Mini Oral session: Basic science & translational research
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Abstract titles and summaries were obtained from the ESMO website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.
- 69MO - Organ-specific performance of a multi-analyte, multi-cancer early detection (MCED) blood test in a prospectively-collected cohort
- 70MO - Cell-free DNA indicates potential preclinical detectability of cancer signals up to 30 months prior to diagnosis
- 1171MO - AI-Derived Diagnostic Criteria for Early Lung Cancer Screening using Primary Care Health Records
- 71MO - Clinical and biomarker analyses of intratumoral CD40 agonist sotigalimab in combination with pembrolizumab in metastatic melanoma: a phase 1/2 trial
- 72MO - Concurrent BRAF targeted therapy (TT) with dabrafenib and trametinib and anti-PD-1 agent pembrolizumab (PD1) increased B cell signalling and inflammatory pathways more effectively than when given sequentially or with anti-PD-1 alone
- 73MO - Longitudinal probing of combinatorial immunotherapy (anti-VEGF/anti-PD1) response in advanced nasopharyngeal carcinoma, at single cell resolution
- 74MO - Impact of MTAP loss on prognosis and efficacy of immune check point inhibitors across advanced solid tumors: SCRUM-Japan MONSTAR-SCREEN-1.
- 75MO - Atlas of Tertiary Lymphoid Structures in Solid Tumors: Genomic Features and Prediction of Response to Immunotherapy
69MO - Organ-specific performance of a multi-analyte, multi-cancer early detection (MCED) blood test in a prospectively-collected cohort
69MO - Organspezifische Leistungsfähigkeit eines Bluttests zur Krebsfrüherkennung mit mehreren Analyten (MCED) in einer prospektiv gesammelten Kohorte
Christopher Douville (Baltimore, Vereinigte Staaten von Amerika), et al.
Ergebnisse zeigen potenziellen klinischen Nutzen eines Ansatzes mit mehreren Biomarker-Klassen für die Erkennung verschiedener Krebsarten
Ein Bluttest mit mehreren Analysen hat laut den Studienautoren das Potenzial, ein breites Spektrum von Krebsarten und -stadien zu erkennen. Die Autoren haben zuvor in einer retrospektiven Fall-Kontroll-Studie die Leistung von vier Biomarker-Klassen für die Krebserkennung trainiert und unabhängig bewertet (Annals of Oncology, 2022; 33(7Supp): S575).
Ziel dieser Studie war es, die organspezifische Leistung von zwei der vier Biomarker-Klassen (Methylierung und Protein) anhand von Proben aus einer großen, multizentrischen, prospektiv durchgeführten Studie zu bewerten.
Studiendesign
- Diese Studie umfasste 6.190 Proben (1.383 Krebs- und 4.807 Nicht-Krebs-Proben), die alle Stadien von 21 Krebsarten repräsentieren und etwa zu gleichen Teilen auf eine Trainingskohorte (n=3.027) und einen Testsatz (n=3.163) aufgeteilt waren.
- Die Sensitivität eines kombinierten DNA-Methylierungs- und Protein-Biomarker-Klassifikators wurde mit einer kombinierten Spezifität von ≥98,5 % ermittelt. Für detaillierte Studiendesign siehe Cancer Res, 2024; 84(7Supp): LB100.
Ergebnisse
- Die beobachtete Gesamtsensitivität des Testsets lag bei 50,9 % und die Spezifität bei 98,5 %, wobei die Sensitivitäten zwischen 11,8 % (Prostata) und 80,0 % (Leber und Gallengang) lagen.
- Die Sensitivität lag bei 15,4 % für Krebs im Stadium I und 38,0 % für Krebs im Stadium II.
- Die Sensitivität für Krebsarten ohne empfohlenes Screening für Bevölkerungsgruppen mit durchschnittlichem Risiko betrug 54,8 % und 63,7 % für die sechs tödlichsten Krebsarten (Bauchspeicheldrüse, Speiseröhre, Leber und Gallenwege, Lunge und Bronchien, Magen und Eierstöcke).
