848MO - Offene, randomisierte Phase-II-Studie von Pembrolizumab mit oder ohne Bevacizumabbei platinresistentem rezidiviertem/metastasiertem Nasopharynxkarzinom (R/M NPC)

Wan Qin Chong (Singapur, Singapur), et al.

Bevacizumab und Pembrolizumab bei Pt-R-NPC verträglich und wirksamer als Pembrolizumab allein

Patienten mit platinresistentem (Pt-R) R/M-NPC haben laut den Studienautoren eine schlechte Prognose. Bei diesen Patienten ist Pembrolizumab der Chemotherapie nicht überlegen. VEGF ist bei NPC überexprimiert und unterdrückt die Anti-Tumor-Immunantwort; frühere einarmige Studien zeigen ein beeindruckendes Tumoransprechen mit einer Kombination aus Anti-VEGF und Anti-PD1.

Die Autoren haben eine Studie durchgeführt, um die Wirksamkeit von Pembrolizumab mit Bevacizumab-Priming gegenüber Pembrolizumab beim NPC zu vergleichen.

Studiendesign

• Patienten mit Pt-R R/M NPC wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten 3-wöchentlich Pembrolizumab 200 mg (Arm A) oder Bevacizumab 7,5 mg/kg, das 1 Woche vor jeder Dosis verabreicht wurde (Arm B), bis zur Progression (PD), Unverträglichkeit oder bis zu 2 Jahren.
• Bei PD war ein Wechsel von Arm A zu Arm B möglich. Der primäre Endpunkt war das Ansprechen des Tumors (ORR), bewertet nach RECIST 1.1 auf der Grundlage der Behandlungsabsicht.
• Zu den sekundären Endpunkten gehörten Sicherheit, progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS).
• Translationale Studien wurden mit seriellen Tumor- und Blutproben durchgeführt, um die immunphänotypischen Auswirkungen der Behandlungen zu bestimmen.

Ergebnisse

• 48 Patienten wurden gleichermaßen in beide Studienarme randomisiert. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 28,3 m (IQR: 15,9-55,9).
• Arm B hatte eine höhere ORR (58,3 % gegenüber 12,5 % [95 % KI für den Unterschied: 18,8-72,9, p<0,001]) und ein längeres PFS (Median 13,8 m gegenüber 1,6 m [HR 0,25, 95 % KI 0,13-0,50, p<0,001]) als Arm A.
• Das mediane OS betrug 18,5 Mio. gegenüber 11,7 Mio. (HR 0,62, 95% CI 0,29-1,30, p=0,101), und unerwünschte Ereignisse (AEs) des Grades 3 traten bei 25% (6/24) gegenüber 8,3% (2/24) in Arm B bzw. A auf.
• Die Inzidenz immunbedingter Nebenwirkungen war ähnlich, wobei keine Nebenwirkungen des Grades 4-5 auftraten.
• Mehr Patienten in Arm B hatten während der Behandlung eine >80%ige Reduzierung der EBV-DNA im Plasma (70,8% gegenüber 21,1%, p=0,001).
• 13 Patienten wechselten von Arm A zu Arm B: 5 (38,5%) hatten PR, 5 (38,5%) hatten SD, mit einem medianen PFS von 5,0m (95% CI 2,8m-NR).
• Die Multiplex-IHC-Untersuchung des Tumors zeigte eine dramatische Zunahme der Dichte von CD4+ und PAX5+ B-Zellen 8 Tage nach Bevacizumab bei den guten Respondern mit bescheideneren CD8+ T-Zellen.
• In Arm B war das Immunzellinfiltrat nach 2 Behandlungszyklen im Vergleich zu Arm A erhöht.

