Presidential Symposium I: Practice-changing trials: Sat, 14.09.24; 16:30 - 18:15; Room Barcelona Auditorium - Hall 2 - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Presidential Symposium I: Practice-changing trials

Abstract titles and summaries were obtained from the ESMO website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

SESSION LINK

LBA1 - A randomized multicenter open label phase III trial comparing enzalutamide vs a combination of Radium-223 (Ra223) and enzalutamide in asymptomatic or mildly symptomatic patients with bone metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): First results of EORTC-GUCG 1333/PEACE-3
LBA2 - POD1UM-303/InterAACT 2: Phase III study of retifanlimab with carboplatin-paclitaxel (c-p) in patients (Pts) with inoperable locally recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the anal canal (SCAC) not previously treated with systemic chemotherapy (Chemo)
709O - Pembrolizumab plus chemoradiotherapy for high-risk locally advanced cervical cancer: Overall survival results from the randomized, double-blind, phase III ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18 study
LBA3 - Transarterial chemoembolization (TACE) with or without lenvatinib (len) + pembrolizumab (pembro) for intermediate-stage hepatocellular carcinoma (HCC): Phase III LEAP-012 study

LBA1 - A randomized multicenter open label phase III trial comparing enzalutamide vs a combination of Radium-223 (Ra223) and enzalutamide

in asymptomatic or mildly symptomatic patients with bone metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): First results of EORTC-GUCG 1333/PEACE-3

LBA1 - Eine randomisierte, multizentrische, offene Phase-III-Studie zum Vergleich von Enzalutamid mit einer Kombination aus Radium-223 (Ra223) und Enzalutamid bei asymptomatischen oder leicht symptomatischen Patienten mit Knochenmetastasen bei kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC): Erste Ergebnisse von EORTC-GUCG 1333/PEACE-3

Silke Gillessen (Bellinzona, Schweiz), et al.

Zugabe von 6 Zyklen Ra223 zu Enzalutamid als Erstlinientherapie für mCRPC verbessert signifikant rPFS

PEACE-3, eine kooperative Studie von EORTC/CTI/CUOG/LACOG/UNICANCER, untersucht laut den Studienautoren, ob die Kombination von Enzalutamid und Ra223 (ENZ-RAD) das Fortschreiten der Krebserkrankung bei Patienten mit mCRPC gegenüber Enzalutamid allein (ENZ) verbessert.

Studiendesign

Männer mit mCRPC und Knochenmetastasen wurden im Verhältnis 1:1 zu ENZ oder ENZ-RAD randomisiert.
Ab 03/2018 war die gleichzeitige Verabreichung von Zoledronsäure oder Denosumab obligatorisch.
Der primäre Endpunkt war das radiologische progressionsfreie Überleben (rPFS). Zu den sekundären Endpunkten gehören das Gesamtüberleben (OS), die Zeit bis zur nachfolgenden systemischen antineoplastischen Therapie, die Zeit bis zur Schmerzprogression und die Zeit bis zum ersten symptomatischen skelettalen Ereignis.

Ergebnisse

Es wurden 446 Männer in die Studie aufgenommen. Das mediane Alter betrug 70 Jahre (IQR: 65-76).
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 42,2 Monate (mo); 87,9 % der Patienten im ENZ-RAD-Arm, die mit Ra223 begannen, schlossen die geplanten 6 Zyklen ab.
Die Hazard Ratio (HR) für rPFS betrug 0,69 (95% CI 0,54-0,87; p=0,0009), mit einem medianen rPFS von 16,4 (95%CI 13,8-19,2) Monaten im ENZ-Arm und 19,4 (95%CI 17,1-25,3) Monaten im ENZ-RAD-Arm.
Die HR für das OS betrug 0,69 (95% CI 0,52-0,90; p=0,0031), mit einem medianen OS in der vorgeplanten Zwischenanalyse, die bei 80% der Ereignisse durchgeführt wurde, von 35,0 (95%CI 28,8-38,9) Monaten in der ENZ-Gruppe und 42,3 (95%CI 36,8-49,1) Monaten in der ENZ-RAD-Gruppe.
Die Studie wird aufgrund von Nichtproportionalität mit einer abschließenden OS-Analyse fortgesetzt.

