Mini oral session: Investigational immunotherapy; Mon, 16.09.24; 10:15 - 11:45; Room Granada Auditorium - Hall 6 - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Mini Oral session: Investigational immunotherapy

Link to Abstracts Mini Oral session: Investigational immunotherapy

Abstract titles and summaries were obtained from the ESMO website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

993MO - A phase 1, open-label, multicenter, dose escalation safety and tolerability study of oncolytic virus OVV-01 in advanced solid tumors
994MO - The updated report of phase I trial of VG2025, a non-attenuated HSV-1 oncolytic virus expressing IL-12 and IL-15/Rα payloads, in patients with advanced solid tumors
995MO - Association of SARS-COV-2 mRNA vaccines with tumor PD-L1 expression and clinical responses to immune checkpoint blockade
996MO - Dazostinag (TAK-676) alone and in combination with pembrolizumab (pembro) in patients (pts) with advanced/metastatic solid tumors: data from phase 1 dose escalation
997MO - A First-In-Human Phase I/Ib study of ATG-037 Monotherapy and Combination Therapy with Pembrolizumab in Patients with Advanced Solid Tumors – STAMINA-01
998MO - Nivolumab and Ipilimumab combination treatment in advanced dMMR/MSI-H noncolorectal cancers: Results from the phase II MoST-CIRCUIT study
999MO - HARE-40: A phase I/II trial of therapeutic HPV vaccine (BNT113) in patients with HPV16 driven carcinoma
1000MO - A phase 1/2, open-label study of the novel checkpoint IGSF8 inhibitor GV20-0251 in patients with advanced solid tumors
1001MO - Initial safety, pharmacokinetics, and anti-tumor activity data of TCER IMA401, a MAGEA4/8-directed half-life extended TCR Bispecific, in Phase 1 dose escalation

993MO - A phase 1, open-label, multicenter, dose escalation safety and tolerability study of oncolytic virus OVV-01 in advanced solid tumors

993MO - Eine offene, multizentrische Phase-I-Dosis-Eskalationsstudie zur Sicherheit und Verträglichkeit des onkolytischen Virus OVV-01 bei fortgeschrittenen soliden Tumoren

Chongren Wang (Shanghai, China), et al.

Wirksamkeit von OVV-01 in Dosen von mehr als 3,0×10⁹ PFU ermutigend und mit signifikantem Ansprechen

OVV-01 ist ein gentechnisch verändertes onkolytisches VSV-Virus, das sich laut den Studienautoren selektiv in Tumorzellen vermehren und das tumorassoziierte Antigen NY-ESO-1 exprimieren soll.

Diese Studie zielt darauf ab, die Anti-Tumor-Eigenschaften von VSV zu nutzen und gleichzeitig die Expression von NY-ESO-1 in Tumorzellen zu steigern und die antigenspezifische Immunantwort zu verstärken.

Studiendesign

Diese offene, multizentrische Phase-I-Studie wurde konzipiert, um die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von OVV-01 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren zu untersuchen.
OVV-01 wurde intratumoral drei Wochen nach der ersten Dosis intratumoral injiziert (Q2W), insgesamt 6 Dosen.
Die Dosis-Eskalation erfolgte nach einem 3+3-Design mit vier Dosen von 3×10⁷ PFU, 3×10⁸ PFU, 3×10⁹ PFU und 6×10¹⁰
Die primären Endpunkte waren Sicherheit und Verträglichkeit. Zu den zweiten Endpunkten gehörten ORR und DCR von OVV-01, die von den Prüfärzten gemäß RECIST 1.1 bestimmt wurden.

Ergebnisse

18 Patienten wurden in 4 Dosisgruppen eingeteilt, darunter 6 Patienten mit Weichteilsarkomen (STS).

Verträglichkeit

Es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet.
Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) wurden bei 94,4 % (17/18) der Patienten beobachtet (≥G3 33,3 %).
Zu den häufigsten TRAEs (≥20%) gehörten Pyrexie (66,7%), Lymphozytopenie (27,8%), Anämie (22,2%) und Erbrechen (22,2%).
Es wurden keine behandlungsbedingten schweren unerwünschten Ereignisse beobachtet.