Fazit

Bevacizumab und Pembrolizumab sind laut den Studienautoren bei Pt-R-NPC verträglich und wirksamer als Pembrolizumab allein. Mechanistisch gesehen verstärkt Bevacizumab die Infiltration von Immunzellen, insbesondere humorale Immunantworten.

for Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck (LASCCHN)

LBA37 - Endgültige Ergebnisse: Randomized Assessment of Cisplatin Dosing Interval for Ototoxicity (RADIO) Trial Comparing Chemoradiation (CRT) with Cisplatin Q3weekly to Weekly for Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck (LASCCHN)

S. Kuruvilla (London, Kanada), et al.

Ergebnisse sprechen für Einsatz von wöchentlichem Cisplatin bei Patienten mit HPV-bedingten LASCCHN zur Verringerung der langfristigen Hörmorbidität

Die meisten Patienten mit HPV-bedingtem Oropharynxkarzinom werden laut den Studienautoren geheilt und leben mit den langfristigen Nebenwirkungen ihrer Behandlung.

Die Autoren haben in einer randomisierten klinischen Studie die Hypothese geprüft, dass die wöchentliche Gabe von Cisplatin im Vergleich zu einer dreiwöchentlichen Behandlung mit RT bei LASCCHN zu weniger bleibenden Hörschäden führt.

Studiendesign

• In Frage kamen erwachsene LASCCHN-Patienten, bei denen eine kurative CRT geplant war, die für eine 3-wöchentliche Cisplatin-Therapie geeignet waren und die ein adäquates Ausgangs-Hörvermögen aufwiesen.
• Die Bestrahlung umfasste 70 Gy/35 Fraktionen in den Bereichen mit schwerer Erkrankung.
• Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 100 mg/m² an den Tagen 1, 22 und 43 oder 40 mg/m² wöchentlich über 7 Wochen.
• Ko-primäre Endpunkte waren die Inzidenz von audiometrisch gemessenen Hörschäden ≥Grad 2 und die hörbezogene Lebensqualität, beide nach 1 Jahr gemessen. Alle Patienten gaben eine informierte Einwilligung für diese vom REB genehmigte Studie.

Ergebnisse

• 99 in Frage kommende Patienten (85 Männer/14 Frauen) mit einem Durchschnittsalter von 61 Jahren (Spanne 40-75 Jahre) wurden an 3 akademischen Krebszentren in Kanada aufgenommen.
• Die Ausgangscharakteristika der Patienten waren sehr ausgewogen.
• 94 % der Patienten hatten p16-positiven Oropharynxkrebs.
• 50 Patienten erhielten Cisplatin q3wöchentlich für 3 (74%), 2 (22%) oder 1 Zyklus (4%); und 49 Patienten erhielten wöchentliches Cisplatin für einen Median von 6 Zyklen (Bereich, 3-7); mit ähnlichen mittleren Cisplatin-Dosen.

Verträglichkeit

• Akute Toxizitäten vom Grad 3/4 traten bei 40% bzw. 47% der Patienten auf.

Behandlungsergebnisse

• 47 Patienten waren nach 1 Jahr in jedem Arm noch am Leben, und für 87 Patienten (93 %) lagen 1-Jahres-Audiogramme vor.
• Eine Hörbeeinträchtigung >Grad 2 nach 1 Jahr lag bei 32 Patienten (64,0 %) vor, die mit 3-wöchentlichem Cisplatin behandelt wurden, und bei 20 Patienten (40,8 %), die mit wöchentlichem Cisplatin behandelt wurden (p=0,027).
• Die Inzidenz von Tinnitus (92,0 % vs. 73,5 %, p=0,017) und die Notwendigkeit einer Hörverstärkung (54,0 % vs. 36,7 %, p=0,11) waren bei q3-wöchentlichem Cisplatin höher.

Fazit

Die Hörbeeinträchtigung des Grades 2/3 nach 1 Jahr war laut den Studienautoren bei wöchentlichem Cisplatin, das gleichzeitig mit der RT verabreicht wurde, um 40 % geringer als bei einem 3-wöchentlichen Schema. Auch die Tinnitusrate und die Notwendigkeit einer Hörverstärkung waren geringer. Es wurden Daten zur Lebensqualität des Gehörs erhoben, die ebenfalls vorgestellt werden. Die Ergebnisse sprechen für den Einsatz von wöchentlichem Cisplatin bei Patienten mit HPV-bedingten LASCCHN zur Verringerung der langfristigen Hörmorbidität.

