445MO - Duale Hemmung der postradiogenen Angio-Vaskulogenese bei Glioblastom: Ergebnisse der Phase 1/2 GLORIA-Studie

Frank A. Giordano (Mannheim, Deutschland), et al.

Kombinierte Hemmung durch NOX-A12 und BEV sicher und mit vielversprechenden klinischen Ergebnissen

Die Hypoxie-induzierten Faktoren CXCL12 und VEGFA fördern laut den Studienautoren das Wiederauftreten von Glioblastomen (GBM) nach einer Strahlentherapie (RT), indem sie die Revaskularisierung erleichtern.

In der multizentrischen Phase I/II-Studie GLORIA (NCT04121455) berichteten die Autoren bereits über Sicherheits- und Wirksamkeitssignale für RT und das CXCL12 neutralisierende L-RNA-Aptamer olaptesed pegol (NOX-A12).

Hier berichten die Autoren Daten aus explorativen Gewebeanalysen und klinischen Ergebnissen für die duale Hemmung der Gefäß- (NOX-A12) und Angiogenese (Bevacizumab, BEV) bei GBM im ersten Expansionsarm.

Studiendesign

• GBM-Gewebeproben wurden mittels räumlicher Omics analysiert, um die Regulierung und die zellulären Quellen der CXCL12- und VEGFA-Expression zu untersuchen.
• Sechs Patienten mit neu diagnostiziertem, unvollständig reseziertem, MGMT-unmethyliertem GBM wurden eingeschlossen und erhielten RT (60 Gy), NOX-A12 (600 mg/Woche i.v.) und BEV (10 mg/kg q2w i.v.).
• Der primäre Endpunkt war die Sicherheit. Zu den sekundären Endpunkten gehörte das radiologische Ansprechen.
• Die Ergebnisse wurden mit denen von Patienten verglichen, die nur RT + NOX-A12 erhalten hatten (n=10), sowie mit denen von Patienten mit vergleichbaren Merkmalen, die mit Standardtherapie (SOC, n=22) behandelt wurden.

Ergebnisse

• Während VEGFA in den hypoxischen perinekrotischen Bereichen stark exprimiert wurde, wurden in den Infiltrations- und mikrovaskulären Proliferationszonen auch hohe Mengen an CXCL12 nachgewiesen, was auf gemeinsame und unterschiedliche Regulationsmechanismen hindeutet, die eine duale therapeutische Ausrichtung auf CXCL12 und VEGFA erfordern.
• RT + NOX-A12 + BEV war gut verträglich und sicher. Von allen G≥2-AEs (n=96) wurden zwei G2-Ereignisse (2,1 %) nur mit NOX-A12 in Verbindung gebracht.
• Unter der Behandlung erreichte ein Patient ein bestätigtes vollständiges Ansprechen, vier ein teilweises Ansprechen und ein Patient eine stabile Erkrankung (83,3 % Gesamtansprechen).
• Die mediane beste Veränderung der hochperfundierten GBM-Fraktion gegenüber dem Ausgangswert betrug -98,1 (-61,3 bis -100) %.
• Das mediane progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben (OS) betrugen 9,1 Monate bzw. 19,9 Monate und übertrafen damit sowohl RT + NOX-A12 allein als auch SOC deutlich (p=0,005).
• Zwei Patienten überlebten länger als 2 Jahre, bei einem Patienten läuft die Nachbeobachtung noch.

Fazit

Die postradiogene VEGF-getriebene Angiogenese und die CXCL12-getriebene Vasculogenese sind laut den Studienautoren komplementäre und nicht redundante, räumlich unterschiedliche Mechanismen, die das Wiederauftreten von GBM erleichtern. Die kombinierte Hemmung durch NOX-A12 und BEV ist sicher und führt zu vielversprechenden klinischen Ergebnissen.

449MO - Makrophagen-basierte Immuntherapie bei Glioblastom: Ergebnisse der Phase 1 von TEM-GBM-001 (NCT03866109)

Fabio Ciceri (Mailand, Italien, MI), et al.

Daten bestätigen erste Erkenntnisse über die Sicherheit und Verträglichkeit von Temferon und das Potenzial, GBM-TME umzuprogrammieren und T-Zell-vermittelte Immunreaktionen auszulösen

Das Glioblastom (GBM) ist laut den Studienautoren ein unheilbarer Glia-Tumor, der das ZNS befällt. In der Untergruppe der ungünstigen Patienten mit unmethyliertem MGMT-Promotor beträgt die mediane Überlebenszeit 12,7 Monate, wobei weniger als 15 % der Patienten bis zu 2 Jahre überleben.

Obwohl Immuntherapien in der Lage sind, zahlreiche Tumore zu verlangsamen oder auszurotten, hat bisher keine von ihnen die Überlebenszeit bei GBM verlängert.

