Mini oral session: Developmental therapeutics; Sat, 14.09.24; 14:45 - 16:15; Room Oviedo Auditorium - Hall 3 - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Mini Oral session: Developmental therapeutics

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Abstract titles and summaries were obtained from the ESMO website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

613MO - A Phase 1 Clinical Trial Evaluating Exarafenib, a Selective Pan-RAF Inhibitor in Combination with Binimetinib in NRAS-mutant (NRASMut) Melanoma (Mel) & BRAF-Altered Solid Tumors
614MO - Type II RAF Inhibitor Tovorafenib in Recurrent/Refractory (R/R) Melanoma or Other Solid Tumors with RAF Fusions and/or RAF1 Amplification
615MO - Phase 1/2 study of D3S-001, a second generation KRAS G12C inhibitor in advanced/metastatic solid tumors with KRAS G12C mutations
616MO - Long-term follow-up of single-agent divarasib in patients with KRAS G12C-positive solid tumors
617MO - Safety and Tolerability of INCB123667, a Selective CDK2 Inhibitor, in Patients (Pts) With Advanced Solid Tumors: A Phase 1 Study
618MO - Phase 1b/2 first-in-class novel combination trial of next generation CDK4-selective inhibitor PF-07220060 and next generation CDK2-selective inhibitor PF-07104091 in HR+ HER2- metastatic breast cancer and advanced solid tumors
619MO - Camonsertib (cam) monotherapy in patients (pts) with advanced cancers harboring ATM loss-of-function (LoF)

613MO - A Phase 1 Clinical Trial Evaluating Exarafenib, a Selective Pan-RAF Inhibitor in Combination with Binimetinib

in NRAS-mutant (NRASMut) Melanoma (Mel) & BRAF-Altered Solid Tumors

613MO - Eine klinische Studie der Phase I zur Bewertung von Exarafenib, einem selektiven pan-RAF-Inhibitor, in Kombination mit Binimetinib bei NRAS-mutiertem (NRASMut) Melanom (Mel) und BRAF-veränderten soliden Tumoren

Philippe Cassier (Lyon, Frankreich), et al.

Vielversprechende Aktivität bei NRAS^Mut Mel & BRAF Cl. II fusionsgetriebenen Krebspatienten

Patienten mit Krebserkrankungen, die durch NRAS-Mutationen oder BRAF-Klasse-II-Veränderungen verursacht werden, profitieren laut den Studienautoren nicht von zugelassenen BRAF-gerichteten Therapien. Exarafenib (Ex) ist ein potenziell klassenbester, potenter und selektiver pan-RAF-Inhibitor.

Der MEK-Inhibitor Binimetinib (B) wirkt synergistisch mit Ex bei der Hemmung des Signalwegs und des Wachstums von NRAS^Mut und BRAF-veränderten Krebszelllinien.

Studiendesign

KN-8701 (NCT04913285) ist eine laufende Phase-1-Dosis-Eskalations- und Expansionsstudie zur Bewertung von Ex-Monotherapie und Ex+B-Kombination bei Patienten mit NRAS^Mut Mel oder soliden Tumoren mit onkogenen BRAF-Veränderungen.

Ergebnisse

In sechs Ex+B-Kombinationskohorten wurden 52 Patienten behandelt. Die Ex-Dosen reichten von 100 bis 200 mg bid; die B-Dosen reichten von 15 mg qd bis 45 mg bid.
Das durchschnittliche Alter der Patienten, der Prozentsatz der Männer und die durchschnittliche Anzahl früherer Therapien lagen bei 64 Jahren, 46 % bzw. 2.
Die behandelten Patienten hatten NRAS^Mut Mel (n=39) oder solide Tumore, die durch BRAF Cl. I (n=10) oder Cl. II (n=3) Veränderungen.
Die Exposition gegenüber Ex- und B-Medikamenten im Steady-State erhöhte sich proportional zur Dosis.
In gepaarten Tumorbiopsien wurde eine Hemmung des Pathways und ein Rückgang der ctDNA (>50%) bei 67% der NRAS^Mut -Patienten beobachtet.
Drei einzelne Ex+B-Kohorten (Ex 100 mg bid + B 15 mg bid, Ex 150 mg bid + B 15 mg bid, Ex 200 mg bid + 15 mg qd) waren gut verträglich.
Zu den DLTs gehörten verschwommenes Sehen (n=1), erhöhte CPK (n=1), gastrointestinale Blutungen, Übelkeit, Neuralgien und Nierenschäden (jeweils n=1).
Die häufigsten SARs waren Hauttoxizität, einschließlich akneiformer Dermatitis (48%) und Hautausschlag (31%) sowie Durchfall (44%); die meisten waren Gr. 1 oder 2.

