LBA44 - Pembrolizumab vs. Ipilimumab bei fortgeschrittenem Melanom: 10-Jahres-Follow-up der Phase-III-Studie KEYNOTE-006

Caroline Robert (Villejuif, Frankreich), et al.

Ergebnisse bestätigen für Pembro bei fortgeschrittenem Melanom einen langfristigen Nutzen

Pembrolizumab (Pembro) zeigte in der Phase-3-Studie KEYNOTE-006 (NCT01866319) laut den Studienautoren eine überlegene Wirksamkeit im Vergleich zu Ipilimumab bei Patienten mit Ipilimumab-naivem fortgeschrittenem Melanom;

es werden 10-Jahres-Follow-up-Daten vorgestellt, auch von Patienten, die eine zweite Behandlung mit Pembro erhielten.

Studiendesign

• Die für die KEYNOTE-006-Studie in Frage kommenden Patienten hatten ein inoperables Melanom im Stadium III oder IV und ≤ eine vorherige Therapielinie mit Ausnahme von CTLA-4- oder PD-(L)1-Inhibitoren.
• Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip entweder Pembro 10 mg/kg Q2W oder Q3W für ≤2 Jahre oder Ipilimumab 3 mg/kg Q3W für 4 Zyklen zugewiesen.
• Nach Beendigung von KEYNOTE-006 konnten die Patienten in die KEYNOTE-587-Erweiterungsstudie wechseln.
• In Frage kommende Patienten konnten in KEYNOTE-006 oder KEYNOTE-587 einen zweiten Kurs von Pembro für ≤1 Jahr erhalten.
• Der primäre Endpunkt von KEYNOTE-587 war das OS. Das modifizierte PFS (zensiert am letzten bekannten Überlebensdatum) nach der ersten Pembro- oder Ipilimumab-Behandlung und nach der zweiten Pembro-Behandlung waren explorativ. Die Daten für die Pembro-Arme wurden gepoolt.

Ergebnisse

• 834 Patienten wurden im Rahmen von KEYNOTE-006 nach dem Zufallsprinzip Pembro (n = 556) oder Ipilimumab (n = 278) zugewiesen, von denen 211 in KEYNOTE-587 übergingen (Pembro, n = 159; Ipilimumab, n = 52).
• Bei den 211 Patienten, die zu KEYNOTE-587 übergingen, betrug die mediane Zeit vom Studieneintritt in KEYNOTE-006 bis zum KEYNOTE-587-Datenschnitt (1. Mai 2024) 123,7 Monate (Spanne: 122,0-127,3).
• Das mediane OS betrug 32,7 Monate (95% CI, 24,5-41,6) für Pembro gegenüber 15,9 Monaten (95% CI, 13,3-22,0) für Ipilimumab (HR, 0,71 [95% CI, 0,60-0,85]);
• die 10-Jahres-OS-Raten lagen bei 34,0% bzw. 23,6%.
• Bei Patienten, die ≥94 Wochen Pembro erhielten (n = 103), wurde das mediane OS ab Woche 94 nicht erreicht (NR; 95% CI, NR-NR);
• die 8-Jahres-OS-Rate betrug 80,8%.
• Die OS-HRs sprachen in allen Untergruppen für Pembro, auch bei Patienten mit schlechten prognostischen Merkmalen.
• Das mediane modifizierte PFS betrug 9,4 Monate (95% CI, 6,7-11,6) für Pembro und 3,8 Monate (95% CI, 2,9-4,3) für Ipilimumab (HR, 0,64 [95% CI, 0,54-0,75]).
• Das mediane modifizierte PFS ab Beginn der zweiten Behandlung mit Pembro (n = 16) betrug 51,8 Monate (95 % KI, 11,0-NR); die modifizierte 6-Jahres-PFS-Rate lag bei 49,2 %.