Behandlungsergebnisse

Im Speichel, Urin oder Stuhl der Patienten wurde mittels qPCR keine virale Ausscheidung nachgewiesen.
Auf der Grundlage des Per-Protocol-Sets waren 11 Patienten für die Wirksamkeit auswertbar, und die ORR nach 16 Wochen (ORR_16w) betrug 27,3 %, im Einzelnen: 0%, 33,3%, 25,0% und 100% in den Dosisgruppen 3×10⁷ PFU, 3×10⁸ PFU, 3×10⁹ PFU und 6×10¹⁰
Die DCR nach 16 Wochen (DCR_16w) betrug 63,6 %.
Bei Dosen über 3,0×10⁹ PFU lag die ORR_16w bei 40% (2/5) und die DCR_16w bei 80% (4/5).
Bei den vier auswertbaren Patienten mit fortgeschrittenem STS lag die ORR_16w bei 75 % und die DCR_16w bei 75 %.
Zwei Patienten mit STS erreichten eine CR bei Dosen über 3,0×10⁹
Die Gesamtrate des PFS_24W betrug 43,1 %.

Fazit

Die Injektion von OVV-01 in den Tumor war bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren sicher und gut verträglich, und es gab keine Anzeichen für eine virale Ausscheidung. Die Wirksamkeit von OVV-01 in Dosen von mehr als 3,0×10⁹ PFU war laut den Studienautoren ermutigend; bei Patienten mit STS wurde ein signifikantes Ansprechen beobachtet.

994MO - The updated report of phase I trial of VG2025, a non-attenuated HSV-1 oncolytic virus expressing IL-12 and IL-15/Rα payloads, in patients with advanced solid tumors

994MO - Aktualisierter Bericht über die Phase-I-Studie mit VG2025, einem nicht abgeschwächten onkolytischen HSV-1-Virus, das IL-12 und IL-15/Rα-Nutzlasten exprimiert, bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Yinan Shen (Hangzhou, China), et al.

Intratumorale Injektion von VG2025 als Monotherapie mit krebshemmender Wirkung

VG2025 ist laut den Studienautoren ein nicht abgeschwächtes onkolytisches HSV-1-Virus (OV) mit den Nutzlasten IL-12, IL-15 und IL-15Rα und einem für das karzinoembryonale Antigen (CEA) spezifischen Promotor für ICP27.

Hier berichten die Autoren über eine in China durchgeführte offene Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von VG2025 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die nach der Standardtherapie fortgeschritten waren.

Studiendesign

3+3 Dosis-Eskalationsdesign mit 5 Dosisstufen als intratumorale Injektionen an den Tagen 1 und 15 jedes 28-tägigen Zyklus und 2 Kohorten mit Mehrfachinjektionen.
Die vorläufige Sicherheit, Wirksamkeit (gemäß RECIST v1.1), PK, virale Ausscheidung und Immunbiomarker wurden analysiert.

Ergebnisse

Es erhielten 23 Patienten Dosen von 1,0x10⁸ PFU (nur d1) (n=3), 2,0x10⁸ PFU (n=3), 4,0x10⁸ PFU (n=3), 6.0x10⁸ PFU (n=5), 8.0x10⁸PFU (n=3), 2.0 x10⁸ PFU an d1, 2, 3 (n=3) und 2.0x10⁸ PFU an d1, 2, 3, 15 (n=3) eines jeden Zyklus.
Die längste Behandlungsdauer betrug über 12 Monate (1,0-12,0).
13 Männer und 10 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 51,5 Jahren (43-73).
56,6 % waren PD(L)1-refraktär, 30,5 % hatten 2 vorherige Therapielinien und 65,5 % hatten 3 oder mehr.
Der mittlere CEA-Ausgangsspiegel betrug 28,1 (normal: 0,0-5,0 μg/L).
Zu den häufigsten Tumorarten gehörten 6 CRC und 4 Leberkrebs.

Verträglichkeit

Es wurden keine DLTs beobachtet. TRAEs und Gr≥3 TRAEs waren 91% und 48,0%, wobei Pyrexie die häufigste TRAE war.
Es wurden 8 SAEs gemeldet, die nicht mit VG2025 in Verbindung standen.
Keine TRAEs führten zu einer Dosisreduktion, zum Absetzen der Behandlung oder zum Tod.

Behandlungsergebnisse

Keine der Patientenproben war positiv für eine Virusausscheidung.
Von 24 auswertbaren Patienten wurden 3 PRs (bei 1 ICC, 1 NEC und 1 Brustkrebs) und 8 SDs gemeldet.
Bei den nicht injizierten Läsionen wurde ein Schrumpfen des Tumors beobachtet, was auf eine abskopische Wirkung hinweist.
Die Nanostring-Analyse von gepaarten Biopsien der PR-Patienten zeigte eine Hochregulierung des Integrin-Signalwegs, der Antigen-präsentierenden MHC- (HLA-DQA1 und HLA-DRB1) und Chemokinrezeptor-Gene (CMKLR1) sowie eine Aktivierung von CD8+ T-Zellen.
Die Dosiseskalation war abgeschlossen.