- Die Leistung nach Organtyp ist in der Tabelle im Originalabstract dargestellt.
Fazit
Methylierungs- und Protein-Biomarker zeigten gemäss den Autoren eine robuste Leistung bei allen Krebsorganarten, einschließlich solcher, für die es keine Standard-Screening-Optionen gibt, und aggressiver Krebsarten mit schlechter 5-Jahres-Überlebensrate. Diese Ergebnisse zeigen laut den Studienautoren den potenziellen klinischen Nutzen eines Ansatzes mit mehreren Biomarker-Klassen für die Erkennung verschiedener Krebsarten.
70MO - Cell-free DNA indicates potential preclinical detectability of cancer signals up to 30 months prior to diagnosis
70MO - Zellfreie DNA deutet auf mögliche präklinische Nachweisbarkeit von Krebssignalen bis zu 30 Monate vor der Diagnose hin
Celine M. Vachon (Rochester, Vereinigte Staaten von Amerika), et al.
MCED-Screening kann möglicherweise Krebserkrankungen bis zu 30 Monate vor der klinischen Präsentation erkennen
Tests zur Früherkennung von Mehrfachkrebs (MCED), bei denen zellfreie DNA (cfDNA) im Blut gemessen wird, werden derzeit laut den Studienautoren für den Einsatz in Verbindung mit dem Screening auf einzelne Krebsarten entwickelt.
Um die Erkennbarkeit von Krebssignalen mit einem methylierungsbasierten Test bei Personen zu bewerten, bei denen zum Zeitpunkt der Blutentnahme kein Krebs bekannt war, haben die Autoren die Zeit zwischen präklinischen Signalen und der späteren Krebsdiagnose (Dx) in einer Mammographie-Screening-Kohorte (STRIVE NCT03085888) untersucht.
Studiendesign
- STRIVE ist eine multizentrische, prospektive, beobachtende Kohortenstudie mit 99 252 Frauen, die sich einer Screening-Mammographie unterzogen und deren Krebserkrankung anhand von Krankenakten bis zu 30 Monate nach einer Baseline-Mammographie (BL) und einer Blutentnahme verfolgt wurde.
- Eine Teilmenge der Krebsfälle und der Nicht-Krebsfälle wurde auf den Anteil der methylierten Tumore (TMeF) untersucht.
- Nicht-Krebs-Proben wurden zur Bestimmung des TMeF-Hintergrundniveaus herangezogen;
- TMeFs > 98. Perzentil der TMeFs bei Nicht-Krebsen wurden als Hinweis auf die Nachweisbarkeit von präklinischem Krebs betrachtet.
- Die Zeit bis zur Diagnosestellung wurde in 6-monatigen Abständen für alle Krebsarten und für eine Untergruppe der 12 tödlichsten Krebsarten, die für ⅔ der Krebstodesfälle in den USA verantwortlich sind, bewertet.
Ergebnisse
- In der Gesamtstudie wurden 2436 Krebsfälle (2,6 %) diagnostiziert - 1078 (44,3 %) Brustkrebsfälle und 1358 (55,7 %) Nicht-Brustkrebsfälle.
- Die Teilgruppe der Analyse umfasste 1519 Krebserkrankungen und 1616 Nicht-Krebserkrankungen.
- Je kürzer der Zeitraum zwischen BL-Blutentnahme und Krebsdiagnose war, desto höher war der prozentuale Anteil der nach BL-TMeF-Spiegel nachweisbaren Krebserkrankungen: 32 % (113/351) innerhalb von 1-6 Monaten, 23 % (65/283) in 7-12, 13 % (49/365) in 13-18, 7 % (16/223) in 19-24 und 6 % (18/297) in 25-30.