Fazit

Nach einer Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren zeigte Pembro laut den Studienautoren weiterhin ein besseres OS als Ipilimumab. Eine antitumorale Aktivität wurde auch bei einigen Patienten beobachtet, die eine zweite Pembro-Behandlung erhielten. Diese Ergebnisse bestätigen, dass Pembro bei fortgeschrittenem Melanom einen langfristigen Nutzen bietet, was es als Standardtherapie in diesem Bereich unterstützt.

LBA46 - Primäre Wirksamkeits-, Sicherheits- und Überlebensdaten aus der für die Zulassung vorgesehenen Kohorte von Patienten mit Anti-PD-1-fehlgeschlagenem Melanom aus der klinischen Studie IGNYTE mit RP1 in Kombination mit Nivolumab

Caroline Robert (Villejuif, Frankreich), und andere

RP1 + nivo lieferte eine dauerhafte, klinisch bedeutsame Antitumoraktivität

Die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit Anti-PD-1-fehlgeschlagenem Melanom sind laut den Studienautoren begrenzt und mit hoher Toxizität verbunden. RP1 (vusolimogene oderparepvec) ist eine HSV-1-basierte onkolytische Immuntherapie, die GM-CSF und ein fusogenes Protein (GALV-GP-R-) exprimiert.

Die für die Zulassung vorgesehene Kohorte der IGNYTE-Studie testete RP1 + Nivolumab (Nivo) bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die unter einer Anti-PD-1-Therapie fortgeschritten waren (NCT03767348).

Studiendesign

• In die Studie wurden Patienten mit bestätigter Progression (PD) aufgenommen, die mit Anti-PD-1 allein oder in Kombination mit Anti-CTLA-4 für ≥8 Wochen als letzte vorherige Behandlung, auch als Adjuvans, behandelt wurden.
• RP1 wurde intratumoral in einer Dosis von 1×106 PFU/ml verabreicht, dann Q2W in einer Dosis von 1×107 PFU/ml bis zu 7x (≤10 ml/Zyklus) in Kombination mit nivo (240 mg IV), dann nivo allein (240 mg Q2W oder 480 mg Q4W IV) für bis zu 2 Jahre, wobei weitere RP1 erlaubt waren, wenn dies angezeigt war.
• Der im Protokoll festgelegte primäre Endpunkt war die ORR durch unabhängige zentrale Überprüfung (ICR) unter Verwendung von modifiziertem RECIST (mRECIST 1.1), wobei die Bewertung auch nach dem Standard RECIST 1.1 erfolgte.

Ergebnisse

• Von den 140 eingeschlossenen Patienten mit fortgeschrittenem Melanom hatten 48,6 % eine Erkrankung im Stadium IVb/c/d, 66,4 % eine primäre Anti-PD-1-Resistenz, 55,7 % waren PD-L1-negativ, und 43,6 % hatten zuvor Anti-PD-1 + Anti-CTLA-4 erhalten.
• Die bestätigte ORR nach ICR betrug 33,6% (15,0% CR) nach mRECIST 1.1 und 32,9% nach RECIST 1.1.
• Das Ansprechen erfolgte sowohl bei injizierten als auch bei nicht injizierten Läsionen, einschließlich viszeraler Läsionen.
• Die mediane (95% CI) Ansprechdauer nach mRECIST 1.1 betrug 21,6 (14,5-NR) Monate.
• Die ORR betrug 34,4 % bei Patienten mit primärer Anti-PD-1-Resistenz und 26,2 % bei Patienten, die zuvor Anti-PD-1 + Anti-CTLA-4 erhalten hatten.
• Die OS-Raten (95 % CI) nach 1 und 2 Jahren betrugen 75,3 % (66,9-81,9) und 63,3 % (53,6-71,5);
• das mediane OS wurde nicht erreicht.

Verträglichkeit

• Die meisten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) waren Grad 1-2; die TRAE-Rate von Grad ≥3 betrug 12,8%. Es traten keine RP1-bedingten Todesfälle auf.

Fazit

RP1 + nivo lieferte laut den Studienautoren eine dauerhafte, klinisch bedeutsame Antitumoraktivität mit überwiegend Grad 1-2 TRAEs bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom mit bestätigter PD, die mit einer vorherigen Anti-PD-1-Therapie allein oder in Kombination mit Anti-CTLA-4 behandelt wurden. Es werden weitere Daten vorgestellt.