Studiendesign

• Die Autoren schließen Phase I einer dosiseskalierenden, offenen Studie bei unmethyliertem MGMT-GBM ab.
• Die intravenöse Injektion von autologen CD34+ HSPCs, die genetisch so modifiziert wurden, dass sie humanes Interferon-α2 (Temferon) abgeben, zielt spezifisch auf den Tumor mit Tie-2 exprimierenden Makrophagen.
• Ziel der Studie ist es, die kurzfristige (bis zu 90 Tage) und langfristige (bis zu 2 Jahre) Verträglichkeit und Sicherheit von fünf eskalierenden Dosen Temferon bei bis zu 27 GBM-Patienten zu untersuchen.

Ergebnisse

• Es erhielten 23 GBM-Patienten in 8 Kohorten inkrementelle Dosen von Temferon bis zu 4 Millionen Zellen/kg, und
• 5 Patienten waren nach der Infusion noch am Leben, mit einem mOS von 17 Monaten (95 % CI), wobei 30 % der Patienten bis zu 2 Jahre überlebten und ein mPFS von 8,3 Monaten nach der ersten Operation.
• Bislang wurden keine DLTs festgestellt.
• Bei allen Patienten wurden ein schnelles Einwachsen modifizierter Zellen und eine schnelle hämatologische Erholung beobachtet (<=18 Tage).
• SAEs wurden auf die für die autologe Stammzelltransplantation erforderliche Konditionierungschemotherapie oder das Fortschreiten der Erkrankung (GBM) zurückgeführt.
• Ein SUSAR ist aufgetreten (GGT-Erhöhung).
• Es kam zu einer erfolgreichen Temferon-Transplantation mit bis zu 3 Jahren nach der Infusion identifizierten Nachkommen.
• Es wurden sehr niedrige IFNα-Plasmakonzentrationen festgestellt, was auf eine strenge Regulierung der Vektorexpression hinweist.
• Bei sieben Patienten, die sich einer zweiten Operation unterzogen, wurden transplantierte Zellen (6 von 7) in der Tumorläsion oder in isolierten CD45+-Zellen (Bereich 1-6 %) nachgewiesen.
• Eine lokale IFNa-Freisetzung innerhalb des Tumors wurde erreicht, wie die Hochregulierung der IFN-Antwortgensignatur und der IFNa-Nachweis im Liquor zeigen, oft im Vorfeld/begleitend zum Fortschreiten des GBM.
• Eine stabile Läsion schien mit dem Vorhandensein eines IFN-reichen myeloischen Kompartiments vom Typ M1 und zytotoxischen T-Zellklonen im TME verbunden zu sein.

Fazit

Diese Daten bestätigen laut den Studienautoren die ersten Erkenntnisse über die Sicherheit und Verträglichkeit von Temferon und das Potenzial, GBM-TME umzuprogrammieren und T-Zell-vermittelte Immunreaktionen auszulösen.

450MO - Charakterisierung von Tumor-infiltrierenden Lymphozyten und Tumor-assoziierten Makrophagen in der Tumormikroumgebung von Primärtumoren und passenden Hirnmetastasen

Markus Kleinberger (Wien, Österreich), et al.

Zelldichten, nicht aber die Entropien der TILs korrelieren mit der TTBM

Tumor-assoziierte Makrophagen (TAMs) und tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs) haben laut den Studienautoren in letzter Zeit einen Einfluss auf die Aussaat von Hirnmetastasen bei soliden Krebserkrankungen gezeigt. Daher wollten die Autoren die Unterschiede zwischen TILs und TAMs zwischen abgestimmten Primärtumor- und Hirnmetastasenproben in Bezug auf Zelldichten und Entropie untersuchen.

Studiendesign

• Eingeschlossen wurden Patienten, die zwischen 01/1990 und 10/2022 eine Resektion des soliden Primärtumors und des dazu passenden BM erhielten.
• Die Quantifizierung der Zelldichte von TAMs (CD163+, CD68+) und TILs (CD3+, CD8+, FOXP3+, CD45RO+) wurde halbautomatisch mit der QuPath-Software durchgeführt.
• Die Heterogenität der Tumormikroumgebung (TME) wurde mit Hilfe der Shannon-Entropie aus den erstellten Heatmaps gemessen.
• Time-to-BM (TTBM) wurde definiert als Zeit von der Diagnose des Primärtumors bis zur ersten Diagnose von BM.