Fazit

Ex + B können sicher verabreicht werden, erreichen sinnvolle Medikamentenexpositionen und zeigen laut den Studienautoren vielversprechende Aktivität bei NRAS^Mut Mel & BRAF Cl. II fusionsgetriebenen Krebspatienten. Die Rekrutierung von Patienten wird unter der Schirmherrschaft von Pierre Fabre fortgesetzt, bevor eine geplante Expansionsphase beginnt.

614MO - Type II RAF Inhibitor Tovorafenib in Recurrent/Refractory (R/R) Melanoma or Other Solid Tumors with RAF Fusions and/or RAF1 Amplification

614MO - Typ-II-RAF-Inhibitor Tovorafenib bei rezidivierendem/refraktärem (R/R) Melanom oder anderen soliden Tumoren mit RAF-Fusionen und/oder RAF1-Amplifikation

Maria Vieito (Barcelona, Spanien, La Coruña), et al.

Ermutigende Antitumor-Aktivität

Tovorafenib ist laut den Studienautoren ein oraler, selektiver, ZNS-durchdringender Typ-II-RAF-Inhibitor, der auf RAF-Monomere und -Dimere abzielt und klinische Aktivität bei BRAF- und NRAS-mutierten Melanomen, niedriggradigen Gliomen mit RAF-Fusionen und bei RAF-Fusions-Spindelzellsarkomen zeigt.

BRAF-Fusionen (0,47 %) und RAF1-Veränderungen (1,21 %) sind selten und treten vor allem bei Krebsarten wie dem kutanen Melanom auf (My Cancer Genome).

Studiendesign

Die FIRELIGHT-1 (NCT04985604) Teilstudie DAY101-102a ist eine offene, multizentrische Phase-2-Studie zur Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Tovorafenib bei erwachsenen Patienten mit r/r Melanom (Kohorte 1 [c1]) oder anderen soliden Tumoren (Kohorte 2 [c2]) mit RAF-Fusionen und/oder RAF1-Amplifikation.
Die Patienten waren refraktär oder hatten nach ihrer letzten Behandlung eine Progression.
Tovorafenib 600 mg wurde PO einmal wöchentlich in 28-tägigen Zyklen verabreicht.
Der primäre Endpunkt ist die ORR gemäß RECIST 1.1 oder RANO (nach Beurteilung des Prüfarztes).

Ergebnisse

Bis 2024/04/09 haben c1 und c2 8 bzw. 15 Patienten (insgesamt 23) behandelt. Das Durchschnittsalter bei Aufnahme in die Studie betrug 53 Jahre.
Insgesamt hatten 14 Patienten Tumore mit einer BRAF-Fusion, 6 eine CRAF-Fusion, 2 eine CRAF-Amplifikation und 1 eine CRAF-Fusion + Amplifikation.
Zu den C2-ZNS-Tumoren gehörten: pilozytisches Astrozytom des Gehirns (2), Glioblastoma multiforme (2) und andere (4);
zu den C2-Nicht-ZNS-Tumoren gehörten: kolorektales Adenokarzinom (1), duktales Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (4) und andere (2);
57% der Patienten hatten ≥2 Linien einer früheren Therapie.
Die mediane Behandlungsdauer betrug 4,4 Monate (insgesamt; c1: 5,3; c2: 3,9) (Spanne 0,8-20,0), wobei 9 Patienten zum Zeitpunkt der Datenübermittlung noch in Behandlung waren.
Die ORR (RECIST) betrug 50% (CBR: 75%) bei Patienten mit Melanomen (c1: n=8) und 29% (CBR: 29%) bei Patienten mit Nicht-ZNS-Tumoren (c2: n=7).
Die ORR (RECIST oder RANO) betrug 38% (CBR: 75%) bei Patienten mit ZNS-Tumoren (c2: n=8).
Die häufigsten TRAEs (jeder Grad) waren Anämie (39%), erhöhte CPK (26%), Pruritus (26%) und Hautausschlag (26%).
Bei fünf Patienten wurde die Dosis reduziert (3: 500 mg; 2: 400 mg) und 1 Patient brach die Behandlung aufgrund von TRAEs ab.