1080MO - Sitravatinib plus Tislelizumab bei metastasiertem Aderhautmelanom mit Lebermetastasen: Die offene, multizentrische Phase-II-Studie GEM-2101

Luis P. Del Carpio Huerta (Hospitalet de Llobregat, Spanien), et al.

Längstes jemals für eine systemische Behandlung bei MUM berichtetes PFS

Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind beim metastasierten Aderhautmelanom (MUM) laut den Studienautoren nur begrenzt wirksam. Eine Modulation der Tumorgefäße und der immunologischen Mikroumgebung könnte das Überleben der Patienten verlängern, insbesondere bei Patienten mit Lebermetastasen (LM).

In dieser Studie soll die Wirksamkeit der Kombination aus Sitravatinib (Sitra), einem Pan-TKI-Inhibitor (der auf RET, die TAM-Familie (TYRO3, AXL und MER-TK), VEGFR2 und KIT abzielt), und Tislelizumab (Tisle), einem Anti-PD1-Antikörper, der die Bindung an Fcγ-Rezeptoren minimieren soll, bei Patienten mit MUM und LM untersucht werden.

Studiendesign

• Es handelte sich um eine einarmige Phase-II-Studie, in der Sitra und Tisle (Sitra+Tisle) bei Patienten getestet wurden, die keine systemische Behandlung erhalten haben oder bei denen eine Erstlinienbehandlung mit Tebentafusp versagt hat, wenn sie HLA-A02:01 aufweisen.
• Die in Frage kommenden Patienten hatten eine bestätigte Diagnose von LM für MUM, die als ausreichend für korrelative Biopsien angesehen wird.
• Sitra (100 mg p.o. q.d.) und tisle (200 mg q.3-w) wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit (PD), Toxizität oder Absetzen verabreicht.
• Der primäre Endpunkt war die ORR gemäß RECIST 1.1. Bildauswertungen wurden q.6-w durchgeführt.

Ergebnisse

• Es wurden 16 Patienten in die Studie aufgenommen. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (Spanne: 49-86).
• Eine extrahepatische Erkrankung lag bei 43,8 % vor, eine hohe LDH bei 56,2 % und ein hohes ALP bei 31,2 %.
• Die mediane Behandlungsdauer betrug 6,6 Monate (95% CI: 3,5-12,2).
• Die ORR lag bei 18,8 %, wobei 3 partielle Reaktionen bestätigt wurden.
• Ein stabiler Krankheitsverlauf war das häufigste Ergebnis (81,2 %), wobei eine Krankheitskontrollrate von 100 % bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,9 Monaten (Spanne: 2,8-13,4) erreicht wurde.
• Das mediane PFS betrug 8,3 Monate (95% CI: 7,2-NR).
• Die prognostizierte 1-Jahres-OS-Rate betrug 79,6 % (95 % KI: 61,1-100).

Verträglichkeit

• Bei 8 (50 %) Patienten wurden behandlungsbedingte Nebenwirkungen des Grades 3-4 gemeldet, wobei Bluthochdruck (25 %) und Durchfall (18,5 %) die häufigsten waren.
• Bei 3 (18,8 %) Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Toxizität abgebrochen.

Fazit

Sitra+tisle zeigte laut den Studienautoren bei Patienten mit MUM und LM eine vielversprechende Wirksamkeit mit einem überschaubaren Toxizitätsprofil. Das beobachtete PFS ist das längste PFS, das jemals für eine systemische Behandlung bei MUM berichtet wurde. Ein Update der translationalen Forschung zum Verständnis der Synergie zwischen beiden Medikamenten unter Verwendung korrelativer Leberbiopsien ist in Arbeit.

1081MO - Phase-I-Studie zu WNT974 in Kombination mit Spartalizumab bei Patienten mit kutanem Melanom

Paolo A. Ascierto (Napoli, Italien), et al.