Fazit

Die intratumorale Injektion von VG2025 als Monotherapie hat laut den Studienautoren eine krebshemmende Wirkung mit einem gut verträglichen Sicherheitsprofil bei Patienten gezeigt, die nach Standardtherapien fortgeschritten sind. Dies spricht für eine weitere Untersuchung der Wirksamkeit von VG2025 in potenziellen Indikationen wie TNBC, ICC und Zwölffingerdarm-Adenokarzinom.

995MO - Association of SARS-COV-2 mRNA vaccines with tumor PD-L1 expression and clinical responses to immune checkpoint blockade

995MO - Assoziation von SARS-COV-2 mRNA-Impfstoffen mit der PD-L1-Expression von Tumoren und der klinischen Reaktion auf eine Immun-Checkpoint-Blockade

Adam J. Grippin (Houston, Vereinigte Staaten von Amerika), et al.

SARS-COV-2 mRNA-Impfstoffe sind mit Anstieg der PD-L1-Expression assoziert sowie verbessertem Überleben

Die Autoren haben bereits herausgefunden, dass mRNA-Impfstoffe, die für irrelevante Antigene kodieren, die Reaktion auf Immun-Checkpoint-Inhibition (ICI) in Mausmodellen verbessern, indem sie die PD-L1-Expression in Tumoren erhöhen. Sie stellten die Hypothese auf, dass mRNA-Vakzine, die auf SARS-COV-2 abzielen, Tumore auf ähnliche Weise für ICI sensibilisieren würden, indem sie die PD-L1-Expression stimulieren.

Studiendesign

Die Autoren nutzten institutionelle Datenbanken, um Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) im Stadium III/IV (n=2406) oder metastasiertem Melanom (n=757) mit Biopsieproben zwischen August 2019 und August 2023 sowie eine separate "gewebefreie" Kohorte mit Pathologieberichten zu identifizieren, die den Begriff "PD-L1" von August 2020 bis November 2023 enthielten (n=5.524).
Für jeden Patienten wurden klinische, pathologische und molekulare Daten sowie die Daten der SARS-COV-2-Impfung (falls zutreffend) extrahiert.

Ergebnisse

Der Erhalt eines SARS-COV-2 mRNA-Impfstoffs innerhalb von 100 Tagen vor der Biopsie war mit einem 23%igen Anstieg des mittleren Tumor-Proportion-Scores (TPS) von PD-L1 (31% vs. 26%, p=0,029) und einem 28%igen Anstieg der Häufigkeit von TPS > 50% (36% vs. 28%, p=0,049) bei Patienten mit NSCLC und einem 55%igen Anstieg des mittleren TPS (14% vs. 8,9%, p=0,029) in der gewebe-agnostischen Kohorte verbunden.
Bei den NSCLC-Patienten, die mit ICI behandelt wurden, war der Erhalt eines SARS-COV-2-mRNA-Impfstoffs innerhalb von 100 Tagen nach Beginn der ICI-Behandlung mit einer Verdoppelung des medianen OS (558 Tage gegenüber 1120 Tagen) und des Drei-Jahres-Gesamtüberlebens (OS) verbunden (30,7 % gegenüber 57,2 %, HR 0,57, 95% CI 0,44-0,74, p<0,001).
Im Gegensatz dazu hatte die SARS-COV-2-mRNA-Impfung keinen Einfluss auf das OS bei NSCLC-Patienten, die nicht mit ICI behandelt wurden.
In der Melanom-Kohorte war der Erhalt eines SARS-COV-2 mRNA-Impfstoffs innerhalb von 100 Tagen nach Beginn der ICI-Behandlung mit einer erheblichen Verbesserung des OS (HR 0,42, 95% CI 0,24-0,74, p=0,003), des fernmetastasenfreien Überlebens (HR 0,66, 95% CI 0,42-1,05, p=0,023) und des progressionsfreien Überlebens (HR 0,64, 95% CI 0,44-0,92, p=0,022) verbunden.

Fazit

SARS-COV-2 mRNA-Impfstoffe stehen laut den Studienautoren in Verbindung mit einem Anstieg der PD-L1-Expression in einem breiten Spektrum von Histologien und einem verbesserten Überleben bei Patienten mit metastasiertem Melanom und NSCLC, die mit ICI behandelt werden.

996MO - Dazostinag (TAK-676) alone and in combination with pembrolizumab (pembro) in patients (pts) with advanced/metastatic solid tumors: data from phase 1 dose escalation

996MO - Dazostinag (TAK-676) allein und in Kombination mit Pembrolizumab (Pembro) bei Patienten (pts) mit fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumoren: Daten aus der Phase I der Dosiseskalation

Jason J. Luke (Pittsburgh, Vereinigte Staaten von Amerika), et al.