- Bei der Untergruppe der 12 tödlichsten Krebsarten war der Prozentsatz der nachweisbaren Krebsarten durch BL TmeF in jedem Zeitintervall höher: 53 % (67/127) in 1-6 Monaten, 37 % (43/117) in 7-12, 26 % (25/95) in 13-18, 13 % (11/88) in 19-24 und 10 % (10/97) in 25-30.
- Bei Krebserkrankungen mit nachweisbarem BL TMeF betrug die mittlere Zeit zwischen BL und Dx 275 Tage.
Fazit
In dieser Kohorte deuten die TMeF-Werte laut den Studienautoren darauf hin, dass das MCED-Screening möglicherweise Krebserkrankungen bis zu 30 Monate vor der klinischen Präsentation erkennen kann. Die TMeF-Werte waren bei den tödlichsten Krebsarten im Vergleich zu allen anderen Krebsarten durchweg höher. Die mittlere Zeitspanne von 275 Tagen zwischen nachweisbarem BL TMeF und der Krebsdiagnose deutet darauf hin, dass das durchschnittliche präklinische, durch MCED nachweisbare Zeitfenster innerhalb eines Jahres liegt, was ein jährliches MCED-Screening unterstützt.
1171MO - AI-Derived Diagnostic Criteria for Early Lung Cancer Screening using Primary Care Health Records
1171MO - Von der KI abgeleitete Diagnosekriterien für die Lungenkrebs-Früherkennung unter Verwendung von Gesundheitsakten der Primärversorgung
Andrew D. Houston (London, Vereinigtes Königreich), et al.
Ansatz vielversprechend für die Verbesserung der Lungenkrebs-Früherkennung
Die Erkennung von Lungenkrebs im Frühstadium stellt laut den Studienautoren eine große Herausforderung dar, da es keine spezifischen diagnostischen Marker gibt. Die Digitalisierung von Gesundheitsakten hat große Mengen ungenutzter Daten hervorgebracht, die Möglichkeiten für Verbesserungen bei der Frühdiagnose bieten.
In dieser Studie wird ein neuartiger Ansatz zur Auswertung und Extraktion von Daten vorgestellt, um automatisch Diagnosekriterien für Lungenkrebs aus Termindaten der Primärversorgung zu erstellen.
Studiendesign
- Eingeschlossen wurden Patienten im Alter von 40 Jahren oder älter, die zwischen 2016 und 2022 zu einer Röntgenuntersuchung der Brust überwiesen wurden.
- Der Lungenkrebsstatus wurde anhand der elektronischen Gesundheitsakten der Primär- und Sekundärversorgung sowie des Krebsregisters von Somerset ermittelt.
- Patienten mit vorbestehenden Krebsdiagnosen wurden ausgeschlossen.
- Kodierte Diagnosen und Symptome wurden aus den Aufzeichnungen der Primärversorgung extrahiert, um diagnostische Kriterien festzulegen.
- Ein benutzerdefinierter Algorithmus zur Auswahl von Merkmalen wurde verwendet, um die relevantesten historischen Diagnosen und Symptome zu ermitteln und gleichzeitig die Redundanz der Prädiktoren zu minimieren.
- Mit den ausgewählten Merkmalen wurde ein Random-Forest-Klassifikator mit 75 % der Trainingsdaten trainiert und mit den restlichen 25 % validiert.
- Das daraus resultierende Modell wurde in Längsrichtung auf eine Testgruppe von Patienten angewandt, um zu bestimmen, wann ein Patient zum ersten Mal für ein Screening markiert wird.
Ergebnisse
- Das Diagnosemodell wurde anhand der Daten von 78 457 Patienten trainiert, wobei Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und das Vorhandensein eines der folgenden Prädiktoren innerhalb von 6 Monaten vor dem Termin berücksichtigt wurden:
- bronchioläre Erkrankung, chronische Lungenerkrankung, Dyspnoe, Ex-Raucher, Husten und veränderte Darmfunktion.