Ergebnisse

• Insgesamt wurden 104 Patienten (46,2 % Frauen, 53,8 % Männer; mittleres Alter 57,3 Jahre bei BM-Diagnose) eingeschlossen.
• Davon hatten 78/104 (75 %) BM von nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC), 18/104 (17 %) von Brustkrebs (BC) und 8/104 (8 %) von Nierenzellkarzinomen (RCC).
• In Primärtumoren waren höhere Dichten von CD3⁺ (p<0,001) und CD8⁺ -TILs (p<0,001) im Vergleich zu BM vorhanden, während die Dichten von CD68⁺ (p=0,035) und CD163⁺ -TAM (p<0,001) in BM höher waren.
• Höhere Dichten von CD3⁺ -TILs und CD163⁺ -TAMs in Primärtumoren waren mit einer kürzeren TTBM verbunden (p=0,039 bzw. p=0,024).
• Höhere Entropien von CD3+ (p<0,001) und FOXP3+ (P=0,011) TILs wurden in Primärtumoren im Vergleich zu BM beobachtet.
• Eine längere TTBM war mit einer höheren Entropie bei FOXP3+ TILs (p=0,031) und einer niedrigeren Entropie bei CD163+ TAMs (p=0,040) verbunden.

Fazit

In der einzigartigen Kohorte von gematchten intra- und extrakraniellen Proben war laut den Studienautoren die intrakranielle Zelldichte von TAMs im Vergleich zu Primärtumoren signifikant höher, während TILs im gematchten BM weniger präsent sind, was auf einen potenziell divergierenden Einfluss des angeborenen und des adaptiven Immunsystems bei der Ausbreitung von Hirnmetastasen hinweist. Die Zelldichten, nicht aber die Entropien der TILs korrelieren mit der TTBM, was darauf hindeutet, dass eine weitere eingehende Analyse der räumlichen Verteilung gerechtfertigt ist.

Phase Ib/II CAN-201 NDG Trial

452MO - Erste Erfahrungen mit Azeliragon, einem RAGE-Inhibitor, in Kombination mit Temozolomid und Strahlentherapie bei Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom: Phase Ib/II-Studie CAN-201 NDG

Estela Pineda (Barcelona, Spanien), et al.

Azeliragon wurde in den ersten beiden Dosisstufen sicher verabreicht

Der Rezeptor für fortgeschrittene Glykierungsendprodukte (RAGE) steuert laut den Studienautoren die Zellproliferation und trägt zum Anstieg der Resistenz des Glioblastoms (GBM) gegenüber Temozolomid (TMZ) bei. Azeliragon (AZE), ein oral verfügbarer RAGE-Inhibitor mit umfassender klinischer Erfahrung bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit, könnte die TMZ-Resistenz überwinden und zu einer verbesserten Wirksamkeit des Stupp-Schemas bei neu diagnostiziertem GBM führen.

Studiendesign

• Es handelt sich um eine offene, einarmige Phase-Ib/II-Studie in Spanien, an der Patienten mit GBM, IDH-Wildtyp, MGMT-Methylierung, die lokal verfügbar sind, behandlungsfrei sind und bei denen eine totale oder subtotale Resektion durchgeführt wurde.
• AZE in Kombination mit Standard-Strahlentherapie (RT) / TMZ, gefolgt von der Erhaltung mit AZE-Monotherapie.
• Die Studie besteht aus einer anfänglichen Dosisfindungsphase mit 3 Dosisstufen (L) unter Anwendung einer rollierenden 6-Dosis-Eskalationsstrategie: 5 mg/Tag (L1), 10 mg/Tag (L2) und 20 mg/Tag (L3).
• Die anschließende Erweiterungsphase kann bis zu 14 zusätzliche Patienten in der empfohlenen Phase-II-Dosis (RP2D) umfassen.
• Das primäre Ziel ist die Bestimmung der RP2D: <33% der Patienten mit dosislimitierender Toxizität (DLT).
• Hier konzentrieren die Autoren uns auf die Sicherheitsdaten der ersten beiden abgeschlossenen Dosisstufen.

Ergebnisse

• Es wurden 12 Patienten eingeschlossen, 6 sowohl in L1 als auch in L2.
• Das mediane Alter betrug 54 Jahre (Spanne: 40-69).
• Die meisten Patienten waren männlich (58 %) und hatten ECOG 0-1 (92 %).

Verträglichkeit

• Es wurden keine DLTs beobachtet. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (AEs) wurden bei 2 Patienten (16%) gemeldet, und zwar Lähmungen und Enzephalitis.
• AEs vom Grad 3 waren hämatologische AEs bei 2 Patienten (16%), Meningoenzephalitis bei 1 Patienten (8%) und Hemiplegie bei 1 Patienten (8%).
• Es wurden keine SARs des Grades 3 im Zusammenhang mit AZE gemeldet.
• Ein Patient (8%) hatte Asthenie G1 und Anorexie G1 und ein weiterer hatte Transaminitis G1 im Zusammenhang mit AZE bei L1.
• Ein Patient (8%) hatte Asthenie G2, Anorexie G2 und Übelkeit G2 im Zusammenhang mit AZE bei L2.