Ermutigendes frühes klinisches Ansprechen und dauerhafte SD

Dazostinag (Dazo), ein synthetischer carbocyclischer Pyrimidin-Dinucleotid-STING-Agonist, aktiviert laut den Studienautoren angeborene und adaptive Immunantworten, einschließlich der dosisabhängigen Induktion von Zytokinantworten und der Aktivierung/Proliferation von Immunzellen in präklinischen Tumormodellen. Die Autoren präsentieren Daten zur Dosiseskalation aus iintune-1, einer Phase-1/2-Studie mit Dazo als Einzelwirkstoff (SA) und in Kombination mit Pembro (Combo) bei fortgeschrittenen soliden Tumoren (NCT04420884).

Studiendesign

Das primäre Ziel war es, die Sicherheit/Verträglichkeit von Dazo als SA und Combo zu bestimmen.
Die Studie umfasste eine SA-Dosis-Eskalation von dazo, wobei die Kombinationskohorten erst dann begannen, wenn keine DLTs mit ≥2 SA-Dosen auftraten.
Die Patienten erhielten dazo IV (Tag 1, 8, 15) +/- pembro 200 mg IV (Tag 1) in 21-tägigen Zyklen.

Ergebnisse

Es waren 50 bzw. 79 Patienten mit Dazo 0,1-14 mg SA bzw. Combo behandelt worden.
Die Patienten hatten im Median 3 vorherige Behandlungslinien (Bereich 0-10).

Verträglichkeit

Die häufigsten Nebenwirkungen (bei >25 % der Patienten) waren Müdigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen und CRS.
Es gab keine erhöhte Toxizität bei der Kombination im Vergleich zu SA; keine MTD wurde mit SA oder der Kombination erreicht.
CRS war Grad 1-2 und wurde bei allen Dosierungen ≥2,5 mg und bei 1 Patienten in einer <2,5 mg-Kohorte beobachtet.

Behandlungsergebnisse

RECIST-Ansprechen wurde bei 4 Kombi-Patienten beobachtet (2 CR, Talgdrüsenkarzinom und kleinzelliges neuroendokrines [SCN] Blasenkarzinom; 2 PR, adenoid-zystisches Karzinom und SCN-Karzinom des Gebärmutterhalses); 6 Patienten hatten eine SD von ≥6 Monaten.
Dazo in pharmakologisch wirksamen Dosen von 3,5-14 mg erzielte eine ≥2,7- und 4,1-fache Induktion des peripheren STING-Signatur-Scores mit SA bzw. Combo in einer dosisabhängigen Weise.
Ein ≥2-facher dosisabhängiger Anstieg von IFN-γ und anderen Zytokinen (einschließlich IP-10) sowie eine erhöhte periphere Ki67+CD8+ T-Zellproliferation wurden in den SA- und Combo-Kohorten beobachtet.
Die meisten Biopsien von Patienten in Kohorten mit einer Dosis von ≥5 mg (SA und Combo) zeigten eine intratumorale Anhäufung von CD8-T-Zellen im Vergleich zur Vorbehandlung nach der Behandlung.

Fazit

Dazo IV wies über alle Dosisstufen hinweg ein kontrollierbares Sicherheitsprofil auf, wie SA und mit Pembro. CRS war Grad 1-2 und gut beherrschbar. Das frühe klinische Ansprechen und die dauerhafte SD sind in dieser stark vorbehandelten Population laut den Studienautoren ermutigend. Dazo SA und Combo zeigen eine robuste pharmakodynamische Modulation, die mit einem STING-Agonismus vereinbar ist. Die Aufnahme in Expansionskohorten ist im Gange.

997MO - A First-In-Human Phase I/Ib study of ATG-037 Monotherapy and Combination Therapy with Pembrolizumab in Patients with Advanced Solid Tumors – STAMINA-01

997MO - Eine erste Phase-I/Ib-Studie zur Monotherapie mit ATG-037 und zur Kombinationstherapie mit Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren am Menschen: STAMINA-01

Joanne Lundy (Frankston, Australien, Victoria), et al.

Kombinationsschema könnte neue Therapieoption für CPI-resistente NSCLC- und Melanompatienten darstellen

ATG-037 ist laut den Studienautoren ein hochwirksamer oraler niedermolekularer Inhibitor von CD73. STAMINA-01 ist eine offene, erstmals am Menschen durchgeführte Phase-1/1b-Studie (NCT05205109), die die Sicherheit, Pharmakokinetik und optimale Dosis von ATG-037 als Monotherapie oder in Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten mit refraktären/rezidivierten soliden Tumoren untersucht.

