716MO - Wirksamkeit und Sicherheit von Sacituzumab Tirumotecan (sac-TMT) plus Pembrolizumab bei Patienten mit rezidiviertem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs

Xiaohua Wu (Shanghai, China), et al.

Sacituzumab Tirumotecan plus Pembrolizumab zeigte eine vielversprechende und dauerhafte Antitumoraktivität

Anti-PD-1-Antikörper sind laut den Studienautoren die Standardtherapie für rezidivierte oder metastasierte Gebärmutterhalskrebs-Patientinnen nach einer platinbasierten Chemotherapie.

Es wurde gezeigt, dass ADC in Kombination mit PD-1/L1-Antikörpern eine potenziell additive Wirkung hat. Sac-TMT (auch bekannt als MK-2870/ SKB264) ist ein TROP2-ADC, das mit einem neuartigen Linker entwickelt wurde, um einen Topoisomerase-I-Inhibitor, der von Belotecan abgeleitet ist, zu konjugieren.

Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse der Wirksamkeit und Sicherheit der CC-Kohorte in einer laufenden Phase-2-Korbstudie (SKB264-Ⅱ-06, NCT05642780).

Studiendesign

• In die Studie wurden Patienten mit R/M CC aufgenommen, die während oder nach einer Platin-Doublett-Chemotherapie fortgeschritten waren und nicht mehr als zwei systemische Therapien für R/M-Krankheit erhalten hatten.
• Sac-TMT 3 oder 5 mg/kg Q2W + Pembrolizumab 400 mg Q6W wurden in der Sicherheitsprüfungsphase untersucht, und die als gut verträglich erachteten Dosierungen wurden in der Expansionsphase erprobt.
• Tumorbeurteilungen gemäß RECIST 1.1 wurden in den ersten 12 Monaten alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen durchgeführt.

Ergebnisse

• Es wurden 38 Patienten behandelt und für mindestens 17 Wochen oder 2 Tumorbeurteilungen nachbeobachtet (3 erhielten sac-TMT 3 mg/kg, 35 erhielten sac-TMT 5 mg/kg).
• Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 6,2 Monate. Das mediane Alter betrug 52 Jahre.
• 76,3 % hatten eine Plattenepithelhistologie. 47,4 % hatten zwei vorherige Therapielinien erhalten, 52,6 % hatten Bevacizumab erhalten, und 42,1 % hatten eine Anti-PD-1-basierte Therapie erhalten.
• Die ORR lag bei 57,9 % (22/38, 3 unbestätigte), mit 3 kompletten Ansprechern.
• Der mediane DoR-Wert wurde nicht erreicht, und die 6-Monats-DoR-Rate betrug 82,1 %.
• Ansprechen wurde auch bei Patienten beobachtet, die mit einer Anti-PD-1-basierten Therapie vorbehandelt wurden (ORR 68,8%, 11/16).
• Der Median des PFS wurde nicht erreicht und die 6-Monats-PFS-Rate lag bei 65,7 %.

Verträglichkeit

• Grad ≥ 3 behandlungsbedingte AEs (TRAEs) traten bei 47,4% der Patienten auf.
• Die häufigsten Grad ≥ 3 TRAEs waren verringerte Neutrophilenzahl (23,7%), Anämie (21,1%) und verringerte WBC (15,8%).
• TRAEs führten bei 44,7 % der Patienten zu einer Dosisreduktion von sac-TMT.
• Eine TRAE führte bei 1 Patienten (2,6 %) zum Absetzen von sac-TMT.
• Keine TRAEs führten zum Absetzen beider Arzneimittel.

Fazit

Sac-TMT plus Pembrolizumab zeigte laut den Studienautoren eine vielversprechende und dauerhafte Antitumoraktivität mit einem überschaubaren Sicherheitsprofil. Es wurde kein neues Sicherheitssignal beobachtet. In Anbetracht der Aktivität dieser Kombination bei Patienten, die mit einer Anti-PD-1-Therapie vorbehandelt wurden, ist eine weitere Untersuchung gerechtfertigt.

