bladder cancer (HR NMIBC): updated results from SunRISe-1 (SR-1)

LBA85 - TAR-200 +/- Cetrelimab (CET) und CET allein bei Patienten (pts) mit Bacillus Calmette-Guérin-unempfindlichem (BCG UR) nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs mit hohem Risiko (HR NMIBC): aktualisierte Ergebnisse von SunRISe-1 (SR-1)

Michiel S. Van der Heijden (Amsterdam, Niederlande), et al.

Monotherapie mit TAR-200 hochwirksam

Für Patienten mit BCG UR HR NMIBC gibt es laut den Studienautoren nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten. TAR-200 ist ein intravesikales System zur gezielten Freisetzung von Gemcitabin in die Harnblase über 3 Wochen.

SR-1 (NCT04640623) ist eine laufende randomisierte Phase-2b-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von TAR-200 + CET (Anti-PD-1) (Kohorte 1 [C1]), TAR-200 allein (C2) oder CET allein (C3) bei Patienten mit BCG UR HR NMIBC, die für eine radikale Zystektomie nicht in Frage kommen bzw. diese ablehnen. TAR-200 allein wird auch bei Patienten mit ausschließlich papillärer Erkrankung untersucht (C4). Die Autoren berichten über die Ergebnisse von C1, C2 und C3

Studiendesign

• In Frage kommende Patienten (≥18 Jahre) hatten ein histologisch bestätigtes Carcinoma in situ (CIS) ± papilläre Erkrankung (hochgradige Ta, jede T1) mit einer letzten Dosis adäquaten BCG ≤12 Monate nach der CIS-Diagnose und ECOG PS 0-2.
• TAR-200 wurde Q3W bis Woche 24 und dann Q12W bis Woche 96 verabreicht.
• CET wurde Q3W bis Wk 78 verabreicht.
• Primärer Endpunkt: Rate des vollständigen Ansprechens (CR) zu jedem Zeitpunkt. Sekundäre Endpunkte: Dauer des Ansprechens (DOR), Gesamtüberleben, Sicherheit und Verträglichkeit.
• Untersuchungen: lokale Zystoskopie, zentral bewertete Urinzytologie Q12W, zentral bewertete Biopsie bei Wk 24/48.

Ergebnisse

• Es wurden 53 Patienten in C1, 85 in C2 und 28 in C3 behandelt (mittleres Alter 71,5 Jahre, 80 % männlich, 31 % papilläre Erkrankung).
• Die zentral bestätigten CR-Raten in C1, C2 und C3 betrugen 68 %, 84 % bzw. 46 %.
• Niedrige Abbruchraten aufgrund von therapiebedingten unerwünschten Ereignissen (TRAEs) wurden mit TAR-200 (C2, 6%) und CET (C3, 7%) allein beobachtet, mit höheren Raten in der Kombination (C1, TAR-200 26% oder CET 23%).
• Es traten keine therapiebedingten Todesfälle auf.

Fazit

Die Monotherapie mit TAR-200 ist laut den Studienautoren hochwirksam, mit der höchsten CR-Rate bei Patienten mit BCG UR HR NMIBC, mit dauerhaftem Ansprechen und einer niedrigen Rate von TRAEs, die durch einen einzelnen Wirkstoff verursacht werden. CET allein erzielte eine bescheidene CR-Rate, vergleichbar mit anderen Anti-PD-(L)1-Wirkstoffen. Die Ergebnisse von C1, C2 und C3 unterstützen die weitere Entwicklung der TAR-200-Monotherapie bei Patienten mit BCG UR HR NMIBC.

Extended follow-up disease-free survival (DFS) results and metastatic (met) disease recurrence distribution

1964MO - Alliance A031501: AMBASSADOR-Studie zu adjuvantem Pembrolizumab (Pembro) bei muskelinvasivem Urothelkarzinom (MIUC) vs. Beobachtung (Obs): Ergebnisse der erweiterten Nachbeobachtung zum krankheitsfreien Überleben (DFS) und zur Verteilung des Wiederauftretens der metastatischen Erkrankung (met)

Andrea B. Apolo (Bethesda, Vereinigte Staaten von Amerika), et al.