Studiendesign

Die Studie befindet sich derzeit in der Dosis-Eskalation von ATG-037 mit optionaler Zugabe von Pembrolizumab nach zwei Zyklen der Monotherapie.
Die primären Ziele sind die Bewertung der Sicherheit und die Festlegung der optimalen biologischen Dosis von ATG-037 als Monotherapie und in Kombination mit Pembrolizumab.
Es wurden 32 Patienten in den folgenden Dosierungsstufen aufgenommen: 20mg BID (n=3), 60mg BID (n=6), 120mg BID (n=8), 240mg BID (n=6), 400mg BID (n=6) und 600mg BID (n=3).
Für die sechste Dosisstufe von 600 mg BID werden zum Zeitpunkt des Cut-offs noch Patienten aufgenommen.

Ergebnisse

Zum Zeitpunkt der Datenübermittlung erhielten 32 Patienten eine ATG-037-Monotherapie;
14 von ihnen erreichten als bestes Ansprechen eine stabile Erkrankung (SD) mit einer Krankheitskontrollrate (DCR) von 43,8 %.
Zwanzig Patienten mit einer erworbenen Resistenz gegen Checkpoint-Inhibitoren (CPI) erhielten eine Kombinationstherapie;
drei Patienten (zwei mit Melanom und einer mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs) erzielten ein bestätigtes partielles Ansprechen (PR) und ein Patient mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs ein unbestätigtes PR mit einer ORR von 20 % (95 % CI: [0,0573, 0,4366]).
Darüber hinaus hatten 9 Patienten ein bestes Ansprechen von SD und die DCR lag bei 65%.

Verträglichkeit

Von den Patienten, die eine Monotherapie erhielten, meldeten 13/32 (40,6 %) behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs).
Von den Patienten, die die Kombination erhielten, meldeten 5/20 (25,0 %) TRAEs.
Bei einer Dosierung von 400 mg BID trat bei einem Patienten unter der Monotherapie eine dosislimitierende Toxizität vom Grad 3 auf; alle anderen TRAEs waren vom Grad 1-2.
Es wurden keine behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse zum Zeitpunkt der Datenübermittlung gemeldet.

Fazit

Bei Patienten mit rezidivierten/refraktären soliden Tumoren scheint ATG-037 laut den Studienautoren als Monotherapie und in Kombination mit Pembrolizumab gut verträglich zu sein. Die vorläufigen Wirksamkeitsdaten sind ermutigend und deuten darauf hin, dass das Kombinationsschema eine neue Therapieoption für CPI-resistente NSCLC- und Melanompatienten darstellen könnte.

998MO - Nivolumab and Ipilimumab combination treatment in advanced dMMR/MSI-H noncolorectal cancers: Results from the phase II MoST-CIRCUIT study

998MO - Kombinationsbehandlung mit Nivolumab und Ipilimumab bei fortgeschrittenem dMMR/MSI-H-Nichtkolorektalkarzinom: Ergebnisse der Phase-II-Studie MoST-CIRCUIT

Oliver Klein (Heidelberg, Australien, VIC), et al.

Anti-PD-1/CTLA-4-Blockade mit nivo/ipi als alternative Behandlungsoption zur Monotherapie

Krebserkrankungen mit Mismatch-Reparaturdefiziten (dMMR)/Microsatellite Instability High (MSI-H) gehören laut den Studienautoren zu den immunogensten Krebsarten.

Die Anti-PD-1-Monotherapie mit Pembrolizumab ist für fortgeschrittene MSI-H-Kolorektalkarzinome und Nicht-Kolorektalkarzinome zugelassen und führte bei einem Drittel der Patienten zu einem dauerhaften Ansprechen.
Die kombinierte Anti-PD-1/CTLA-4-Blockade mit Nivolumab (Nivo) und Ipilimumab (Ipi) hat sich gegenüber der Anti-PD-1-Monotherapie bei anderen immunogenen Krebserkrankungen wie dem Melanom als überlegen erwiesen.

MoST-CIRCUIT ist die erste Studie, in der eine kombinierte Anti-PD-1/CTLA-4-Blockade bei fortgeschrittenen dMMR/MSI-H Nicht-Krebserkrankungen untersucht wurde.

Studiendesign

An 14 australischen Standorten wurden Patienten mit fortgeschrittenem dMMR/MSI-H (nicht-CRC) aufgenommen.
Die Patienten erhielten nivo 3mg/kg und ipi 1mg/kg q3 wöchentlich für 4 Dosen, gefolgt von nivo 480mg q4 wöchentlich für 96 Wochen oder bis zum Fortschreiten der Krankheit oder der Entwicklung einer inakzeptablen Toxizität.
Das Ansprechen (RECIST 1.1) wurde alle 12 Wochen bewertet.
Ko-primäre Endpunkte waren die objektive Ansprechrate (ORR) und das 6-monatige progressionsfreie Überleben (PFS).
Das genomische Profil des Tumors wurde mittels NGS unter Verwendung des TSO500-Tests erstellt.