Längerfristige Nachbeobachtungen werden vorgestellt.

Fazit

Tovorafenib wurde laut den Studienautoren im Allgemeinen gut vertragen und zeigte Aktivität bei Erwachsenen mit r/r-Melanom sowie ermutigende Antitumor-Aktivität bei anderen soliden Tumoren mit aktivierenden RAF-Fusionen und/oder RAF1-Amplifikation. Die Aufnahme in die FIRELIGHT-1-Teilstudie DAY101-102b mit Tovorafenib und dem MEK-Inhibitor Pimasertib wird fortgesetzt.

615MO - Phase 1/2 study of D3S-001, a second generation KRAS G12C inhibitor in advanced/metastatic solid tumors with KRAS G12C mutations

615MO - Phase-I/II-Studie mit D3S-001, einem KRAS-G12C-Inhibitor der zweiten Generation bei fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumoren mit KRAS-G12C-Mutationen

Byoung Chul Cho (Seoul, Korea, Republik), et al.

Vielversprechende Wirksamkeit bei KRAS G12C-mutiertem NSCLC, CRC und PDAC

D3S-001 ist laut den Studienautoren ein KRAS-G12C-Inhibitor der zweiten Generation (G12Ci) mit schnellerer Zielkinetik, der zelluläres aktives G12C auf nanomolarem Niveau dezimiert, ein MoA, das für eine stärkere Anti-Tumor-Aktivität relevant ist (Cancer Discov. 2024 in press).

Vorläufige Ergebnisse von FIH-Dosis-Eskalationskohorten wurden auf dem AACR 2024 vorgestellt. Hier berichten die Autoren über die aktualisierten Analysen.

Studiendesign

In der laufenden Phase-1/2-Studie (NCT05410145) wurde den Patienten D3S-001 (50-900 mg täglich) verabreicht, bis eine unverträgliche Toxizität auftrat oder die Krankheit fortschritt.
Zu den Endpunkten gehörten die Sicherheit und die vorläufige Wirksamkeit gemäß RECIST v1.1 durch die Prüfärzte.

Ergebnisse

Es wurden insgesamt 42 Patienten (25 NSCLC, 13 CRC und 4 PDAC) behandelt.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 6,8 Monate (m, Spanne 0,2-18,3 m), und 21 Patienten (50,0 %) werden weiterhin im Rahmen der Studie behandelt.

Verträglichkeit

Keine behandlungsbedingten DLTs oder Todesfälle während des Bewertungszeitraums.
TRAE jeglichen Grades traten bei 32 Patienten (76,2%) auf. Davon waren 7 (16,7%) TRAEs vom Grad 3 (keine ≥ Grad 4).
Die Dosis von D3S-001 wurde bei 12 Patienten (28,6 %) aufgrund von TRAE geändert, und bei keinem Patienten wurde die Dosis abgesetzt.

Behandlungsergebnisse

Von allen 42 behandelten Patienten wurden bei 38 Patienten Tumoruntersuchungen nach der Baseline durchgeführt, von denen 34 G12Ci-naiv und 4 G12Ci-vorbehandelt waren.
Bei 34 naiven G12Ci-Patienten (21 NSCLC, 9 CRC und 4 PDAC) wurde in 26/34 der Gesamtpopulation eine PR erreicht (76,5%, 95% CI 58,8, 89,3%), mit einer bestätigten ORR (cORR) von 70,6% (95% CI: 52,5%, 84,9%) und einer DCR von 97,1%.
Die DoR-Rate nach 6 Monaten betrug 70,5 % (95 % KI: 45,9 %, 93,0 %).
Die 6m-PFS-Rate betrug 65,3% (95 CI%: 45,7%, 79,3%).
Von den 21 NSCLC-Patienten erreichten 15/21 (71,4%, 95% CI: 47,8, 88,7%) eine PR, mit einer cORR von 66,7% (95% CI: 43,0%, 85,4%) und einer DCR von 100%.
Die DoR-Rate nach 6 Monaten betrug 70,0 % (95 % KI: 32,9 %, 89,2 %).
Die 6m-PFS-Rate betrug 64,1% (95 CI%: 38,7%, 81,2%).
Bei 2/6 NSCLC-Patienten mit stabilen Hirnmetastasen wurde eine Tumorschrumpfung beobachtet.
Von 9 CRC-Patienten erreichten 7/9 (77,8%, 95% CI: 40,0%, 97,2%) eine PR (alle bestätigt), mit einer DCR von 88,9% und einer 6m-DoR von 100%. V
on 4 PDAC-Patienten erreichten 4/4 (100%) eine PR (3/4 bestätigt).
Bei 4 mit G12Ci vorbehandelten Patienten (2 NSCLC und 2 CRC) wurde eine DCR von 100% erreicht.
Bei 18 von 31 (58,1 %) G12C-positiven Patienten wurde bereits bei C1D8 eine über 90 %ige ctDNA-Clearance im Plasma festgestellt.