Pembrolizumab weiterhin mit DFS-Vorteil gegenüber Beobachtung

Die AMBASSADOR-Studie (NCT03244384) zeigte laut den Studienautoren eine signifikante Verbesserung des DFS für die adjuvante Behandlung mit Pembro im Vergleich zu Obs bei Patienten mit Hochrisiko-MIUC nach radikaler Operation.

Die Autoren berichten über erweiterte DFS (19 zusätzliche mediane (m) Monate (mo)) Follow-up-Daten, Orte der met Rezidiv, und Lymphknoten (LN) Status Ergebnisse.

Studiendesign

• Es handelt sich um eine offene, randomisierte Phase-3-Studie, an der Patienten mit MIUC der Blase, des oberen Harntrakts (UT) oder der Harnröhre teilnahmen.
• Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten Pembro 200 mg alle 3 Wochen für 1 Jahr oder Obs.
• Die beiden primären Endpunkte waren DFS und OS. Die endgültige OS-Analyse erfordert zusätzliche Ereignisse.

Ergebnisse

• 702 Patienten wurden randomisiert. Die mDFS-Nachbeobachtungszeit betrug 41,3 Monate.
• Ein DFS-Vorteil wurde in den meisten analysierten Untergruppen beobachtet, einschließlich pathologischem Stadium, +Margins, NAC (ja/nein), PD-L1-Status (+/-), Alter und ECOG PS.
• Ein DFS-Vorteil wurde bei UT-Ureter-Tumoren beobachtet, nicht aber bei Tumoren des Nierenbeckens.
• Der DFS-Vorteil von Pembro wurde bei allen Patienten mit N0- und N+-Stadium und bei UT-Tumoren mit N+-Stadium beobachtet.
• Zu den häufigen Metastasen gehörten LN, Beckenmasse, Lunge, Knochen und Leber (vergleiche Tabelle im Originalabstract).

Fazit

Bei erweiterter DFS-Nachbeobachtung zeigt Pembro laut den Studienautoren weiterhin einen DFS-Vorteil gegenüber Obs. Alle Patienten, einschließlich UT-Patienten (Trend), hatten einen DFS-Vorteil mit Pembro, unabhängig vom LN-Status (N0 oder N+). Met-Rezidive traten bei Patienten unter Obs im Vergleich zu Pembro häufiger auf, und die Orte der Verteilung waren ähnlich.

for cisplatin-ineligible muscle-invasive bladder cancer (MIBC) from the safety run-in cohort of the phase 3 VOLGA trial

1970MO - Clearance der zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA) mit neoadjuvantem Durvalumab (D) + Tremelimumab (T) + Enfortumab Vedotin (EV) bei Cisplatin-unverträglichem muskelinvasivem Blasenkrebs (MIBC) aus der Sicherheits-Run-in-Kohorte der Phase-3-Studie VOLGA

Alexandra Drakaki (Los Angeles, Vereinigte Staaten von Amerika), et al.

ctDNA-Clearance im Plasma mit verbesserten klinischen Ergebnissen

Die VOLGA-Sicherheitsstudie (SRI) zur neoadjuvanten Behandlung mit D + T + EV bei Patienten mit MIBC, die für eine Behandlung mit Cisplatin nicht in Frage kommen, zeigte laut den Studienautoren vielversprechende Ergebnisse (NCT04960709).

Hier wird eine explorative Analyse der Plasma-ctDNA aus dem SRI vorgestellt.

Studiendesign

• Teilnahmeberechtigt waren Patienten ≥18 Jahre mit Cisplatin-unverträglichem MIBC (klinisches Stadium T2-4aN0-N1M0/T1N1M0).
• Die Patienten erhielten 3 Zyklen neoadjuvanter Therapie (Q3W): D (1500 mg; Tag 1 jedes Zyklus) + T (75 mg; Tag 1 Zyklus 1 und Tag 8 Zyklus 2) + EV (1,25 mg/kg; Tag 1 und 8 jedes Zyklus), gefolgt von einer radikalen Zystektomie (RC), dann 9 Zyklen adjuvanter D (Q4W; Tag 1 jedes Zyklus) und T (Tag 1, nur Zyklus 1).
• Zellfreie DNA aus Plasmaproben wurde mit der Lösung von GRAIL (GRAIL, LLC) untersucht, die Methylierung als Indikator für ctDNA nachweist.
• Der Nachweis von ctDNA bei Studienbeginn (C1D1) und bei/nach der neoadjuvanten Behandlung vor der radikalen Zystektomie (C3D1 und Zeitpunkte vor der radikalen Zystektomie) wurde auf einen Zusammenhang mit dem pathologischen Ansprechen bei der radikalen Zystektomie und dem ereignisfreien Überleben (EFS) untersucht.