852MO - REWRITE-GORTEC 2018-02: Strahlentherapie-Durvalumab ohne prophylaktische Nackenbestrahlung bei Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses

Joël Castelli (Rennes, Frankreich), et al.

Der primäre Endpunkt wurde erreicht

REWRITE, eine multizentrische, einarmige Phase-II-Studie, wurde laut den Studienautoren durchgeführt, um die Halskontrolle mit Durvalumab und auf den Primärtumor beschränkter RT mit weitgehend volumenreduzierter prophylaktischer Halsbestrahlung (PNI) von N0-Regionen bei Patienten (pts) mit SCCHN zu untersuchen.

Studiendesign

• Patienten mit SCCHN T1-T4, N0-N2b nicht tastbar, und nur homolaterale Lymphknoten (LN) in radiologischen Untersuchungen, als nicht geeignet für die gleichzeitige RT-CT wurden in dieser Studie aufgenommen.
• Die RT wurde auf den Primärtumor und die beteiligten LN mit einer Dosis von 70 Gy/33 F über 6,5 Wochen verabreicht.
• Das Zielvolumen umfasste die unmittelbar an den Primärtumor angrenzende Knotenebene bzw. den befallenen LN mit einer Dosis von 52,8 Gy, ohne weitere PNI.
• Durvalumab wurde während der RT verabreicht (1125 mg, Q3W) und wurde Q4W mit 1500 mg für 6 Monate fortgesetzt.
• Der primäre Endpunkt war die regionale Knotenkontrollrate im nicht bestrahlten Hals nach 1 Jahr, wobei eine Kontrollrate von 92 % erwartet wurde.

Baseline

• 57 Patienten (mittleres Alter = 74 Jahre, männlich = 72 %) wurden eingeschlossen.
• Die Haupttumorlokalisation war Kehlkopf (n=22, 39%) und Oropharynx (n=15, 26%).
• Das wichtigste T-Staging war T2 (N=23, 40%) und T4 (N=20, 35%). Das N-Staging war N1-N2b bei 18 Patienten (31 %). Das PS war bei 31 Patienten (54 %) 1 und bei 16 Patienten (28 %) 2.

Behandlungsergebnisse

• Durvalumab wurde bei 46 Patienten (80%) für 3 Zyklen während der RT verabreicht.
• 29 Patienten (50%) konnten wie geplant 6 Monate lang adjuvant mit Durvalumab behandelt werden.
• 56/57 Patienten kamen für die Auswertung des primären Endpunkts in Frage.
• 2 Patienten (3,6% [IC95% = 0,44; 12,31%]) hatten nach 1 Jahr eine Krankheitsprogression im nicht bestrahlten N0-Hals, was einer Halskontrollrate von 96,4% entspricht.
• 23 Patienten hatten ein Rezidiv, wobei die Mehrzahl davon im Primärtumor auftrat (n=14).
• Die 1-Jahres-OS-Rate betrug 70 % [95 % CI 56-80 %].

Verträglichkeit

• Die RT wurde gut vertragen, wobei bei 3 Patienten 4 G3-Toxizitäten auftraten (Mukositis, Dysphagie und Pneumonie-Aspiration).
• Zwei Patienten hatten eine G5-Toxizität im Zusammenhang mit Durvalumab (interstitielle Pneumonie und Diabetes) und 1 Patient hatte eine G5-Toxizität im Zusammenhang mit Durvalumab und RT (Mukositis).

Fazit

Der primäre Endpunkt wurde erreicht, indem laut den Studienautoren gezeigt wurde, dass eine sehr begrenzte N0-Halsbestrahlung mit einer sehr geringen Wahrscheinlichkeit eines Nodalrezidivs im nicht bestrahlten Hals in dieser Untergruppe gebrechlicher Patienten mit T1-T4 SCCHN verbunden war. Die regionale Kontrollrate war vergleichbar mit derjenigen, die bei großen PNI beobachtet wurde.