Fazit

D3S-001, ein 2G G12Ci, zeigte laut den Studienautoren eine gute Verträglichkeit und eine vielversprechende Wirksamkeit bei KRAS G12C-mutiertem NSCLC, CRC und PDAC.

616MO - Long-term follow-up of single-agent divarasib in patients with KRAS G12C-positive solid tumors

616MO - Langfristige Nachbeobachtung von Divarasib als Einzelwirkstoff bei Patienten mit KRAS G12C-positiven soliden Tumoren

Elena Garralda (Barcelona, Spanien), et al.

Divarasib als Einzelwirkstoff: Weiterhin dauerhafte klinische Aktivität bei Patienten mit fortgeschrittenen KRAS G12C-positiven soliden Tumoren

Divarasib (GDC-6036) ist laut den Studienautoren ein oraler, hochwirksamer und selektiver KRAS-G12C-Inhibitor.

Die Autoren berichten über die langfristige Sicherheit und klinische Aktivität von Divarasib als Einzelwirkstoff bei Patienten mit fortgeschrittenen KRAS G12C-positiven soliden Tumoren.

Studiendesign

Im Rahmen einer laufenden Phase-I-Studie (NCT04449874) erhielten die Patienten täglich 50-400 mg Divarasib als Einzelwirkstoff, bis eine unverträgliche Toxizität oder ein Fortschreiten der Erkrankung eintrat.
Bewertet wurden die Sicherheit (NCI-CTCAE v5) und die vorläufige Antitumoraktivität (RECIST v1.1).
Bestätigtes Ansprechen war definiert als vollständiges oder teilweises Ansprechen bei 2 aufeinanderfolgenden Tumoruntersuchungen im Abstand von ≥4 Wochen.

Ergebnisse

Es hatten 153 Patienten Divarasib als Monotherapie erhalten (nicht-kleinzelliger Lungenkrebs [NSCLC]: n=65; kolorektales Karzinom [CRC]: n=61; andere solide Tumore [OST]: n=27).
Die mediane Behandlungsdauer betrug 9,57 Monate (Spanne: 0-37,3) und die mediane Anzahl der vorangegangenen systemischen Therapien lag bei 2 (Spanne: 0-8).

Verträglichkeit

Keiner der Patienten war zuvor mit einem KRAS-G12C-Inhibitor behandelt worden.
Von den 43 Patienten (31 NSCLC-, 8 CRC- und 4 OST-Patienten), die die Behandlung mit Divarasib über ein Jahr hinaus fortsetzten, traten bei 20 (47 %) nach einem Jahr neue behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAE) auf.
Bei einem Patienten (2 %) trat eine TRAE des Grades 3 (Gewichtsabnahme) neu auf; bei keinem Patienten traten TRAEs der Grade 4-5 neu auf.
Bei einem Patienten (2 %) trat eine neue TRAE des Grades 2 (Übelkeit) auf, die zu einer Dosisreduktion führte.
Keine neu aufgetretenen TRAEs führten zum Absetzen von Divarasib.

Behandlungsergebnisse

Vorläufige Ergebnisse, einschließlich der objektiven Ansprechrate (ORR), des progressionsfreien Überlebens (PFS) und der Dauer des Ansprechens (DOR), sind in der Tabelle im Originalabstract für Patienten aufgeführt, die Divarasib 400 mg erhielten.

Fazit

Divarasib als Einzelwirkstoff wurde laut den Studienautoren gut vertragen, es traten nach einem Jahr nur wenige neue TRAEs auf, und es zeigte weiterhin eine dauerhafte klinische Aktivität bei Patienten mit fortgeschrittenen KRAS G12C-positiven soliden Tumoren.