Ergebnisse

• Von 69 Plasmaproben zu den Zeitpunkten Baseline, Prä-RC und Post-RC bestanden 66 (96 %) eine Qualitätskontrolle der ctDNA-Verarbeitung.
• Von den 17 Patienten in der SRI-Kohorte verfügten 16 über Baseline-Plasmaproben mit einer ctDNA-positiven Rate von 62,5 % (10/16 Patienten).
• Von diesen Patienten unterzogen sich 13 einer RC und hatten eine Prä-RC-Probe.

• Die ctDNA-positive Rate bei C3D1/vor RC betrug 23 % (3/13 Patienten); 7 Patienten hatten eine ctDNA-Clearance, die mit pathologischem Ansprechen (Tabelle) und EFS (EFS Hazard Ratio 0,18 [95% CI, 0,016-2,1]) assoziiert war.

Fazit

Diese explorative Analyse der VOLGA SRI-Kohorte zeigte laut den Studienautoren, dass die ctDNA-Clearance im Plasma während der neoadjuvanten D + T + EV-Behandlung von MIBC-Patienten mit verbesserten klinischen Ergebnissen in Verbindung gebracht werden kann, was sie zu einem potenziellen Surrogat für die Wirksamkeit der Behandlung macht. Diese Ergebnisse werden in der laufenden VOLGA-Studie weiter untersucht.

1965MO - Phase-2-Studie zu Futibatinib plus Pembrolizumab bei Patienten (pts) mit fortgeschrittenem/metastasiertem Urothelkarzinom (mUC): Abschließende Analyse der Wirksamkeit und Sicherheit

Vadim S. Koshkin (San Francisco, Vereinigte Staaten von Amerika), et al.

Futibatinib plus Pembrolizumab mit ermutigender Antitumoraktivität und dauerhaftem Ansprechen

Die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit mUC, die für eine Platinbehandlung nicht in Frage kommen, sind laut den Studienautoren begrenzt.

In dieser globalen, nicht vergleichenden Phase-2-Studie mit zwei Kohorten (NCT04601857) wurde die Erstlinienkombination von Futibatinib (kovalenter FGFR1-4-Inhibitor) plus Pembrolizumab bei Patienten mit mUC mit oder ohne FGFR-Veränderungen, die für eine Behandlung mit Platin nicht in Frage kommen, untersucht.

Studiendesign

• Patienten ohne vorherige systemische Therapie bei mUC, mit messbarer Erkrankung und FGFR3-Mutationen oder FGFR1-4-Fusion/Rearrangements (f/r; Kohorte A) oder ohne diese Veränderungen (Kohorte B) erhielten Futibatinib 20 mg PO QD plus Pembrolizumab 200 mg IV Q3W, unabhängig vom PD-L1-Status.
• Primärer Endpunkt in jeder Kohorte: bestätigte objektive Ansprechrate (cORR; vollständiges/teilweises Ansprechen [CR/PR]). Sekundäre Endpunkte: Krankheitskontrollrate (DCR; CR + PR + stabile Erkrankung [SD]), Dauer des Ansprechens (DOR), progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS) und Sicherheit.

Ergebnisse

• Insgesamt wurden 43 Patienten behandelt (17, Kohorte A; 26, Kohorte B).
• In den Kohorten A/B lag das Durchschnittsalter bei 73/73 Jahren, 82%/89% waren männlich, 71%/46% hatten zu Beginn der Behandlung einen ECOG-PS von 1, und 41%/31% hatten eine vorherige perioperative Therapie.
• In Kohorte A hatten 9 Patienten (53 %) FGFR3-Mutationen, 6 (35 %) FGFR3 f/r, 1 Patient FGFR2 f/r und 1 Patient sowohl eine FGFR3-Mutation als auch FGFR1 f/r.
• In den Kohorten A/B mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16,2/24,6 Monaten lag die cORR bei 47%/31%, das mediane PFS bei 8,3/4,8 Monaten und das 12-Monats-OS bei 62%/57%.