717MO - SHR-A1921 bei platinresistentem Eierstockkrebs (PROC): Daten aus einer Phase-1-Studie beim Menschen (FIH)

Dihong Tang (Changsha, China), et al.

SHR-A1921 mit vielversprechender Wirksamkeit

SHR-A1921 ist laut den Studienautoren ein ADC, das aus einem humanisierten Anti-TROP-2-IgG1-mAbkömmling besteht, der über einen spaltbaren Linker auf Tetrapeptidbasis mit einem DNA-Topoisomerase-I-Inhibitor verbunden ist.

Die FIH-Studie zu SHR-A1921 zeigte eine überschaubare Sicherheit und eine vielversprechende Antitumoraktivität bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren. Hier stellen die Autoren die Ergebnisse bei PROC-Patienten vor.

Studiendesign

• Patienten mit PROC (definiert als platinfreies Intervall [PFI] <6 Monate) wurden unabhängig vom TROP-2-Expressionsstatus in die Studie aufgenommen.
• Zur Dosisoptimierung wurden zwei verträgliche Dosisstufen, 3,0 mg/kg (D1, Q3W) und 2,0+2,0 mg/kg (D1 und D8, Q3W), ausgewählt.

Baseline

• Es wurden 46 PROC-Patienten eingeschlossen (3,0 mg/kg, n=26; 2,0+2,0 mg/kg, n=20).
• Bei 39,1 % der Patienten wurde eine primäre Platinresistenz festgestellt (definiert als PFI <6 Monate nach der platinhaltigen Erstlinien-Chemotherapie);
• 34,8 % der Patienten hatten einen PFI von <4 Wochen nach der letzten platinhaltigen Chemotherapie.
• 78,3 % hatten ≥2 Linien platinhaltiger Chemotherapie erhalten;
• 45,7 % hatten ≥1 Linie nicht-platinhaltiger Chemotherapie nach bestätigter Platinresistenz erhalten.
• Die meisten Patienten hatten zuvor Bevacizumab (69,6%) und PARP-Inhibitoren (58,7%) erhalten.

Behandlungsergebnisse

• Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 7,4 Monate (Spanne 0,9-22,7).
• Bei den auswertbaren Patienten betrug die ORR 48,8% (21/43; 95% CI 33,3-64,5) und die DCR 97,7% (42/43; 95% CI 87,7-99,9).
• Die mediane DoR lag bei 6,4 Monaten (95 % KI 4,7 - nicht erreicht).
• 47,6 % (10/21) der bestätigten Reaktionen waren noch nicht abgeschlossen.
• Das mediane PFS betrug 7,2 Monate (95 % KI 4,4-11,1).
• Das mediane OS wurde nicht erreicht, und die 6-Monats-OS-Rate betrug 91,9% (95% CI 76,9-97,3).
• SHR-A1921 war sowohl bei 3,0 mg/kg als auch bei 2,0+2,0 mg/kg wirksam (vergleiche Tabelle im Originalabstract).

Verträglichkeit

• TRAEs des Grades ≥3 traten bei 23 der 46 Patienten (50,0 %) auf, wobei die häufigsten (≥5 %) Stomatitis (28,3 %; 11,5 % in der Kohorte mit 3,0 mg/kg und 50,0 % in der Kohorte mit 2,0+2,0 mg/kg), Anämie (8,7 %) und verminderte Neutrophilenzahl (6,5 %) waren.
• Es traten keine interstitielle Lungenerkrankung oder TRAEs auf, die zum Tod führten.

Fazit

SHR-A1921 zeigte laut den Studienautoren eine vielversprechende Wirksamkeit mit einem überschaubaren Sicherheitsprofil bei stark vorbehandelten Patienten mit PROC. Eine zulassungsrelevante Phase-3-Studie ist derzeit in Vorbereitung.

