, 50 % [33,1 %; 66,9 %] in Gruppe C und 13,6 % [3,0 %; 30,4 %] in Gruppe E; der P-Wert betrug 1,2 % bzw. 36,8 % in Gruppe A und C.
- Es wurde kein signifikanter PFS- oder OS-Vorteil in den experimentellen Armen im Vergleich zu Arm D festgestellt.
- Allerdings erreichten 5 Patienten in Arm C eine PR nach RECIST mit einer medianen DoR von 5,6 Monaten [2,1; 9,7].
- Es wurde kein unerwartetes Sicherheitssignal festgestellt. Vorläufige Biomarker-Analysen werden auf der Tagung vorgestellt.
Fazit
Mit ihrem innovativen und adaptiven Design konnte die PIONeeR-Studie laut den Studienautoren mehrere Optionen zur Überwindung der Resistenz gegen ICIs untersuchen. Obwohl kein experimenteller Arm besser abschnitt als die mit Docetaxel beobachteten Ergebnisse, hatten einige Patienten eine lange DoR, was darauf hindeutet, dass Durvalumab-Kombinationen hochwirksam sein können. Derzeit wird an Biomarkern gearbeitet, um die Patienten zu identifizieren, die am ehesten von einer Kombinationstherapie profitieren.
604O - Phase 1 dose escalation and initial dose expansion results of AMG 193, an MTA-cooperative PRMT5 inhibitor, in patients (pts) with MTAP-deleted solid tumors
604O - Phase I Dosis-Eskalation und erste Ergebnisse der Dosiserweiterung von AMG 193: Ein MTA-kooperativer PRMT5-Inhibitor bei Patienten (pts) mit MTAP-deletierten soliden Tumoren
Adrian G. Sacher (Toronto, Kanada), et al
AMG 193: Ermutigende Antitumoraktivität bei soliden Tumoren
Die Deletion von Methylthioadenosinphosphorylase (MTAP) tritt laut den Studienautoren bei etwa 10–15 % der soliden Tumoren auf. AMG 193 ist ein oral verabreichter, das zentrale Nervensystem durchdringender Methylthioadenosin (MTA)-kooperativer Protein-Arginin-Methyltransferase-5 (PRMT5)-Inhibitor, der selektiv synthetische Letalität in MTAP-deletierten Tumoren induzieren soll, während normale Zellen verschont bleiben.
Die Autoren berichten über die abgeschlossenen Ergebnisse der Dosis-Eskalation (dES) und die ersten Ergebnisse der tumorspezifischen Dosis-Expansion (dEX) der AMG-193-Erstanwendungsstudie am Menschen.
Studiendesign
- Patienten mit fortgeschrittenem MTAP-deletiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), duktalem Pankreas-Adenokarzinom (PDAC), Gallengangskarzinom (BTC) und anderen soliden Tumoren erhielten AMG 193 oral (einmal [QD] oder zweimal täglich) in dES und dEX.
- Die Studienziele waren die Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Antitumoraktivität, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik.
Ergebnisse
- Es erhielten 80 Patienten in dES (40–1600 mg) und 63 Patienten in dEX (1200 mg) mit einem Median von zwei vorherigen Therapielinien AMG 193.
- Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren Übelkeit (50 %), Müdigkeit (30 %), Erbrechen (29 %) und Appetitlosigkeit (19 %).
- Bei dES berichteten 2/18 Patienten in der 1200 mg QD-Kohorte über dosislimitierende Toxizitäten (Erbrechen Grad 3, Hypokaliämie Grad 3).
- Es wurden keine dosislimitierenden Zytopenien berichtet.
- Die maximal verträgliche Dosis betrug 1200 mg QD.
- Bei aktiven Dosierungen (800 mg, 1200 mg) zeigten 2/11 NSCLC-Patienten, 2/16 PDAC-Patienten und 2/11 BTC-Patienten ein objektives Ansprechen (mit einem zusätzlichen unbestätigten Ansprechen bei NSCLC und PDAC; vergleiche Tabelle im Originalabstract).
- Die mediane Ansprechdauer betrug 8,3 Monate. Die Transkriptionsanalyse von gepaarten Tumorbiopsien bestätigte eine Störung der RNA-Spleiß-, Zellzyklus- und DNA-Schadensreaktionswege.
Fazit
AMG 193 zeigte laut den Studienautoren ein günstiges Sicherheitsprofil, keine Anzeichen einer klinisch signifikanten Myelosuppression, wie sie bei PRMT5-Inhibitoren der ersten Generation beobachtet wurde, und eine ermutigende Antitumoraktivität bei soliden Tumoren, einschließlich NSCLC, PDAC und BTC.