Verträglichkeit

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAE) ≥ Grad 1 wurden bei 96,4 % und 100 %, ≥ Grad 3 bei 55,8 % und 65,6 % der Patienten im ENZ- bzw. ENZ-RAD-Arm gemeldet.
Die häufigsten TEAE ≥ Grad 3 in der ENZ-RAD-Gruppe waren Bluthochdruck (34%), Müdigkeit (6%), Anämie (5%) und Neutropenie (5%).
Keine TEAE ≥ Grad 3 war in der ENZ-RAD-Gruppe um mehr als 5 % häufiger als in der ENZ-Gruppe.

Fazit

PEACE-3 zeigt laut den Studienautoren, dass die Zugabe von 6 Zyklen Ra223 zu Enzalutamid als Erstlinientherapie für mCRPC das rPFS signifikant verbessert. Eine Zwischenanalyse zeigt einen statistisch signifikanten OS-Vorteil zugunsten der ENZ-RAD-Kombination, und eine endgültige OS-Analyse wird zur weiteren Bestätigung dieses Ergebnisses durchgeführt werden.

LBA2 - POD1UM-303/InterAACT 2: Phase III study of retifanlimab with carboplatin-paclitaxel (c-p) in patients (Pts) with inoperable locally recurrent

or metastatic squamous cell carcinoma of the anal canal (SCAC) not previously treated with systemic chemotherapy (Chemo)

LBA2 - POD1UM-303/InterAACT 2: Phase-III-Studie zu Retifanlimab mit Carboplatin-Paclitaxel (c-p) bei Patienten (P) mit inoperablem, lokal rezidivierendem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Analkanals (SCAC), die zuvor nicht mit systemischer Chemotherapie (Chemo) behandelt wurden

Sheela Rao (London, Vereinigtes Königreich), et al.

Ermutigende Wirksamkeit und ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis für Retifanlimab plus SoC-Chemotherapie

Inoperable lokal rezidivierte/metastasierte SCAC gehen trotz hoher anfänglicher Ansprechraten auf platinbasierte Chemotherapie laut den Studienautoren mit einem suboptimalen PFS und OS einher.

Retifanlimab, ein monoklonaler Antikörper gegen den programmierten Zelltod (PD)-1, hat bei Patienten mit fortgeschrittenem SCAC, die auf eine platinhaltige Chemotherapie angesprochen haben, eine antitumorale Wirkung gezeigt (Rao S. ESMO Open. 2022;7:100529).

In der Studie POD1UM-303 wurde die Zugabe von Retifanlimab zur Standard-Chemotherapie bei zuvor unbehandelten lokal rezidivierten/metastasierten SCAC untersucht.

Studiendesign

In diese doppelblinde, kontrollierte Phase-3-Studie wurden therapienaive Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit inoperablem, lokal rezidivierendem/metastasiertem SCAC aufgenommen; (neo)adjuvante/radiosensibilisierende Chemotherapie und gut kontrollierte HIV-Infektion waren erlaubt.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 auf 6 Zyklen C-P in Standarddosis plus Placebo (P-Arm) oder Retifanlimab 500 mg q4w (R-Arm) für bis zu 1 Jahr randomisiert, wobei ein Crossover möglich war.
Primärer Endpunkt war das Überleben nach verblindeter, unabhängiger zentraler Prüfung gemäß RECIST v1.1; sekundäre Endpunkte waren OS (Hauptendpunkt), ORR, DCR, DOR, Sicherheit und PK.

Ergebnisse

Es wurden 308 Patienten (R-Arm, 154; P-Arm, 154) in die Studie aufgenommen; das Durchschnittsalter (Bereich) lag bei 62 (29, 86) Jahren, 72 % der Patienten waren weiblich, 87 % waren weiß, 4 % waren bekanntermaßen HIV-positiv und 36 % hatten Lebermetastasen.
Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt.
Das mediane PFS war im R-Arm signifikant höher als im P-Arm (9,30 vs. 7,39 Monate; HR [95%CI], 0,63 [0,47, 0,84]; P=0,0006);
trotz unausgereifter Daten wurde ein starker Trend zu einem verbesserten OS festgestellt (vergleiche Tabelle im Originalabstract).
Insgesamt war die zusätzliche Gabe von Retifanlimab gut verträglich, und es gab keine neuen Sicherheitssignale, die die Verabreichung der Chemotherapie beeinträchtigen oder unterbrechen könnten.