617MO - Safety and Tolerability of INCB123667, a Selective CDK2 Inhibitor, in Patients (Pts) With Advanced Solid Tumors: A Phase 1 Study

617MO - Sicherheit und Verträglichkeit von INCB123667, einem selektiven CDK2-Inhibitor, bei Patienten (pts) mit fortgeschrittenen soliden Tumoren: Eine Phase-I-Studie

Matteo Simonelli (Pieve Emanuele, Italien), und andere

Vielversprechende Antitumoraktivität

CDK2-Inhibitoren könnten laut den Studienautoren eine Behandlungsmöglichkeit für Krebsarten mit erhöhter Cyclin E1 (CCNE1)-Aktivität darstellen.

INCB123667, ein CDK2-Inhibitor mit 50-facher Selektivität gegenüber anderen CDKs, zeigte Antitumoraktivität in präklinischen Modellen von CCNE1-amplifizierten Krebsarten (Chand S. Cancer Res. 2023;83(7):1143).

Die Autoren berichten über Dosis-Eskalationsdaten aus der globalen offenen, multizentrischen Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie (Teil 1A)/Dosis-Expansionsstudie (Teil 1B), in der die Sicherheit, Pharmakokinetik und Verträglichkeit von INCB123667 als Monotherapie bei fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht wurde.

Studiendesign

In Frage kamen Patienten (≥18 Jahre) mit fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumoren, ECOG PS ≤1 und messbarer Erkrankung (RECIST V1.1).
CCNE1-Amplifikation (lokales Ergebnis) wurde in Teil 1A bevorzugt. CCNE1-Amplifikation und Cyclin-E-Überexpression (durch IHC) wurden ebenfalls zentral getestet.
Die Dosierung von INCB123667 begann bei 50 mg QD und wurde nach einem hybriden Design eskaliert, wobei DLT im ersten Zyklus bewertet wurde. Ausgewählte Dosisstufen wurden wieder aufgefüllt.

Ergebnisse

Es erhielten 69 Patienten INCB123667 in Teil 1A: 50 mg QD, n=5; 50 mg BID, n=19; 75 mg BID, n=6; 75 mg QD, n=18; 125 mg QD, n=16; 150 mg QD, n=5;
mittleres Alter 60 Jahre [Bereich 18-77], weiblich, 78%.
Die häufigsten Tumoren waren Eierstockkrebs (OC; 49%) und Brustkrebs (BC; 13%).

Verträglichkeit

Insgesamt traten bei 65 Patienten (94 %) therapiebedingte AEs (TEAEs) auf;
29 (42 %) hatten TEAEs vom Grad ≥3.
Behandlungsbedingte AEs traten bei 53 (77%) Patienten auf (50 mg QD, n=4 [80%]; 50 mg BID, n=14 [74%]; 75 mg BID, n=6 [100%]; 75 mg QD, n=10 [56%]; 125 mg QD, n=14 [88%]; 150 mg QD, n=5 [100%]), am häufigsten Thrombozytopenie (n=23 [33%]), Übelkeit (n=20 [29%]) und Anämie (n=17 [25%]).
Grad ≥3 tx-bezogene AEs, die bei ≥5% der Patienten auftraten, waren Thrombozytopenie (n=9), Neutropenie (n=6) und Anämie (n=5).
Drei Patienten (4,3%) brachen die Behandlung aufgrund von TEAEs ab.

Behandlungsergebnisse

Von den 60 Patienten, bei denen ein Ansprechen festgestellt werden konnte, hatten 28 eine stabile Erkrankung und 5 ein partielles Ansprechen ([PR], OC, n=3; endometriales und triple-negatives BC, jeweils n=1);
4/5 der Patienten mit PR wiesen eine Überexpression von Cyclin E1 auf, und 2 hatten eine CCNE1-Amplifikation.

Fazit

INCB123667 wurde im Allgemeinen gut vertragen und zeigte laut den Studienautoren eine vielversprechende Antitumoraktivität bei Patienten mit Cyclin E1 überexprimierenden oder CCNE1-amplifizierten fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumoren. Die Dosisausweitung in 6 tumorspezifischen Kohorten ist im Gange. Eine Bewertung der Kombinationstherapie mit INCB123667 ist geplant.