Ergebnisse

52 Patienten mit 17 Tumorarten wurden in die Studie aufgenommen; die häufigste Tumorart war Endometrium-Ca (43 %).
27 Patienten (52 %) waren wegen einer metastasierten Erkrankung vorbehandelt.
Die ORR betrug 66 %, wobei die mediane Dauer des Ansprechens nicht erreicht wurde und 90 % der Reaktionen nach 6 Monaten noch andauerten.
11 % der Patienten hatten eine stabile Erkrankung mit Rückbildung der Zielläsionen.
Das 6-Monats-PFS beträgt 80 %.
Die mediane TMB betrug 30,6/MB (Bereich 0,8-99,5) und korrelierte nicht mit dem Ansprechen.
Bei der Erstellung von Tumorgenomprofilen (N=37) wurden bei 62 % der Patienten Aberrationen festgestellt, die mit der Immuntherapieresistenz in Zusammenhang stehen (BM2, JAK1/2, IFNGR1, PTEN, CTNNB1), und ihr Vorhandensein hatte keinen Einfluss auf das Ansprechen.
Bei 21% der Patienten traten immunbedingte Nebenwirkungen des Grades 3/4 auf.

Fazit

Die kombinierte Anti-PD-1/CTLA-4-Blockade führt laut den Studienautoren zu einer hohen Rate an dauerhaftem Ansprechen bei dMMR/MSI-H-Nicht-CRC-Patienten, was im Vergleich zu veröffentlichten Studien mit Anti-PD-1/PD-L1-Monotherapie positiv ist. Biomarker für Ansprechen und Resistenz, die bei mit Anti-PD-1-Monotherapie behandelten MSI-H-Patienten identifiziert wurden, korrelierten nicht mit dem Ansprechen in dieser Kohorte. Die Anti-PD-1/CTLA-4-Blockade mit nivo/ipi stellt für diese Patientengruppe laut den Studienautoren eine alternative Behandlungsoption zur Monotherapie dar.

999MO - HARE-40: A phase I/II trial of therapeutic HPV vaccine (BNT113) in patients with HPV16 driven carcinoma

999MO - HARE-40: Eine Phase I/II-Studie mit therapeutischem HPV-Impfstoff (BNT113) bei Patienten mit HPV16-bedingtem Karzinom

Christian H. Ottensmeier (Liverpool, Vereinigtes Königreich), et al.

BNT113 wurde insgesamt gut vertragen

5 % der neuen Krebserkrankungen werden laut den Studienautoren durch humane Papillomviren (HPV) verursacht. BNT113 ist ein Lipoplex-formulierter Uridin-mRNA-Impfstoff, der für die Antigene E6 und E7 von HPV-16 kodiert.

Studiendesign

HARE-40 ist eine offene Phase-I/II-Studie mit BNT113 in 2 britischen Krankenhäusern.
Arm 1A umfasste Patienten mit reseziertem HPV16+ HNSCC, die mindestens 12 Monate nach der kurativen Behandlung krankheitsfrei waren.
Arm 1B schloss Patienten mit HPV16+ Krebserkrankungen ein, die palliativ behandelt wurden.
BNT113 wurde intravenös q1w x 4 und dann q2w x 4 verabreicht, wobei die Dosis innerhalb des Patienten von 7,2 μg auf 29 μg (Arm 1A, Kohorte 1) oder auf 72,8 μg (Arm 1A, Kohorte 2 und Arm 1B) erhöht wurde.
Der primäre Endpunkt der Phase I war DLT und in Phase II die Krankheitskontrollrate (DCR - irRECIST) mit sekundären Endpunkten wie unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) und Immunreaktionen.