Verträglichkeit

• Insgesamt waren die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) Hyperphosphatämie (alle Grade, 23 [54%]; G3, 3 Patienten), Diarrhö (19 [44%]; G3, 3 Patienten) und Mundtrockenheit (16 [37%]; alle G1).
• Die Tabelle im Originalabstract enthält die wichtigsten Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit.

Fazit

Futibatinib plus Pembrolizumab zeigte laut den Studienautoren eine ermutigende Antitumoraktivität mit dauerhaftem Ansprechen bei Patienten mit mUC, insbesondere bei Patienten mit FGFR3-Mutationen oder FGFR1-4 f/r. Die Kombination war gut verträglich; die TRAEs entsprachen den bekannten Sicherheitsprofilen von Futibatinib und Pembrolizumab, ohne dass neue Sicherheitsbedenken auftraten.

in Previously Untreated Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer (la/mUC)

1966MO - EV-302: Sondierende Analyse der Nectin-4-Expression und des Ansprechens auf 1L Enfortumab Vedotin (EV) + Pembrolizumab (P) bei zuvor unbehandeltem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkrebs (la/mUC)

Thomas B. Powles (London, Vereinigtes Königreich), et al.

EV+P in allen Untergruppen unabhängig von der Nectin-4-Expression mit konsistentem PFS- und OS-Vorteil

In der Phase-3-Studie EV-302 (NCT04223856) verbesserte das Nectin-4-gerichtete Antikörper (Ab)-Wirkstoffkonjugat EV + der PD-1-Inhibitor P laut den Studienautoren das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zur platinbasierten Chemotherapie (Chemo) bei Patienten (pts) mit la/mUC signifikant, unabhängig von der PD-L1-Expression.

Die Autoren berichten über die Auswirkungen der Nectin-4-Expression auf die Ergebnisse von 1L EV+P und Chemo.

Studiendesign

• Patienten mit zuvor unbehandeltem la/mUC wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder EV (1,25 mg/kg IV; Tag 1 und 8 Q3W) und P (200 mg IV; Tag 1 Q3W) oder Chemotherapie (Gemcitabin + Cisplatin/Carboplatin).
• Der Ausgangswert der Nectin-4-Expression wurde retrospektiv durch Immunhistochemie im Tumorgewebe bestimmt.
• H-Scores von 150 und 225 entsprechen 50 % und 75 % des H-Score-Bereichs (0-300) und wurden für Untergruppenanalysen verwendet (<150, ≥150-<225 und ≥225).
• PFS und OS wurden in den Untergruppen mit Nectin-4-Expression bewertet. Die Nectin-4-Expression wurde bei Respondern und Non-Respondern bewertet.

Ergebnisse

• Die Expression von Nectin-4 war bei 800 von 886 randomisierten Patienten auswertbar (EV+P: n=394; Chemo: n=406);
• die H-Scores von Nectin-4 tendierten zu einer hohen Expression, was mit früheren Berichten in der la/mUC-Population übereinstimmt.
• Der mittlere H-Score betrug 280 in der EV+P-Gruppe und 270 in der Chemo-Gruppe; 38 bzw. 50 Patienten hatten einen H-Score <150.
• In den H-Score-Untergruppen (≥225, ≥150-<225 und <150) betrug die HR (95% CI) für EV+P gegenüber Chemo für PFS 0,40 (0,32-0,50), 0,68 (0,41-1,13) und 0,54 (0,29-1,00).
• Die HR für OS betrug 0,47 (0,36-0,61), 0,44 (0,22-0,86) bzw. 0,53 (0,27-1,05). Die medianen H-Scores für Responder und Non-Responder lagen bei 284,5 bzw. 270 im EV+P-Arm und 280 bzw. 265 im Chemo-Arm.
• Die Daten zur Nectin-4-Expression der wertvollen Population sind in der Tabelle im Originalabstract aufgeführt.

Fazit

EV+P zeigte in allen Untergruppen laut den Studienautoren unabhängig von der Nectin-4-Expression einen konsistenten PFS- und OS-Vorteil. Darüber hinaus sagt Nectin-4 den Nutzen von EV+P nicht voraus.