618MO - Phase 1b/2 first-in-class novel combination trial of next generation CDK4-selective inhibitor PF-07220060

and next generation CDK2-selective inhibitor PF-07104091 in HR+ HER2- metastatic breast cancer and advanced solid tumors

618MO - Phase Ib/II-Studie zur erstmaligen Kombination des CDK4-selektiven Inhibitors der nächsten Generation PF-07220060 und des CDK2-selektiven Inhibitors der nächsten Generation PF-07104091 bei metastasierendem HR+ HER2- Brustkrebs und fortgeschrittenen soliden Tumoren

Timothy Anthony Yap (Houston, Vereinigte Staaten von Amerika, Surrey), et al

Vielversprechende Antitumoraktivität bei stark vorbehandelten mBC-Patienten nach CDK4/6i-Behandlung

Die Autoren präsentieren multizentrische Daten zur Dosiseskalation von PF-07220060 (PF-60, CDK4-selektiver Inhibitor) plus PF-07104091 (PF-91, CDK2-selektiver Inhibitor) bei Patienten (pts) mit HR+ HER2- metastasiertem Brustkrebs (mBC) und fortgeschrittenen soliden Tumoren (NCT05262400).

Studiendesign

PF-60/PF-91 (100/225, 200/75, 200/150, 300/75, 300/150 mg) wurde oral zweimal täglich (BID) in 28-tägigen Zyklen verabreicht.
BC-Patientinnen konnten mit Fulvestrant in Zyklus 3 beginnen.
Primäres Ziel: Sicherheit und Verträglichkeit; sekundäre Ziele: Pharmakokinetik und Anti-Tumor-Aktivität. Wirksamkeitsdaten werden für mBC-Patienten berichtet.

Ergebnisse

Zum Zeitpunkt des Cutoff 9 waren 33 Patientinnen mit einem Durchschnittsalter von 56 Jahren und im Durchschnitt 3 vorangegangenen systemischen Therapien (Spanne 1-14) eingeschlossen.
26 (78,8%) hatten mBC (alle vor CDK4/6i, 80,8% Fulvestrant, 50,0% Chemotherapie); 7 Patientinnen hatten andere solide Tumore.

Verträglichkeit

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (AEs) traten bei 32 Patienten auf (97,0%; 21 [63,6%] Grad [G] ≥ 3).
Am häufigsten waren Übelkeit (66,7 %; 3,0 % G3), Neutropenie (66,7 %; 33,3 % ≥ G3) und Durchfall (63,6 %; 3,0 % G3).
Ein Patient brach die Behandlung aufgrund von AEs ab.
Dosislimitierende Toxizität trat bei 2/6 Patienten bei 200/150 mg [1 G3 Übelkeit; 1 G2-3 hämatologische SARs] und 3/8 Patienten bei 300/150 mg [1 G4 Thrombozytopenie; 1 G3 Müdigkeit; 1 G2-3 Müdigkeit und gastrointestinale SARs] auf.

Behandlungsergebnisse

Die Exposition im stationären Zustand war mit der einer Monotherapie vergleichbar.
Zu Beginn (Zyklus 1 Tag 15) wurde ein Rückgang der zirkulierenden Tumor-DNA beobachtet.
Auf der Grundlage der Sicherheit wurden zwei empfohlene Dosen für die Ausweitung (BID: 100 mg PF-60/225 mg PF-91; 300 mg PF-60/75 mg PF-91) in Kombination mit einer endokrinen Therapie gewählt.
Von 18 mBC-Patienten mit messbarer Erkrankung hatten 5 (27,8%, alle mit bekannten ESR1-Mutationen) ein partielles Ansprechen (PR) nach RECIST v1.1 mit einer Ansprechdauer von bis zu 12,1 Monaten (mo), 5 Patienten (27,8%) hatten eine stabile Erkrankung.
Bei den mBC-Patienten (n=26) betrug das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) 8,3 Monate, die Krankheitskontrollrate 69,2 %;
6 Patienten sind zum Zeitpunkt der Datenerhebung noch in Behandlung.

Fazit

Die PF-60/PF-91-Kombination war laut den Studienautoren im Allgemeinen gut verträglich und zeigte eine vielversprechende Antitumoraktivität bei stark vorbehandelten mBC-Patienten nach CDK4/6i-Behandlung, einschließlich 5 PRs bei mBC-Patienten mit ESR1-Mutationen und einem mPFS von 8,3 Monaten. In Dosisausweitungen werden CDK4/6i-behandelte und naive mBC-Patienten aufgenommen.