Ergebnisse

Es nahmen 17 Patienten mit HPV16+ HNSCC am Arm 1A teil. 76 % waren männlich (n=13) und im Median 63 Jahre alt.
An Arm 1B nahmen 13 Patienten mit analen (38%, n=5), HNSCC (23%, n=3), zervikalen (15%, n=2), anderen (23%, n=3) nach Versagen früherer Therapien teil; 77% waren weiblich (n=10) mit einem mittleren Alter von 58 Jahren.
19 (63%) erhielten alle 8 Dosen. Obwohl keine DLTs gemeldet wurden, erreichten 2 Patienten in Arm 1A individuelle MTDs.
Grad≥1 UAW ≤1wk nach einer Impfung/Grad≥3 UAW ≤90d nach der letzten Impfung traten bei 90% (n=26)/24% (n=7) der 29 Patienten auf.
Die Krankheitskontrolle wurde bei 5/7 Patienten (71%, 95% CI 29% - 96%) in Arm 1B mit Tumorscans nach der Behandlung festgestellt.
Von den auswertbaren Patienten zeigten 70 % eine zelluläre Immunantwort gegen E6/7, die ex vivo mittels IFNγ ELISpot gemessen wurde: 11/13 Patienten in Arm 1A und 3/7 in Arm 1B.
Anti-E7-IgG-Ab-Reaktionen wurden bei 8/15 (Arm 1A) und 5/9 (Arm 1B) Patienten festgestellt.
De-novo-T-Zellantworten gegen E7-Epitope wurden ex-vivo bei einer Dosis von 72,8 μg (Arm 1A Kohorte II und Arm 1B) festgestellt;
CD4+ und CD8+ E7-reaktive T-Zellklone wurden nach in-vitro-Stimulation auch bei 29 μg (5/6 Patienten, Arm 1A) nachgewiesen.
Impfstoff-induzierte E7/E6-spezifische T-Zellen erreichten bis zu 4,9 % der CD8-T-Zellen im Blutkreislauf und wurden bei mehreren Patienten im Längsschnitt durch Multimere nachverfolgt.

Am Kongress werden TCR-seq-Daten (TIL- und Blutanalyse) und Daten zur Charakterisierung des TME vorgestellt.

Fazit

BNT113 wurde laut den Studienautoren insgesamt gut vertragen. Impfstoff-induzierte Immunreaktionen wurden bei der Mehrheit der Patienten in der adjuvanten Situation und bei fortgeschrittener Erkrankung beobachtet.

1000MO - A phase 1/2, open-label study of the novel checkpoint IGSF8 inhibitor GV20-0251 in patients with advanced solid tumors

1000MO - Offene Phase I/II-Studie des neuartigen Checkpoint-Inhibitors IGSF8 GV20-0251 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Kristopher Wentzel (LosAngeles, Vereinigte Staaten von Amerika), et al.

GV20-0251 bei schwer vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit vorläufiger klinischer Wirksamkeit

IGSF8 ist ein laut den Studienautoren neu entdeckter angeborener Immun-Checkpoint, der die NK-Zell-Zytotoxizität in Tumoren mit Antigenpräsentationsdefiziten unterdrückt, die häufig gegen Immun-Checkpoint-Inhibitoren resistent sind. GV20-0251 ist ein speziesübergreifend reaktiver, Fc-abgeschwächter IgG1-Antikörper gegen IGSF8. Er verstärkt in vitro die Abtötung bösartiger Zellen durch NK-Zellen und erhöht in vivo die Antigenpräsentation, die NK-Zell-vermittelte Zytotoxizität und die T-Zell-Signalübertragung. In syngenen Tumormodellen hemmt Anti-IGSF8 allein oder in Kombination mit Anti-PD1 das Tumorwachstum.

Studiendesign

Die in Frage kommenden erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren erhielten steigende Dosen von GV20-0251 in einem 3+3-Design, um die Toxizität abzuschätzen und die maximal verträgliche Dosis sowie die vorläufig empfohlene Phase-2-Dosis zu ermitteln.
Plasma-PK und Zielbelegung wurden mit StandardStudiendesign charakterisiert. Die vorläufige Wirksamkeit wurde nach RECIST v1.1 bewertet.

Ergebnisse

Es waren 38 Patienten in sechs Dosisstufen (0,5, 1, 3, 6, 10 und 20 mg/kg) und zwei Behandlungsschemata (Schema A D1/D8 Q3W, Schema C D1 Q3W) eingeschlossen.
Das Durchschnittsalter der eingeschlossenen Patienten lag bei 62 Jahren und der Median der vorangegangenen Behandlungslinien bei 4.

Verträglichkeit

GV20-0251 wurde in allen Dosierungen ohne dosislimitierende Toxizitäten gut vertragen.
50% der Patienten hatten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs), die alle vom Grad 1/ 2 waren, mit Ausnahme eines Patienten mit Pneumonitis vom Grad 3.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Hautausschlag, Pruritus, Müdigkeit und Anämie ohne erkennbare Tendenzen je nach Dosis.