718MO - Mirvetuximab Soravtansine (MIRV) bei rezidivierendem platinsensitivem Eierstockkrebs (PSOC) mit hoher Folatrezeptor-Alpha (FRα)-Expression: Ergebnisse der PICCOLO-Studie

Angeles A. Secord (Durham, Vereinigte Staaten von Amerika), et al.

MIRV mit klinisch bedeutsamer Antitumoraktivität

MIRV ist laut den Studienautoren ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das einen FRα-bindenden Antikörper, einen spaltbaren Linker und eine Maytansinoid-DM4-Nutzlast umfasst, einen wirksamen Tubulin-Zielwirkstoff, und ist von der FDA für die Behandlung von Patientinnen mit platinresistentem Ovarialkarzinom zugelassen, die zuvor 1-3 Therapien erhalten haben.

PICCOLO ist eine einarmige Phase-2-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von MIRV bei Patientinnen mit PSOC, primärem Peritoneal- oder Eileiterkrebs.

Studiendesign

• PICCOLO nahm PSOC-Patienten mit hoher (≥ 75% der Zellen mit PS2+ Färbeintensität) FRα-Expression durch Immunhistochemie (VENTANA FOLR1 [FOLR1-2.1] RxDx Assay) mit mindestens zwei vorangegangenen platinhaltigen Therapielinien oder dokumentierter Platinallergie auf.
• Die Patienten erhielten MIRV in einer Dosierung von 6 mg/kg, angepasst an das ideale Körpergewicht, an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu inakzeptabler Toxizität.
• Der primäre Endpunkt war die vom Prüfarzt bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) gemäß RECIST v1.1; der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Dauer des Ansprechens (DOR); weitere sekundäre Endpunkte waren Sicherheit, progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS).

Ergebnisse

• Beim Datenschnitt wurden 79 Patienten aufgenommen.
• 97,5 % der Patienten hatten zuvor Taxane erhalten, 81 % hatten zuvor Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitoren (PARPi) erhalten [74,7 % von ihnen entwickelten sich während der PARPi-Behandlung weiter], 64,6 % hatten zuvor Bevacizumab erhalten, 98,8 % hatten mehr als zwei vorherige Therapielinien, und
• der BRCA-Status war bei 27,8 % positiv und bei 72,2 % negativ.
• Die ORR betrug 51,9 % (95 % CI 40,4, 63,3), darunter 6 vollständige und 35 partielle Reaktionen.
• Die mDOR lag bei 8,3 Monaten (95% CI 5,5, 10,8), das mPFS bei 6,9 Monaten (95% CI 5,9, 9,6);
• das OS war bei Datenschluss noch nicht ausgereift.

Verträglichkeit

• Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) (alle Grad und Grad ≥ 3) waren verschwommenes Sehen (63 % und 10 %), trockenes Auge (37 % und 3 %), Übelkeit (37 % und 1 %), Keratopathie (33 % und 4 %) und Diarrhö (30 % und 3 %).
• TEAEs führten bei 61%, 42% bzw. 16% der Patienten zu Dosisverschiebungen, -reduzierungen und -abbrüchen.

Fazit

MIRV zeigte laut den Studienautoren eine klinisch bedeutsame Antitumoraktivität und eine günstige Verträglichkeit bei Patienten mit FRα-hohen PSOC. Die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten unterstützen den Einsatz von MIRV bei PSOC-Patienten mit ≥ 2 früheren platinhaltigen Therapien oder einer Platinallergie.

719MO - Eine Phase-1/2-Studie mit Rinatabart Sesutecan (Rina-S) bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Eierstock- oder Endometriumkrebs

Elizabeth K. Lee (Boston, Vereinigte Staaten von Amerika), et al.