619MO - Camonsertib (cam) monotherapy in patients (pts) with advanced cancers harboring ATM loss-of-function (LoF)

619MO - Camonsertib (cam) als Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen, die einen ATM-Funktionsverlust (LoF) aufweisen

Benedito A. Carneiro (Providence, Vereinigte Staaten von Amerika), et al.

Cam-Monotherapie mit dauerhaftem Ansprechen und stabiler Krankheit

Ataxia telangiectasia und Rad3-verwandte Kinaseinhibitoren (ATRi) sind synthetisch tödlich mit Ataxia telangiectasia-mutierter (ATM) Kinase LoF. Über die Sicherheit und Dosisoptimierung von Cam (ATRi) als Monotherapie bei TRESR (NCT04497116) wurde bereits berichtet.

Hier charakterisieren die Autoren die Wirksamkeit der cam Monotherapie in der Untergruppe der pts mit Tumor ATM LoF.

Studiendesign

TRESR nahm 55 Patienten mit fortgeschrittenem Krebs und A) pathogenen ATM-Veränderungen auf der Grundlage von NGS (Tumor [n=27], Keimbahntest [n=16], ctDNA [n=10]) oder B) ATM IHC-Verlust <10% (n=2) auf.
Zentrale genomische und ATM IHC-Analysen wurden nach der Aufnahme in die Studie durchgeführt.
Die Bewertung der Wirksamkeit umfasste das Gesamtansprechen (RECIST oder Tumormarker-Ansprechen), die klinische Nutzenrate (CBR; Ansprechen oder Weiterbehandlung ≥16 Wochen) und das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten (n=46/55), die mit wirksamen Nockendosen (>100 mg/Tag) behandelt wurden und bei denen ≥1 Tumorbeurteilung nach der Baseline erfolgte.
Auch die Sicherheit wurde bewertet (6 Mar 24 Datenschnitt).

Ergebnisse

Bei den 55 Patienten waren ATM-Veränderungen in der Keimbahn (n=32) oder somatisch (n=19) und wurden bei 48 Patienten zentral bestätigt.
ATM biallelischer LoF und ATM IHC-Verlust wurden in 54 % (21/39) bzw. 63 % (22/35) der Tumoren festgestellt.
Bei Tumoren mit bekanntem IHC- und Allel-Status (n=30) war biallelischer ATM-LoF signifikant angereichert mit ATM-Proteinverlust (87%; 13/15) im Vergleich zu nicht-biallelischem LoF (40% [6/15], P = 0,02).
Die Wirksamkeitspopulation umfasste 9 Bauchspeicheldrüsen-, 8 Prostata-, 6 kolorektale und andere Krebsarten (n=23; <5 Patienten/Tumorart); im Median 3 Linien Vortherapie.

Behandlungsergebnisse

22% der Patienten wurden >12 Monate behandelt, 4 Patienten wurden weiter behandelt (18-39+ Monate).
Das Gesamtansprechen lag bei 15% (7/46); 21% (7/33) ohne Patienten mit bestätigter nicht-biallelischer LoF.
Das Ansprechen erfolgte spät (Median 8,3 Monate) und war dauerhaft (3,1-20,8+ Monate).
Bei Tumoren mit Keimbahn- oder somatischem ATM-LoF lag das Gesamtansprechen bei 18% (5/28) bzw. 13% (2/15).
Die CBR lag bei 48% (22/46), wobei ein Nutzen bei Patienten mit NSCLC (2/2), Gallengangstumoren (3/4), Kolorektaltumoren (3/6) und Prostatakrebs (4/8) beobachtet wurde.
Das PFS nach 6 Monaten betrug 46%.
Mit dem optimierten Dosierungsschema betrug die Gr3-Anämierate insgesamt 11%, 0/8 in der ATM-Untergruppe.

Fazit

Die Cam-Monotherapie führte laut den Studienautoren zu dauerhaftem Ansprechen und stabiler Krankheit bei mehreren ATM-veränderten fortgeschrittenen Krebsarten. Die Anreicherung für biallelische ATM LoF könnte ein vielversprechender Ansatz für die ATRi-Monotherapie sein.