Behandlungsergebnisse

Die PK war dosisproportional und die zirkulierenden T-Zellen wurden in Kohorten ≥ 3 mg/kg vollständig besetzt.
Bei Patienten mit metastasiertem kutanem Melanom, die mit GV20-0251 in einer Dosierung von 3 mg/kg (Schema A) bzw. 10 mg/kg (Schema C) behandelt wurden, wurden zwei partielle Reaktionen (eine bestätigt, eine weitere noch nicht bestätigt) beobachtet.
Vierzehn der 29 auswertbaren Patienten wiesen einen stabilen Krankheitsverlauf auf, darunter 4 mit Tumorschrumpfung.

Fazit

GV20-0251, der erste Antikörper seiner Klasse gegen den neuartigen Immun-Checkpoint IGSF8, ist laut den Studienautoren bei schwer behandelten Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren bis zu einer Dosis von 20 mg/kg sicher und gut verträglich und zeigt eine vorläufige klinische Wirksamkeit. Es werden weitere Daten zur Patientenrekrutierung, Sicherheit, PK, PD und Wirksamkeit vorgestellt.

1001MO - Initial safety, pharmacokinetics, and anti-tumor activity data of TCER IMA401, a MAGEA4/8-directed half-life extended TCR Bispecific, in Phase 1 dose escalation

1001MO - Erste Daten zur Sicherheit, Pharmakokinetik und Anti-Tumor-Aktivität von TCER IMA401, einem auf MAGEA4/8 ausgerichteten TCR-Bispezifikum mit verlängerter Halbwertszeit, in der Phase I der Dosiseskalation

Martin Wermke (Dresden, Deutschland), et al.

TCER IMA401: Dauerhaftes objektives Ansprechen und Krankheitskontrolle

T-Zell-aktivierende Bispecifics sollen T-Zellen auf Krebsantigene umleiten. IMA401 ist laut den Studienautoren ein T-Zell-aktivierender Rezeptor (TCER®) der nächsten Generation, der eine hochaffine TCR-Domäne gegen ein HLA-A*02:01-präsentiertes MAGEA4/8-Peptid, einen T-Zell-rekrutierenden Antikörper mit niedriger Affinität und einen Fc-Teil zur Verlängerung der Halbwertszeit kombiniert. Das Zielpeptid weist eine >5-fach höhere Dichte auf als das MAGEA4-abgeleitete Peptid, das von anderen bispezifischen Antikörpern oder Zelltherapien angegriffen wird.

Studiendesign

In dieser laufenden klinischen Phase 1a/1b-Studie wird IMA401 bei Patienten mit rezidivierenden/refraktären soliden Tumoren untersucht.
HLA-A*02:01+ und MAGEA4/8+-Patienten erhielten zunächst QW und dann Q2W iv. IMA401-Infusionen.
Primäre Ziele: MTD und/oder RP2D. Sekundäre Ziele: Sicherheit, Verträglichkeit, PK, anfängliche Anti-Tumor-Aktivität.

Verträglichkeit

Es erhielten 25 stark vorbehandelte Krebspatienten IMA401 in den ersten Dosisstufen (DL1-7, 6,6 μg-2,5 mg).
IMA401 zeigte eine gute Verträglichkeit, wobei die häufigsten (≥30 %) behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse vorübergehende Lymphopenie (G1-4) und CRS (G1/2) waren.
Eine hochgradige (G3/4) Neutropenie, die bei DL7 beobachtet wurde, trat nach Einführung der Dexamethason-Vorbehandlung nicht wieder auf.
Die MTD/RP2D wurde nicht erreicht und die Dosiseskalation ist im Gange.
Die mediane terminale Halbwertszeit betrug 15,0 Tage.

Behandlungsergebnisse

55% (11/20) der in der Eskalationsphase behandelten Patienten, einschließlich der anfänglich niedrigen MABEL-basierten Anfangs-DLs, erreichten eine Krankheitskontrolle (SD/PR).
Darunter waren Patienten mit Eierstockkrebs, sqNSCLC, Magenkrebs, HNSCC, Melanom und neuroendokrinem Karzinom.
45% (9/20) der Patienten zeigten eine Schrumpfung der Zielläsionen (Median -21,7%), darunter 3 Patienten mit dauerhaft bestätigten PRs nach 4+, 10+ und 11+ Monaten nach der ersten Infusion.

Fazit

IMA401 wurde laut den Studienautoren gut vertragen, und seine Anti-Tumor-Aktivität als Einzelwirkstoff wurde durch dauerhaftes objektives Ansprechen und Krankheitskontrolle nachgewiesen. Die verlängerte Halbwertszeit führte dazu, dass bereits während der Dosiseskalation auf eine Behandlung alle 2 Wochen umgestellt wurde. Die Daten dieser laufenden Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie sind laut den Studienautoren ein erster klinischer PoC für das TCER®-Format der nächsten Generation mit verlängerter Halbwertszeit und sein Potenzial bei verschiedenen soliden Tumoren.