Fazit

Diese internationale Studie zeigt laut den Studienautoren eine ermutigende Wirksamkeit und ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis für Retifanlimab plus SoC-Chemotherapie als Erstlinienbehandlung von lokal rezidiviertem/metastasiertem SCAC und schlägt ein neues SoC vor.

709O - Pembrolizumab plus chemoradiotherapy for high-risk locally advanced cervical cancer: Overall survival results from the randomized, double-blind, phase 3 ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18 study

709O - Pembrolizumab plus Radiochemotherapie bei lokal fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs mit hohem Risiko: Ergebnisse zum Gesamtüberleben aus der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18

Domenica Lorusso (Mailand, Italien), et al.

Weitere Unterstützung für Pembro + CCRT als neuen Behandlungsstandard

Bei der ersten Zwischenanalyse der Phase-3-Studie ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18 (NCT04221945) zeigte Pembrolizumab (Pembro) + gleichzeitige Radiochemotherapie (CCRT) laut den Studienautoren eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu Placebo (Pbo) + CCRT bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs (LACC) mit hohem Risiko.

Auf der Grundlage dieser Studie hat die US-amerikanische FDA Pembro + CCRT für Patientinnen mit Gebärmutterhalskrebs im Stadium III-IVA nach FIGO 2014 zugelassen. Die Autoren präsentieren die OS-Ergebnisse der zweiten Zwischenanalyse.

Studiendesign

Berechtigte Patientinnen mit neu diagnostiziertem, zuvor unbehandeltem, hochriskantem LACC (FIGO 2014 Stadium IB2-IIB mit nodal-positiver Erkrankung oder Stadium III-IVA unabhängig vom Lymphknotenstatus) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten 5 Zyklen Pembro 200 mg oder pbo Q3W + CCRT, dann 15 Zyklen Pembro 400 mg oder pbo Q6W. Die CCRT umfasste 5 Zyklen (optionale 6. Dosis) Cisplatin 40 mg/m²Q1W + EBRT, gefolgt von einer Brachytherapie.
Die Patienten wurden nach geplanter EBRT-Art (intensitätsmodulierte Strahlentherapie [IMRT] oder volumetrisch modulierte Lichtbogentherapie [VMAT] vs. nicht-IMRT oder nicht-VMAT), Stadium bei der Untersuchung (IB2-IIB vs. III-IVA) und geplanter Gesamtstrahlentherapiedosis (<70 Gy vs. ≥70 Gy [EQ2D]) geschichtet.
Primäre Endpunkte sind das progressionsfreie Überleben (PFS) nach RECIST v1.1 durch den Prüfarzt und das Gesamtüberleben (OS).

Ergebnisse

1060 Patienten wurden randomisiert und erhielten Pembro + CCRT (n=529) oder pbo + CCRT (n=531).
Bei dieser Analyse betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 29,9 Monate (Bereich 12,8–43,0).
Pembro + CCRT zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Vergleich zu pbo + CCRT.
Die 36-Monats-OS-Rate betrug 82,6 % mit Pembro + CCRT gegenüber 74,8 % mit pbo + CCRT;
das mediane OS war in beiden Gruppen nicht bekannt (HR=0,67 [95 % KI, 0,50-0,90]; P=0,0040).
Der Nutzen von Pembro + CCRT war in allen vorab festgelegten Untergruppen im Allgemeinen konsistent, einschließlich der FIGO-Stadien IB2-IIB (HR=0,89 [95 % KI, 0,55-1,44]) und III-IVA (HR=0,57 [95 % KI, 0,39-0,83]).
Die TRAE-Inzidenz ≥ 3 betrug 69,1 % in der Pembro + CCRT-Gruppe und 61,3 % in der Pbo + CCRT-Gruppe.