Rina-S wurde mit 100 und 120 mg/m² gut vertragen, mit überschaubaren TRAEs und vielversprechender Antitumoraktivität

Rina-S ist laut den Studienautoren ein neuartiger Folatrezeptor-alpha (FRα)-gerichteter ADC mit Sesutecan, einem hochhydrophilen Linker und einem Topoisomerase-1-Inhibitor als Nutzlast.

Studiendesign

• PRO1184-001 ist eine laufende Phase-1/2-Dosiseskalations- (Teil A) und Erweiterungs-/Optimierungsstudie (Teil B) (NCT05579366) bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs, einschließlich Eierstock- und Gebärmutterschleimhautkrebs.
• Die FRα-Expression wird retrospektiv getestet.

Ergebnisse

• Es wurden 53 Patienten in Teil A behandelt. Von 32 Patienten mit OC betrug die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapien 5 (1-14);
• 75% hatten Bevacizumab erhalten; 91% waren platinresistent.
• Von den 11 Patienten mit EC betrug die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapien 3 (1-11); alle hatten zuvor einen PD-1-Inhibitor erhalten.
• Andere Tumorarten waren NSCLC, Brust und Mesotheliom (insgesamt n=10).
• In Teil B wurden 35 Patienten mit OC und 13 Patienten mit EC behandelt;
• die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapien betrug 3 (1-4) bzw. 3 (1-7).
• In Teil A wurden Rina-S-Dosierungen von 60-180 mg/m²
• Die MTD betrug 140 mg/m².
• Dosen von 100 und 120 mg/m² wurden für die Bewertung in Teil B ausgewählt.

Verträglichkeit

• Bei den in Teil A mit 100 oder 120 mg/m² behandelten Patienten (n=35) waren die häufigsten (≥20%) behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) Übelkeit (n=20, 57%), Neutropenie (n=18, 51%), Leukopenie (n=16, 46%), Anämie (n=15, 43%), Thrombozytopenie (n=11, 31%) und Erbrechen (n=9, 26%); die meisten Ereignisse waren Grad 1/2.
• Die häufigsten (≥10%) ≥ Grad 3 TRAEs waren Neutropenie (n=12, 34%), Anämie (n=9, 26%), Leukopenie (n=8, 23%) und Thrombozytopenie (n=5, 14%).
• Es wurde keine Augentoxizität oder interstitielle Lungenerkrankung beobachtet.
• Das sich abzeichnende Sicherheitsprofil von Rina-S in Teil B entspricht dem von Teil A.

Behandlungsergebnisse

• Bei OC- und EC-Patienten in Teil A, die mit 100 oder 120 mg/m² behandelt wurden, lag die objektive Ansprechrate (ORR) bei 35 % (8/23 Patienten).
• In Teil B betrug die ORR für OC-Patienten, die randomisiert und mit 100 oder 120 mg/m² behandelt wurden, 14% (2/14 Patienten) bzw. 50% (6/12 Patienten).
• Zum Zeitpunkt des Datenschnitts sind alle bestätigten Reaktionen mit einer Spanne von 6+ bis 30+ Wochen im Gange.
• Die Antitumoraktivität wurde auf allen FRα-Expressionsniveaus beobachtet, einschließlich FRα, das durch IHC nicht nachweisbar war.

Fazit

Rina-S wurde mit 100 und 120 mg/m² laut den Studienautoren gut vertragen, mit überschaubaren TRAEs. Es wurde eine vielversprechende Antitumoraktivität in einem breiten Spektrum von FRα-Expressionsniveaus beobachtet. Die Rekrutierung von OC-Patienten für Teil B ist abgeschlossen; die Analyse der Dosisoptimierung wird vorgestellt.

720MO - IBI354 (Anti-HER2-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat [ADC]) bei Patienten mit fortgeschrittenen gynäkologischen Krebserkrankungen (Gynecol C): Ergebnisse einer Phase-1-Studie

Jin Shu (Chongqing, China), et al.