853MO - Setanaxib plus Pembrolizumab zur Behandlung des rezidivierenden oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms im Kopf-Hals-Bereich: Ergebnisse einer randomisierten, doppelt verblindeten Phase-2-Studie

Jérome Fayette (Lyon, Frankreich, CEDEX), et al.

STX in Kombination mit PMB könnte bei myCAF-reichen, "immunausgeschlossenen" Tumoren von Nutzen sein

Myofibroblastische krebsassoziierte Fibroblasten (myCAFs) schließen CD8+ T-Zellen von Tumoren aus und fördern laut den Studienautoren die Resistenz gegen Anti-PD-1-Therapie (Ford K. Cancer Res. 2020;80:1846-60).

• NOX4 reguliert die myCAF-Differenzierung; präklinische Daten zeigen, dass der NOX1/4-Inhibitor Setanaxib (STX) die myCAF-vermittelte Immunotherapieresistenz überwindet (Ford K. Cancer Res. 2020;80:1846-60).
• Pembrolizumab (PMB) wird als Erstlinien-Monotherapie bei Patienten mit rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses (rmHNSCC) eingesetzt, bei denen ∼85 % der Tumore mäßige/hohe myCAF-Werte (≥5 %) aufweisen und die Ansprechraten niedrig sind (Harrington KJ. J Clin Oncol. 2023;41:790-802; Marsh D. J Pathol. 2011;223:470-81).

Studiendesign

• Diese randomisierte, doppelblinde Phase-II-Studie (NCT05323656) untersuchte die Wirkung von STX in Kombination mit PMB bei erwachsenen Patienten mit rmHNSCC, einem kombinierten Positiv-Score ≥1 und einem CAF-Gehalt des Tumors von ≥5%.
• Die Randomisierung erfolgte im Verhältnis 1:1 (stratifiziert nach HPV-Status) zu oralem STX 800 mg BID oder Placebo, zusätzlich zu PMB 200 mg IV alle 3 Wochen, für ≤24 Monate.
• Primärer Endpunkt war die beste prozentuale Veränderung der Tumorgröße gegenüber dem Ausgangswert (RECIST v1.1); sekundäre Endpunkte waren PFS, OS und die Veränderung von Biomarkern gegenüber dem Ausgangswert, einschließlich intratumoraler CD8+ T-Zellen.

Ergebnisse

• N=55 Patienten wurden randomisiert.
• Beim primären Endpunkt wurde kein Unterschied festgestellt, aber sowohl das PFS als auch das OS waren im STX-Arm statistisch signifikant höher, mit nominalen p-Werten unter dem für diese Studie festgelegten Signifikanzniveau von 0,2 (vergleiche Tabelle im Originalabstract).
• Es wurde kein Unterschied in der Gesamthäufigkeit von unerwünschten Ereignissen des Grades ≥3 festgestellt; leichte/mittlere Hypothyreose war unter STX häufiger (8 vs. 3 Patienten).
• Transkriptomische Analysen von gepaarten Biopsien zeigten statistisch signifikant mehr CD8+ T-Zellen im Tumorgewebe von STX-Patienten.

Fazit

STX in Kombination mit PMB zeigte laut den Studienautoren statistisch signifikante Auswirkungen auf PFS und OS bei Patienten mit rmHNSCC. STX war gut verträglich. Diese Kombination könnte bei myCAF-reichen, "immunausgeschlossenen" Tumoren von Nutzen sein

final analysis of randomized phase III GORTEC 2017-01 REACH trial

854MO - Avelumab-Cetuximab-Strahlentherapie im Vergleich zur Standardbehandlung bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses (LA-SCCHN): Endgültige Analyse der randomisierten Phase-III-Studie GORTEC 2017-01 REACH

Yungan Tao (Villejuif, Cedex, Frankreich), et al.