- Es wurde ein AUROC von 0,80 erreicht, mit einer Sensitivität und Spezifität von 87 % bzw. 57 %.
- Bei longitudinaler Anwendung auf die Testgruppe hätte das Modell 77 % der Lungenkrebspatienten erkannt und eine mediane "Vorwarnzeit" von 36 Monaten vor der Diagnose (IQR = 19 - 52 Monate) geboten.
Fazit
Diese Studie hat laut den Studienautoren gezeigt, dass es gelungen ist, Daten aus der Primärversorgung für die Erstellung von Diagnosekriterien für Lungenkrebs zu nutzen. Die Leistung des Modells, Lungenkrebs Jahre früher zu erkennen, muss noch weiter validiert werden, aber ein solcher Ansatz ist laut den Studienautoren vielversprechend für die Verbesserung der Früherkennung. Künftige Bemühungen werden sich darauf konzentrieren, die entwickelten Kriterien prospektiv zu bewerten und ihren gesundheitlichen und wirtschaftlichen Wert zu bestimmen.
71MO - Clinical and biomarker analyses of intratumoral CD40 agonist sotigalimab in combination with pembrolizumab in metastatic melanoma: a phase 1/2 trial
71MO - Klinische und Biomarker-Analysen des intratumoralen CD40-Agonisten Sotigalimab in Kombination mit Pembrolizumab bei metastasiertem Melanom: Eine Phase-I/II-Studie
Adi Diab (Houston, Vereinigte Staaten von Amerika), et al.
Bemerkenswertes klinisches Ansprechen mit robuster angeborener und adaptiver immunologischer Reaktion
Checkpoint-Inhibitoren (CPI) bieten Patienten mit metastasiertem Melanom (MM) erhebliche klinische Vorteile. Allerdings bleibt laut den Studienautoren die Resistenz eine Herausforderung.
In dieser Phase-1/2-Studie wurde die intratumorale (IT) Injektion von Sotigalimab (Sotiga) mit Pembrolizumab bei CPI-naivem MM untersucht.
Studiendesign
- Zu den primären Endpunkten gehörten Sicherheit und Verträglichkeit sowie die Bewertung der objektiven Ansprechrate (ORR) nach RECIST v1.1.
- Es wurden Blut- und Tumorproben (lokale und entfernte, nicht injizierte) entnommen, um eine eingehende Analyse der Immunzellen mithilfe des nCounter®-Genexpressionstests, der TCR-Sequenzierung, der Multiplex-Immunfluoreszenz-Bildgebung (mIF) und der Erstellung von Einzelzell-Multiom-Profilen (scRNA/scATAC) durchzuführen.
Ergebnisse
- Es wurden 32 Patienten eingeschlossen. Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren Reaktionen an der Injektionsstelle, Pruritus und Müdigkeit.
- Bei RP2D lag die ORR bei 50 % und die DCR bei 91 %.
- Um die lokale Immunantwort nach der Behandlung mit Sotiga zu bewerten, wurden Genexpressionsanalysen und mIF an 23 abgestimmten Tumorbiopsien durchgeführt, die vor und 24 Stunden nach der Behandlung entnommen wurden.
- Die Analyse der Autoren ergab, dass Sotiga effektiv den CD40-Signalweg aktiviert und die Infiltration und Aktivierung von Antigen-präsentierenden Zellen, einschließlich cDCs und Makrophagen, erhöht.
- Integrierte scRNA-seq- und scATAC-seq-Analysen von Blutproben ergaben eine frühe Aktivierung von cDCs, B-Zellen und Monozyten, verbunden mit Veränderungen der Chromatin-Zugänglichkeit und der Aktivität von Transkriptionsfaktoren, die mit der Entzündungsreaktion in Zusammenhang stehen und mit dem CD40-Signalweg übereinstimmen.
- Sotiga mit Pembrolizumab löste auch eine umfassende Aktivierung des angeborenen und adaptiven Immunsystems aus, die über die injizierten Tumoren hinausging.