Behandlungsergebnisse

• Die AZE-Behandlung wurde im Median 2,6 Monate lang verabreicht (95% CI: 0,9 - 3,1).
• Es waren keine vorübergehenden Unterbrechungen erforderlich.
• Alle Patienten schlossen die begleitende Phase mit RDT ab, die mit einer medianen Gesamtdosis von 60 Gy verabreicht wurde.
• Bei 3 Patienten wurde die Behandlung bei L1 aufgrund einer Krankheitsprogression (PD) abgebrochen.
• Alle anderen Patienten befinden sich in Behandlung, haben keinen Krankheitsfortschritt und sind zum Zeitpunkt der Datenübermittlung noch am Leben.

Fazit

AZE wurde in den ersten beiden Dosisstufen laut den Studienautoren sicher verabreicht. Die Rekrutierung in der höheren Dosisstufe wird fortgesetzt.

with BRAF V600 mutated recurrent primary brain tumors: interim result

453MO - Eine Phase-I-Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Antitumoraktivität von ABM-1310 bei Patienten (pts) mit BRAF-V600-mutierten rezidivierenden primären Hirntumoren: Zwischenergebnis

Wenbin Li (Peking, China), et al.

Vorläufige Anti-Tumor-Aktivität bei Patienten mit BRAF-V600-mutierten rezidivierenden primären Hirntumoren

ABM-1310 ist laut den Studienautoren ein BRAF-Inhibitor, der die Blut-Hirn-Schranke gut durchdringt. Hier berichten die Autoren über die Zwischenergebnisse einer Phase-I-Studie mit ABM-1310 bei Patienten mit rezidivierenden primären Hirntumoren (Klinische Studieninformationen: NCT05892653).

Studiendesign

• Es handelt sich um eine offene Dosis-Eskalationsstudie mit Kohortenerweiterung.
• In der Dosis-Eskalationsphase erhielten die Patienten ABM-1310 in einer Dosierung von 150 oder 200 mg.
• Dosisbegrenzende Toxizitäten (DLT) wurden nach einem "3+3-Design" bewertet.
• Primäre Ziele waren die maximal verträgliche Dosis (MTD), Sicherheit und Verträglichkeit von ABM-1310. Zu den sekundären Zielen gehörten die Pharmakokinetik (PK) und die Anti-Tumor-Aktivität.

Ergebnisse

• Es wurden 15 Patienten (7 männlich; mittleres Alter 39 Jahre) behandelt.
• Acht erhielten 150mg bid, 7 erhielten 200mg bid von ABM-1310.

Verträglichkeit

• Was die Sicherheit betrifft, so traten bei allen Patienten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) auf.
• Die beiden häufigsten TRAEs waren asymptomatische QT-Verlängerung (n=11) und Hautausschlag (n=8).
• TRAEs vom Grad 1-2 machten 88,7% der Fälle aus. Sieben Patienten hatten eine EKG-QT-Verlängerung des Grades 3. Nur ein Patient aus der Gruppe mit einer Dosis von 150 mg bid brach die Behandlung aufgrund einer asymptomatischen QT-Verlängerung des Grades 3 früher ab.
• In der Gruppe mit einer Dosis von 200 mg bid mussten jeweils 3 Patienten entweder die Behandlung abbrechen oder die Dosis reduzieren.
• Es gab keine DLT-Ereignisse, keine SUE des Grades 4, keine SUE und keine behandlungsbedingten Todesfälle.

Behandlungsergebnisse

• Was die Anti-Tumor-Aktivität betrifft, so hatten von den 13 Patienten, deren Wirksamkeit ausgewertet werden konnte, 3 Patienten ein partielles Ansprechen (PR, einschließlich Glioblastom [GBM], WHO-Grad 2 und 3, jeweils pleomorphes Xanthoastrozytom) und 8 Patienten hatten eine stabile Erkrankung als beste Reaktion.
• Bei zwei Patienten hielt das Ansprechen auf die PR länger als 8 Monate an und sie setzen die Studienbehandlung bis heute fort.
• Die MTD für ABM-1310 betrug 200mg bid. Für die Expansionskohorten wurde ein ABM-1310-Schema von 150 mg bid gewählt.
• Die vorläufige PK-Bewertung der ABM-1310-Blutbelastung im Vergleich zur Dosierung zeigte eine lineare dosisproportionale Beziehung. Die Studie ist noch nicht abgeschlossen.

Fazit

ABM-1310 wurde laut den Studienautoren im Allgemeinen ohne unbekannte Sicherheitssignale vertragen. Vorläufige Anti-Tumor-Aktivität wurde bei Patienten mit BRAF-V600-mutierten rezidivierenden primären Hirntumoren beobachtet.