IBI354 wurde gut vertragen und zeigte eine vielversprechende Wirksamkeit

IBI354 ist laut den Studienautoren ein ADC, das aus Trastuzumab (Anti-HER2-Antikörper) besteht, der mit einem Topoisomerase-I-Inhibitor konjugiert ist. Die Autoren berichten über die Sicherheit und Wirksamkeit von IBI354 bei Patienten mit fortgeschrittener Gynäkologie C in einer Phase-1-Studie.

Studiendesign

• Aus China und Australien wurden Patienten mit fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs (CC), Endometriumkarzinom (EC) oder platinresistentem Ovarialkarzinom (OC) rekrutiert, bei denen die Standardbehandlung versagt hat oder die sie nicht vertragen.
• Die Patienten erhielten IBI354 in einer Dosierung von 6, 9 oder 12 mg/kg Q3W.
• Primärer Endpunkt war die Sicherheit. Sekundäre Endpunkte waren ORR, DCR, DoR und PFS nach RECIST v1.1.

Ergebnisse

• Es wurden 129 Patienten aufgenommen (mittleres Alter: 57,0 Jahre, ECOG PS 1: 69,8 %, vorherige Behandlungsschemata ≥2: 82,2 %), darunter 89 Patienten mit OC, 26 CC und 14 EC.
• Die HER2-Veränderungen bei den meisten Patienten waren IHC 1+ (65,6%) und 2+ (27,3%); 7,0% hatten IHC 3+.
• Die mediane Behandlungsdauer betrug 12,3 Wochen (Spanne: 3,1-33,3).

Verträglichkeit

• Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) traten bei 105 (81,4%) Patienten auf, TRAEs vom Grad ≥3 bei 21 (16,3%) Patienten.
• Die häufigsten TRAEs (≥ 20%) waren Anämie (34,1%), Leukopenie (30,2%), Übelkeit (29,5%) und Neutropenie (21,7%).
• Eine interstitielle Lungenerkrankung wurde nicht beobachtet.
• Schwerwiegende TRAEs traten bei 7,0% der Patienten auf.
• Keine TRAEs führten zum Abbruch der Behandlung oder zum Tod.
• Eine TRAE führte bei 1 (0,8 %) Patienten zu einer Dosisreduktion.
• Das Sicherheitsprofil von IBI354 bei Gynecol C war mit dem der gesamten Studienkohorte vergleichbar.

Behandlungsergebnisse

• die ORR betrug bei Patienten mit mindestens einer Tumorbeurteilung (n = 124) 39,5% (95%CI: 30,9-48,7) und die DCR 83,1% (95% CI: 75,3-89,2).
• Bei den Patienten mit OC (n = 86) lag die ORR bei 41,9 % (95 % CI: 31,3-53,0) und die DCR bei 81,4 % (95 % CI: 71,6-89,0).
• Bei den 40 OC-Patienten mit 12 mg/kg betrugen ORR und DCR 45,0% (95% CI: 29,3-61,5) bzw. 90,0% (95% CI: 76,3-97,2).
• Bei den 14 Patienten mit HER2^2/3+ CC und EC lagen ORR und DCR bei 57,1% (95% CI: 28,9-82,3) und 92,9% (95% CI: 66,1-99,8), wobei 1 Patient (EC) ein komplettes Ansprechen und 7 Patienten (4 CC und 3 EC) ein partielles Ansprechen erreichten.
• DoR und PFS waren unausgereift.

Fazit

IBI354 wurde laut den Studienautoren gut vertragen und zeigte eine vielversprechende Wirksamkeit bei Patienten mit fortgeschrittener Gynäkologie C. Die klinische Entwicklung von IBI354 bei diesen Tumoren ist im Gange. Weitere Daten werden auf der Tagung vorgestellt.

In Patient With Advanced Solid Tumors.