- Die TCR-Sequenzierungsanalyse zeigte eine erhöhte T-Zell-Klonalität mit einer Expansion neuer Klone, die zwischen lokalen und entfernten Tumoren geteilt wurden, was mit dem klinischen Ansprechen korrelierte.
- Diese immunologischen Veränderungen wurden im B16-Mausmodell rekapituliert, wo die scRNA-seq-Tumoranalyse zeigte, dass die IT-CD40-Aktivierung einzigartige Immunreaktionen auslöst, die mit der Anti-PD-1-Therapie synergistisch wirken und das Tumorwachstum unterdrücken.
Fazit
Diese Kombinationstherapie ist laut den Studienautoren gut verträglich, zeigt ein bemerkenswertes klinisches Ansprechen und erzeugt eine robuste angeborene und adaptive immunologische Reaktion, die über die injizierten Tumoren hinausgeht.
72MO - Concurrent BRAF targeted therapy (TT) with dabrafenib and trametinib and anti-PD-1 agent pembrolizumab (PD1) increased B cell signalling
and inflammatory pathways more effectively than when given sequentially or with anti-PD-1 alone
72MO - Gleichzeitige zielgerichtete BRAF-Therapie (TT) mit Dabrafenib und Trametinib und dem Anti-PD-1-Wirkstoff Pembrolizumab (PD1) verstärkte die B-Zell-Signalisierung und Entzündungswege wirksamer als bei sequentieller Verabreichung oder mit Anti-PD-1 allein
Jorja Braden (Sydney, Australien), et al.
Gleichzeitige Anwendung von TT und PD1 stimuliert die B-Zell-Signalwege und Entzündungsprozesse stärker
Eine lang andauernde TT vor einer Immuntherapie (IO) ist laut den Studienautoren bei Patienten mit fortgeschrittenem BRAFV600 mutiertem Melanom einer IO im Vorfeld unterlegen, während eine kurz andauernde TT weiterhin untersucht wird.
- Die zuvor vorgestellten Ergebnisse der neoadjuvanten (NA) klinischen Studie NeoTrio (NCT02858921) zeigten, dass die gleichzeitige TT mit PD1 die höchsten pathologischen Ansprechraten im Vergleich zu einer einwöchigen TT, gefolgt von PD1 oder PD1 allein, erbrachte, obwohl die Dauer des pathologischen Ansprechens mit PD1 allein besser war.
Die Autoren haben versucht, die durch die Behandlung hervorgerufenen Veränderungen in der Mikroumgebung des Tumors zu charakterisieren.
Studiendesign
- In NeoTrio wurden 60 Patienten mit BRAFV600 mutiertem Melanom im Stadium IIIB/C/D einer 6-wöchigen NA-Therapie in einem von drei Armen zugeteilt: ALONE;PD1. Sequentiell(SEQ);1 Woche TT gefolgt von PD1. Gleichzeitige (CON);TT + PD1.
- Die Autoren führten eine longitudinale RNA-Sequenzierung an 200 frischen, gefrorenen Tumorproben zu 4 Zeitpunkten durch (Baseline-T0; Woche1-T1; Woche2-T2; Woche6-Resektion-T3) mit entsprechender Hämatoxylin- und Eosin-Analyse (H&E).
Ergebnisse
- In der RNA-Sequenzanalyse zeigte CON bei T1 und T2 eine signifikante Zunahme der B-Zell-Rezeptor-Signalisierung gegenüber SEQ und ALONE (T1 p<0,001, T2 p=0,002).
- Entzündliche Signalwege (TNF, NF-Kappa B, IL-4 und IL-13, nicht IFN-γ) zeigten bei CON eine signifikante und anhaltende Hochregulierung im Vergleich zu SEQ und ALONE bei T1, 2 und 3.
- Der PI3K-Akt-Signalweg war bei CON im Vergleich zu SEQ bei T3 herunterreguliert (p=0,007).