Fazit

Pembro + CCRT zeigte laut den Studienautoren eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des OS im Vergleich zu Pbo + CCRT bei Patienten mit LACC mit hohem Risiko und hatte ein handhabbares Sicherheitsprofil. Diese Daten liefern gemäss den Autoren weitere Unterstützung für Pembro + CCRT als neuen Behandlungsstandard für diese Population.

LBA3 - Transarterial chemoembolization (TACE) with or without lenvatinib (len) + pembrolizumab (pembro) for intermediate-stage hepatocellular carcinoma (HCC):

Phase III LEAP-012 study

LBA3 - Transarterielle Chemoembolisation (TACE) mit oder ohne Lenvatinib (Len) + Pembrolizumab (Pembro) bei hepatozellulärem Karzinom (HCC) im intermediären Stadium: Phase-III-Studie LEAP-012

Josep Llovet (Barcelona, Spanien), et al.

Len + Pembro + TACE mit statistisch signifikanter, klinisch bedeutsamer PFS-Verbesserung und mit frühem Trend zur OS-Verbesserung

Die TACE ist laut den Studienautoren nach wie vor die Standardtherapie für HCC im mittleren Stadium. Sie stellen die Ergebnisse von LEAP-012 vor, einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden Phase-3-Studie zur Bewertung von Len + Pembro + TACE im Vergleich zu Placebo + TACE bei HCC im mittleren Stadium.

Studiendesign

Die in Frage kommenden Patienten mit HCC, das nicht kurativ behandelt werden konnte, mit Child-Pugh-Klasse A, ohne Pfortaderinvasion und einem ECOG-PS von 0 oder 1 wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder len 12 mg (Körpergewicht ≥60 kg) oder 8 mg (Körpergewicht <60 kg) QD PO + pembro 400 mg Q6W IV oder Placebo PO + IV für bis zu 2 Jahre;
die Behandlung mit len/oralem Placebo allein wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Abbruch fortgesetzt.
Die erste TACE erfolgte 2-4 Wochen nach Beginn der systemischen Therapie, mit maximal 2 Behandlungen pro Tumor (insgesamt 4), nicht mehr als einmal pro Monat.
Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Studienort, AFP, ECOG PS, ALBI-Grad und Tumorlast. Primäre Endpunkte waren PFS gemäß RECIST v1.1 nach BICR und OS;

Ergebnisse

480 Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip len + Pembro (n = 237) oder Placebo PO + IV (n = 243) zugeteilt; beide Gruppen erhielten TACE.
Bei dieser ersten Zwischenanalyse betrug die mediane Zeit von der Randomisierung bis zum Datenschnitt (30. Januar 2024) 25,6 Monate (Spanne: 12,6-43,5).
Bei 286 Ereignissen war das PFS unter Len + Pembro im Vergleich zu Placebo signifikant verbessert (HR, 0,66, 95% CI, 0,51-0,84; P = 0,0002; Signifikanzschwelle, P = 0,025);
das mediane PFS betrug 14,6 Monate (95% CI, 12,6-16,7) gegenüber 10,0 Monaten (95% CI, 8,1-12,2).
Mit 151 Ereignissen (47,5 %) war das OS unausgereift und die Signifikanzschwelle wurde nicht erreicht (HR, 0,80; 95 % KI, 0,57-1,11; P = 0,0867; Signifikanzschwelle, P = 0,0012).

Verträglichkeit

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) des Grades 3-5 traten bei 71,3 % der Patienten in der Len + Pembro-Gruppe gegenüber 31,5 % in der Placebo-Gruppe auf; TRAEs führten bei 8,4 % bzw. 1,2 % der Patienten zum Abbruch beider Studienmedikamente.

Fazit

LEAP-012 hat laut den Studienautoren seinen primären Endpunkt erreicht. Len + Pembro + TACE zeigte eine statistisch signifikante, klinisch bedeutsame Verbesserung des PFS und einen frühen Trend zur Verbesserung des OS gegenüber Placebo + TACE bei Patienten mit HCC im mittleren Stadium. Das AE-Profil entsprach den bekannten Sicherheitsprofilen von Len, Pembro und TACE. Das OS wird in zukünftigen Analysen erneut untersucht werden.