Cisplatin-ungeeignete Patienten: Günstiger Effekt der Zugabe von Avelumab zur Cetuximab-RT auf das PFS und die Fernmetastasen. Cisplatin-fitte Patienten: SOC Cisplatin-RT der Kombination aus Cetuximab-Avelumab-RT überlegen

Auf der Grundlage einer potenziellen synergistischen Wirkung von Anti-PD-L1-Avelumab plus Cetuximab und RT wurde diese Kombination laut den Studienautoren in einer randomisierten Studie gegen zwei Behandlungsstandards (SOC) bei LA-SCCHN getestet.

Studiendesign

• Die Studie umfasste 2 Kohorten von Patienten: geeignet für Cisplatin (100 mg/m² , Q3W) und ungeeignet für Cisplatin.
• Die SOC war IMRT 70 Gy / 6,5 Wochen mit Cisplatin in der fitten Kohorte und mit Cetuximab in der ungeeigneten Kohorte (Bonner, 2006).
• In beiden Kohorten bestand der experimentelle Arm (Exp) aus IMRT 70 Gy plus wöchentlichem Cetuximab und Avelumab 10 mg/kg an Tag 7 und alle 2 Wochen während der RT, gefolgt von Avelumab alle 2 Wochen für 1 Jahr.
• Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).
• In der untauglichen Kohorte waren 115 Ereignisse / 277 Patienten erforderlich, um eine HR von 0,62 zu ermitteln (1-seitiger α-Fehler 0,05; Power 80%).
• In der fitten Kohorte waren 166 Ereignisse / 430 Patienten erforderlich, um eine HR von 0,64 nachzuweisen (2-seitiger α-Fehler 0,05; Potenz 80 %).

Ergebnisse

• Zwischen 2017 und 2020 wurden 707 Patienten randomisiert, 6 zogen ihre Einwilligung zurück.

Unfit-Kohorte

• 275 Patienten, medianes Alter 67 Jahre, 61% OPC, davon 35% p16+.
• Die Anzahl der Ereignisse wurde im Jahr 2021 erreicht, die aktuelle Analyse ist ein Langzeit-Update.
• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 47,7 Monaten (IQR 39,4-56,0) und 200 PFS-Ereignissen lag die HR bei 0,80 (95%CI 0,60-1,06);
• die 4-Jahres-PFS-Rate betrug 33,7% (95%CI 26,2%-42,2%) in Exp vs. 18,4% (95%CI 12,5%-26,1%) in SOC-cetux.
• Die Rate der Fernmetastasen war bei Exp weiterhin niedriger (subHR 0,24 (95%CI 0,11-0,49)).
• Beim OS wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen festgestellt (HR 1,05 (95%CI 0,76-1,44)).

Fit-Kohorte

• 426 Patienten, mittleres Alter 59 Jahre, 70 % Oropharynxkarzinom (OPC), davon 49 % p16+.
• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 50,8 Monaten (IQR 45,8-57,4) und 224 PFS-Ereignissen war das PFS in der Exp-Studie signifikant niedriger als in der SOC-Cisplatin-Studie: HR 1,40 (95%CI 1,12-1,75), p=0,012;
• 4-Jahres-PFS-Rate 42,3% (95%CI 35,7%-49,2%) in der Exp-Studie gegenüber 54,7% in der SOC-Cisplatin-Studie (95%CI 47,8%-61,4%).
• Auch das OS war unter Exp niedriger als unter SOC-Cisplatin (HR=1,45, 95%CI 1,12-1,87, p=0,017).

Fazit

Bei Cisplatin-ungeeigneten Patienten zeigte sich laut den Studienautoren ein günstiger Effekt der Zugabe von Avelumab zur Cetuximab-RT auf das PFS und die Fernmetastasen, nicht aber auf das OS. Bei Cisplatin-fitten Patienten war die SOC Cisplatin-RT der Kombination aus Cetuximab-Avelumab-RT überlegen.