- Die H&E-Untersuchung bei T3 ergab, dass CON die höchste Anzahl tertiärer lymphatischer Strukturen (TLS) aufwies und dass höhere TLS und Plasmazellen (PC) signifikant mit dem Ansprechen assoziiert waren (TLS p=0,01, PC p=0,02).
Fazit
Die gleichzeitige Anwendung von TT und PD1 stimuliert laut den Studienautoren die B-Zell-Signalwege und Entzündungsprozesse stärker als die gleichzeitige Anwendung von TT und PD1 oder PD1 allein. Die Analyse von mononukleären Zellen aus peripherem Blut ist noch nicht abgeschlossen und wird vorgestellt werden.
73MO - Longitudinal probing of combinatorial immunotherapy (anti-VEGF/anti-PD1) response in advanced nasopharyngeal carcinoma, at single cell resolution
73MO - Longitudinale Untersuchung des Ansprechens auf eine kombinatorische Immuntherapie (Anti-VEGF/Anti-PD1) bei fortgeschrittenem Nasopharynxkarzinom mit Einzelzellauflösung
Shu-Mei Chia (Singapur, Singapur), et al.
Anti-VEGF kehrt vermutlich die endotheliale Anergie um
In dieser Studie wollten die Autoren Mechanismen und prognostische Biomarker identifizieren, die mit dem Einfluss einer antiangiogenen Therapie auf das Ansprechen gegen Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) bei fortgeschrittenem Nasopharynxkrebs (NPC) in Verbindung stehen.
Sie erstellten einen longitudinalen, einzelligen, räumlichen Transkriptom-Atlas von NPC-Patienten, die mit Bevacizumab (Anti-VEGF) und Pembrolizumab (Anti-PD1) behandelt wurden, um "Zellzustandsveränderungen" innerhalb des Tumor-Ökosystems von Respondern im Vergleich zu Non-Respondern zu definieren.
Studiendesign
- Die Autoren führten Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) und räumliche Transkriptomik durch, um Längsschnittproben von Patienten zu analysieren, die entweder mit einer Monotherapie (5 Wochen Pembro) (Arm A) oder einer Kombinationstherapie (1 Woche Bev + 4 Wochen Bev+Pembro) (Arm B) behandelt wurden.
Ergebnisse
- Klinische Ergebnisdaten aus der offenen randomisierten Phase-II-Studie deuten darauf hin, dass Patienten in Arm B eine höhere ORR (50,0 % vs. 12,5 %, p=0,003) und ein längeres medianes PFS (18,5 vs. 1,6 Monate, p<0,001) hatten als in Arm A.
- Die scRNA-seq-Daten der Autoren zeigten bemerkenswerte Veränderungen in der Tumormikroumgebung (TME) von Arm B-Respondern mit 1-wöchiger Bev-Behandlung, definiert durch
- i) endotheliale Normalisierung/Remodellierung;
- ii) verstärkte pro-inflammatorische Signaturen in tumorassoziierten Endothelzellen und in krebsassoziierten Fibroblasten (iCAFs) und
- iii) verstärkte angeborene Immunantwort (NK-Zellen und Neutrophile),
- iv) reduzierte erschöpfte T-Zellen, immunsuppressive Tregs und pro-remodellierende Makrophagen.
- Eine bemerkenswerte klonale Expansion von T- und B-Zell-Rezeptoren (TCR/BCR) deutet auf ihre Rolle bei der Anti-Tumor-Reaktion hin.
- Die räumliche Transkriptomik bestätigte diese Ergebnisse, die vor allem auch räumliche Nachbarschaften in Verbindung mit diesen neu entstehenden Zellzuständen aufzeigten, wodurch potenzielle kreuzregulatorische Zell-Zell-Interaktionen sichtbar wurden, die das Ansprechen auf eine kombinatorische Therapie beeinflussen könnten.