721MO - Zweiteilige, multizentrische Phase-I-Studie mit TORL-1-23, einem neuartigen Claudin 6 (CLDN6) zielenden Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Gottfried E. Konecny (Los Angeles, Vereinigte Staaten von Amerika, CA), et al.

TORL-1-23 mit vielversprechender vorläufiger Antitumoraktivität bei stark vorbehandelten Patienten

PTORL-1-23 ist laut den Studienautoren ein ADC, das auf das onkofetale Protein CLDN6 abzielt. CLDN6 gehört zur Claudin-Familie der Tight Junction-Proteine und wird nur in frühen Entwicklungsstadien exprimiert, wobei die Expression bei vielen Krebsarten, darunter Eierstock-, Endometrium- und Hodenkrebs, gestört ist.

Studiendesign

• In Teil 1 (Eskalation) und Teil 2 (Erweiterung) wurden Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren aufgenommen. TORL-1-23 wird als 30-minütige IV-Infusion Q3W verabreicht.
• Zu den Studienzielen gehören die Bewertung von Sicherheit, Verträglichkeit, DLTs, RP2D, Antitumoraktivität und die Korrelation von CLDN6-Spiegeln mit dem Ansprechen.
• Teil 1: Die Patienten erhielten TORL-1-23 in 10 Dosisstufen (0,2 bis 4,0 mg/kg).
• Teil 2: Patienten mit CLDN6-exprimierenden Krebsarten werden untersucht, um die RP2D bei Eierstockkrebs, NSCLC und anderen Krebsarten mit Hilfe eines CLDN6-IHC-Begleitdiagnostikums zu bestätigen.

Ergebnisse

• Es wurden 68 Patienten in die Studie aufgenommen. In Teil 1 wurden 48 Patienten mit Eierstock- (n=35), Hoden- (n=5), Endometrium- (n=7) und NSCLC-Krebs (n=1) aufgenommen.
• In Teil 2 wurden 20 Patienten mit Eierstock- (n=11), Endometrium- (n=4), nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (n=4) und Hodenkrebs (n=1) mit Pegfilgrastim in einer Dosierung von 2,4 mg/kg (n=12) und 3,0 mg/kg (n=8) aufgenommen.

Teil 1:

• Der Median der vorangegangenen Therapielinien betrug 4 (1-9). Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAE) traten bei 85 % der Patienten auf.
• Zu den G1/2 TRAEs (>20%) gehörten Müdigkeit (42%), periphere Neuropathie (40%), Alopezie (38%), Übelkeit (31%), Anämie (31%), Abnahme der Leukozytenzahl (23%) und Arthralgie (23%).
• Die häufigste (≥10%) G3+ TRAE war Neutropenie (23%).

Teil 2:

• Die CLDN6+ Eierstockkrebs-Kohorte beschränkte sich auf platinresistente Erkrankungen mit 1-3 Vorbehandlungen.
• Das Sicherheitsprofil für 2,4mg/kg und 3,0mg/kg entsprach früheren Berichten.
• Febrile Neutropenie, ILD und okuläre Toxizitäten wurden nicht beobachtet.
• Bei Patienten mit CLDN6+ Eierstockkrebs betrug die ORR 21% (3/14) bei 0,2-2,0mg/kg; 67% (4/6) bei 2,4mg/kg und 50% (6/12) bei 3,0 mg/kg.
• 26 Patienten werden weiterhin behandelt, einer davon seit mehr als 100 Wochen.

Fazit

TORL-1-23 ist laut den Studienautoren gut verträglich und zeigt eine vielversprechende vorläufige Antitumoraktivität bei stark vorbehandelten Patienten mit CLDN6-exprimierendem Eierstock-, Endometrium- und Hodenkrebs. Die Dosisausweitung auf 2,4mg/kg und 3,0mg/kg bei CLDN6+ NSCLC und Eierstockkrebs sowie bei CLDN6-armen Tumoren ist im Gange.