Locally Advanced Or Metastatic Urothelial Carcinoma (la/mUC): RC48G001 Cohort C

1967MO - Vorläufige Wirksamkeit und Sicherheit von Disitamab Vedotin (DV) mit Pembrolizumab (P) bei therapienaiven, HER2-exprimierenden, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinomen (la/mUC): RC48G001 Kohorte C

Matthew D. Galsky (New York, Vereinigte Staaten von Amerika), et al.

DV+P zeigte eine ermutigende vorläufige Aktivität

Vedotin-basierte Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) in Kombination mit P haben laut den Studienautoren die 1L-Therapie von la/mUC verändert; allerdings exprimieren ∼50% der Patienten mit la/mUC HER2 (IHC ≥1+), was HER2 zu einem attraktiven Ziel macht.

DV ist ein ADC-Prüfpräparat, das einen vollständig humanisierten, gegen HER2 gerichteten monoklonalen Antikörper, Disitamab, enthält, der über einen durch Protease spaltbaren mc-vc-Linker mit MMAE konjugiert ist.

Die Autoren berichten über vorläufige Daten zu DV+P bei HER2-exprimierendem la/mUC aus RC48G001 (NCT04879329), einer einarmigen, multikohortigen, offenen, multizentrischen, globalen Studie der Phase 2.

Studiendesign

• RC48G001 C Kohorte C nahm tx-naive Patienten mit HER2-exprimierendem la/mUC (IHC ≥1+) auf. Für Teil 1 war die Aufnahme von 20 Patienten geplant, die DV IV Q2W + P IV Tag 1 Q6W (Zykluslänge = 6 Wochen [W]) erhalten sollten.
• Der primäre Endpunkt ist die bestätigte ORR (cORR) per verblindeter unabhängiger zentraler Überprüfung (BICR). Zu den sekundären Endpunkten gehören die vom Prüfarzt bewertete (INV) cORR und die Sicherheit.
• Während hier über die INV-cORR berichtet wird, wird die BICR-ORR in der Abschlusspräsentation dargestellt.

Ergebnisse

• Zum Zeitpunkt des Datenstopps hatten alle 20 Patientinnen in Teil 1 DV+P erhalten; 9 (45%) wurden weiterhin behandelt.
• Das Durchschnittsalter lag bei 75 Jahren (Spanne 58-86), 7 (35%) kamen für Cisplatin nicht in Frage, 30% (6/20) hatten einen hohen HER2-Gehalt (IHC 3+ oder IHC 2+/amplifiziert).
• 12 (60%) der Patienten hatten primären Blasenkrebs, 14 (70%) hatten viszerale Metastasen und 5 (25%) hatten nur Lymphknoten.
• 8 Patienten (40 %) hatten ECOG 0 und 12 Patienten (60 %) ECOG 1.
• Die mediane Dauer der Exposition betrug 18,1 W (Bereich 10-48) für DV und 18,0 W (Bereich 6-58) für P.

Behandlungsergebnisse

• Die Wirksamkeit war bei 18 Patienten auswertbar; die INV-cORR betrug 61.1% (95% CI, 35,7-82,7; CR: 16,7%; PR: 44,4%) bei allen Patientinnen und 76,9% (95% CI, 46,2-95,0; CR: 23,1%; PR: 53,8%) bei Patientinnen mit niedrigem HER2-Gehalt (IHC 1+ oder IHC2+/nicht amplifiziert).
• Die DCR betrug 94,4 % (95 % KI, 72,7-99,9) bei allen Patienten und 92,3 % (95 % KI, 64,0-99,8) bei den Patienten mit niedrigem HER2-Gehalt.

Verträglichkeit

• TRAEs traten bei 20 (100%) Patienten auf, wobei Müdigkeit (DV, 50%; P, 40%) und Durchfall (DV, 45%) am häufigsten waren.

Fazit

DV+P zeigte laut den Studienautoren eine ermutigende vorläufige Aktivität bei Patienten mit HER2-exprimierendem la/mUC mit einem überschaubaren Sicherheitsprofil und spricht für eine weitere Evaluierung dieser Therapie. RC48G001 C Kohorte C Teil 2 (DV vs. DV+P) und DV001 (DV+P vs. platinbasierte Chemotherapie; Phase-3-Studie; NCT05911295) laufen derzeit.