Fazit
Die Autoren vermuten, dass Anti-VEGF die endotheliale Anergie umkehrt und das NPC-TME von einem immuntoleranten in einen immunaktiven Zustand umwandelt, um die Wirksamkeit gegen Immun-Checkpoint-Inhibitoren zu erhöhen.
74MO - Impact of MTAP loss on prognosis and efficacy of immune check point inhibitors across advanced solid tumors: SCRUM-Japan MONSTAR-SCREEN-1.
74MO - Auswirkungen des MTAP-Verlusts auf die Prognose und die Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei fortgeschrittenen soliden Tumoren: SCRUM-Japan MONSTAR-SCREEN-1
Kyosuke Seguchi (Kamogawa, Japan), et al.
Verlust von MTAP steht mit schlechteren Prognose und geringerer Wirksamkeit von ICIs bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren in Verbindung
Die Methylthioadenosin-Phosphorylase (MTAP) ist laut den Studienautoren für die Methionin-Salvage von entscheidender Bedeutung und fungiert als Tumorsuppressor. Obwohl der Verlust von MTAP bei etwa 15 % der soliden Tumoren beobachtet wird, ist die klinisch-pathologische Bedeutung des MTAP-Verlustes nach wie vor unklar.
Studiendesign
- Im Rahmen der SCRUM-Japan MONSTAR-SCREEN-1-Studie, einem landesweiten Krebsgenom-Screening-Projekt, das sich auf Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren in Japan konzentriert, wurden Blut- und Gewebeproben mittels umfassender genomischer Profilerstellung (CGP) analysiert.
- Der MTAP-Verlust wurde mittels CGP mit FoundationOne®︎ CDx (Foundation Medicine, Inc., Cambridge, MA, USA) ermittelt.
- Die Studie untersuchte den Zusammenhang zwischen MTAP-Verlust und klinisch-pathologischen Merkmalen, einschließlich Prognose und Wirksamkeit der Behandlung.
Ergebnisse
- Von den 773 Patienten mit soliden Tumoren, die im Rahmen der MONSTAR-SCREEN-1-Studie erfolgreich mittels Gewebe-CGP analysiert wurden, wiesen 71 (9,2 %) einen MTAP-Verlust auf, insbesondere bei Bauchspeicheldrüsenkrebs (36,1 %), Urothelkarzinom (34,5 %), Gallenwegskrebs (19 %), malignem Melanom (10,6 %), Magenkrebs (9,5 %) sowie Kopf- und Halskrebs (9,2 %).
- Bei den klinisch-pathologischen Merkmalen wie Alter, Geschlecht, Histologie, Lokalisation des Primärtumors und Metastasierungsstellen wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen mit MTAP-Verlust und den Wildtyp-Gruppen bei den verschiedenen Krebsarten festgestellt, mit Ausnahme einer höheren Prävalenz von MTAP-Verlust im Nasopharynx und Hypopharynx bei Kopf- und Halskrebs.
- CDKN2A und CDKN2B waren bei Patienten mit MTAP-Verlust bei allen Krebsarten signifikant verändert, mit Ausnahme des malignen Melanoms.
- Bei Urothelkarzinomen hatten Patienten mit MTAP-Verlust eine signifikant niedrigere Gesamtüberlebensrate (OS) als Patienten ohne MTAP-Verlust (Hazard Ratio [HR]: 6,98, 95% CI: 1,43-34,00).
- Dieser Trend zu einem schlechteren Gesamtüberleben in der Gruppe mit MTAP-Verlust war bei allen Krebsarten mit Ausnahme des Bauchspeicheldrüsenkrebses festzustellen.
- Darüber hinaus war der MTAP-Verlust bei Patienten, die mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) behandelt wurden, signifikant mit einem kürzeren progressionsfreien Überleben verbunden (HR: 1,77, 95% CI: 1,12-2,83).