WNT974 + Spartalizumab zeigte eine vorläufige Antitumoraktivität

Die Wnt/β-Catenin-Signalübertragung wurde laut den Studienautoren mit dem Ausschluss von T-Zellen beim Melanom in Verbindung gebracht, ein Merkmal, das mit einer primären Resistenz gegen eine Immuntherapie verbunden ist. WNT974, ein Porcupin-Inhibitor, hat bei Patienten eine Hemmung des Wnt-Signalwegs gezeigt und ist in Kombination mit Spartalizumab, einem Anti-PD-1-MAb, gut verträglich.

Die Autoren stellten daher die Hypothese auf, dass WNT974 + Spartalizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die gegen eine Anti-PD-1-Therapie resistent sind, zu einem klinischen Nutzen führen könnte.

Studiendesign

• In der Phase-I-Studie (NCT01351103) erhielten Patienten mit fortgeschrittenem kutanem Melanom die empfohlene Expansionsdosis (RDE) von WNT974 (10 mg oral QD, d1-8 Q4W) für die ersten 4 Zyklen + Spartalizumab IV Q4W.
• Die teilnahmeberechtigten Patienten hatten eine Erkrankung, die entweder 1) primär refraktär (PrR) auf eine vorherige Anti-PD-1-basierte Therapie war (bestes Ansprechen mit progredienter Erkrankung [PD] oder stabiler Erkrankung [SD] für ≤ 4 Monate (mo) oder Wiederauftreten der Erkrankung innerhalb der ersten 6 mo der adjuvanten Anti-PD-1-Therapie) oder 2) eine erworbene Resistenz (AR) auf eine vorherige Anti-PD-1-basierte Therapie entwickelte (PD nach Ansprechen oder SD für > 4 mo).
• Hier stellen die Autoren sekundäre Ziele vor, die während des Dosisausweitungsteils untersucht wurden, darunter Sicherheit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Antitumoraktivität. Die Autoren berichten über Patienten, die in der CDE behandelt wurden, sowie über 4 Patienten mit PrR kutanem Melanom, die in der RDE in der Dosis-Eskalationsphase behandelt wurden.

Ergebnisse

• Von den 42 behandelten Patienten hatten 28 eine PrR-Erkrankung und 14 eine AR.
• Am 1. Januar 2024 hatten 39 Patienten die Behandlung abgebrochen (81 %; 34 aufgrund von Parkinson) und 3 liefen weiter.

Verträglichkeit

• Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) wurden bei 31 Patienten gemeldet.
• Die 2 häufigsten TRAEs jeglichen Grades waren Übelkeit (23,8%) und Alopezie (19%);
• 6 Patienten hatten TRAEs des Grades 3/4 (erhöhte Lipase, n=4, erhöhte Amylase, n = 2, erhöhtes Bilirubin im Blut, n = 1 und immunvermittelte Gastritis, n = 1);
• kein TRAE war tödlich.

Behandlungsergebnisse

• In der PrR-Gruppe betrug die Gesamtansprechrate nach RECIST v1.1 17,9 % (4 Teilansprechen, 1 vollständiges Ansprechen);
• 80 % der Ansprachen waren nach 9 Monaten noch vorhanden.
• 5 Patienten (17,9 %) hatten ein bestes Ansprechen von SD.
• Das beste Ansprechen in der AR-Gruppe war SD (n = 6, 42,9 %). Biomarker-Analysen sind im Gange.

Fazit

WNT974 + Spartalizumab war laut den Studienautoren gut verträglich und zeigte eine vorläufige Antitumoraktivität bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, bei denen eine vorherige Anti-PD-1-Therapie fortgeschritten war.