Fazit
Der Verlust von MTAP wird laut den Studienautoren mit einer schlechteren Prognose und einer geringeren Wirksamkeit von ICIs bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren in Verbindung gebracht, was die Notwendigkeit der Entwicklung neuer therapeutischer Strategien für diese spezielle Gruppe unterstreicht.
75MO - Atlas of Tertiary Lymphoid Structures in Solid Tumors: Genomic Features and Prediction of Response to Immunotherapy
75MO - Atlas der tertiären lymphoiden Strukturen bei soliden Tumoren: Genomische Merkmale und Vorhersage des Ansprechens auf eine Immuntherapie
Antoine Italiano (Bordeaux, Frankreich, CEDEX), et al.
TLS-Gen ein robuster Biomarker für die Vorhersage des Ansprechens auf eine Immuntherapie bei soliden Tumoren
Tertiäre lymphoide Strukturen (TLS) sind laut den Studienautoren von zentraler Bedeutung für die Mikroumgebung des Tumors und werden mit besseren Behandlungsergebnissen und einem verstärkten Ansprechen auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) bei verschiedenen soliden Tumoren in Verbindung gebracht.
In dieser Studie wird der Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von TLS, definiert durch Genexpressionssignaturen, und den Ergebnissen von Krebstherapien mit ICIs untersucht, wobei ein umfassender Datensatz verwendet wird.
Studiendesign
- Eine retrospektive Analyse von DNA- (592-Gene oder ganzes Exom) und RNA-seq-Daten (ganzes Transkriptom) wurde bei 204 231 Patientenproben aus über 50 Krebsarten durchgeführt.
- Die Autoren untersuchten Gensignaturen, die auf eine B-Zell-Infiltration/TLS-Präsenz hinweisen (Messina et al., 2012; Goc et al., 2014; Cabrita et al., 2020; Meylan, et al., 2022), und korrelierten diese mit den klinischen Ergebnissen, einschließlich Gesamtüberleben (OS) und Behandlungsdauer (TOT) für ICIs wie Pembrolizumab, Nivolumab und Ipilimumab.
- Genomische Profile von Tumoren, die mit TLS-verwandten B-Zell-Signaturen angereichert sind, wurden weiter auf Prädiktoren für die TOT für ICIs analysiert.
Ergebnisse
- Hohe TLS-Werte wurden bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), Kopf- und Halskrebs, Melanomen und bösartigen Erkrankungen des Genitaltrakts beobachtet, während niedrigere Werte bei Tumoren des zentralen Nervensystems und Weichteilsarkomen zu verzeichnen waren.
- Die TLS-Werte korrelierten nur schwach mit der Tumormutationslast (TMB). Allerdings wurde ein starker Zusammenhang zwischen hohen TLS-Scores und verlängerter ICI-TOT/verbessertem OS bei mehreren Krebsarten festgestellt, insbesondere bei NSCLC (HR 0,86/0,77), Blasenkrebs (HR 0,78/0,77), Brustkrebs (HR 0,76/0,63), Nierenkrebs (HR 0,83/0,90), Endometriumkrebs (HR 0,84/0,79) und Weichteilsarkomen (HR 0,71/0,75), p<0,0001.
- Multivariate Analysen zeigten außerdem einen signifikanten Zusammenhang zwischen TLS-Signaturwerten und ICI TOT und OS unabhängig von Alter, Geschlecht, TMB und Mikrosatelliteninstabilitätsstatus (MSI) der Patienten.
- Bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit hohen TLS-Scores war die Resistenz gegen eine Immuntherapie bei Patienten mit Mutationen in den Genen EGFR, KEAP1, KRAS oder STK11 angereichert.
- Bei MSS-Kolorektalkrebs mit hohen TLS-Werten war die Resistenz mit Mutationen im APC-Gen verbunden.
Fazit
Dieser große TLS-Atlas, der auf realen Daten basiert, zeigt laut den Studienautoren, dass das TLS-Gen ein robuster Biomarker für die Vorhersage des Ansprechens auf eine Immuntherapie bei soliden Tumoren ist.