LBA47 - Nivolumab plus Ipilimumab und ASTX727 oder Nivolumab plus Ipilimumab bei PD-1-resistentem metastasierendem Melanom: Primäranalyse der randomisierten Phase-II-NIBIT-ML1-StudieRedner

Presenter: Anna M. Di Giacomo (Siena, Italien)

ASTX727 plus I+N ist machbar, sicher und zeigt eine bedeutende klinische Aktivität bei Patienten mit refraktärem MM und PD-1-Resistenz

Die Autoren hatten gezeigt, dass das Hypomethylierungsmittel (HMA) Guadecitabin (Guad), ein Prodrug von Decitabin (D), gefolgt von Ipilimumab (I), sicher ist und eine vielversprechende klinische und immunmodulierende Wirkung bei Patienten mit metastasierendem Melanom (MM) zeigt (Di Giacomo, CCR 2019; Noviello, Nature Comm 2023).

Um die Aktivität von HMA in Kombination mit ICI weiter zu erforschen, untersuchte die NIBIT-ML1-Studie die Wirksamkeit von Guad plus I+Nivolumab (I+N) bei Patienten mit PD-1/PDL-1-resistentem MM oder NSCLC.

Die Autoren berichten über die Ergebnisse der Einlauf- und Phase-I-Phase der MM-Kohorte.

Studiendesign

• Die NIBIT-ML1, eine randomisierte, nicht vergleichende, multizentrische Phase-II-Studie (zweistufiges optimales Design nach Simon) bei inoperablen Patienten mit MM im Stadium III/IV (Kohorte A) oder NSCLC (Kohorte B) mit bestätigter Progression zu Anti-PD-1/PDL-1, wurde von der NIBIT Foundation konzipiert und geleitet; ein SDMC überprüfte die Sicherheitsdaten.
• In einer Änderung wurde Guad durch ASTX727 ersetzt, eine orale Fixkombination von D (20 mg) mit Cedazuridin (10 mg).
• Nach einer Sicherheits-Run-in- und PK-Studie (6 Patienten) wurden die Patienten randomisiert (1:1) auf ASTX727 plus I+N oder auf I+N verteilt.
• Primäres Ziel ist die Immun(i)-ORR; sekundäre Ziele sind Sicherheit und DCR.

Ergebnisse

• Vorbereitung: 6 MM-Patienten im Stadium IV [4 Männer; mittleres Alter 71 Jahre, 5/1 ECOG 0-1] erhielten Guad (2 Patienten) oder ASTX727 (4 Patienten) plus I+N.

Verträglichkeit

Es trat keine DLT auf.

• Behandlungsbedingte Nebenwirkungen (TR) jeglichen Schweregrads (G) traten bei 100 % der Patienten auf, 50 % waren G3/4.
• Es wurden drei PR, 2 SD und 1 PD beobachtet.
• D-Expositionen (mittlere AUC) in einer Dosierung von 20 mg ASTX727 und 80 mg Guad (∼45 mg/m2) waren in PK-Analysen ähnlich.

Behandlungsergebnisse

• Stadium I: 36 MM-Patienten im Stadium III (3)/IV (33) [22 Männer; mittleres Alter 62 Jahre, 33/3 ECOG 0-1] erhielten ASTX727 plus I+N (ARM A) oder I+N (ARM B).
• Die objektive Ansprechrate betrug 39 % (1 CR, 6 PR) bzw. 17 % (3 PR) in den Armen A und B;
• die DCR betrug 56 % in Arm A und 33 % in Arm B.
• Beide Arme erfüllten das Simon-Design der Stufe I.

Weitere Verträglichkeitsdaten

• Ohne überlappende Toxizitäten trat in Arm A 1 DLT auf (G5-Makrophagen-Aktivierungssyndrom).
• Alle G-TRAEs traten bei 94 % der Patienten in Arm A und bei 100 % der Patienten in Arm B auf.
• G3/4-TRAEs betrugen 72 % und 50 % in ARM A und B, und G3/4-irAEs betrugen 39 % in ARM A und 44 % in ARM B.

Integrierte Multi-Omik-Analysen sind im Gange.

Fazit

Die Behandlung mit ASTX727 plus I+N ist laut den Studienautoren machbar, sicher und zeigt eine bedeutende klinische Aktivität bei Patienten mit refraktärem MM und PD-1-Resistenz.