for HER2-negative gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma (G/GEJA)

LBA60 - Phase-3-Studie zu SHR-1701 im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Chemotherapie als Erstlinientherapie (1L) bei HER2-negativem Adenokarzinom des Magens und des gastroösophagealen Übergangs (G/GEJA)

Zhi Peng (Peking, China), et al.

Neue Behandlungsoption: 1L SHR-1701 plus CAPOX mit signifikantem und klinisch bedeutsamem Vorteil

SHR-1701 ist laut den Studienautoren ein bifunktioneller Wirkstoff, der aus einem IgG4 mAb besteht, das auf PD-L1 abzielt und mit der extrazellulären Domäne des TGF-βIIR fusioniert ist. Sie wollten den Zusatz von SHR-1701 zur Standard-Chemotherapie bei Patienten mit zuvor unbehandeltem, inoperablem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-negativem G/GEJA untersuchen.

Studiendesign

• Es handelte sich um eine zweiteilige Phase-3-Studie. In Teil 1 wurde die empfohlene Dosis von SHR-1701 in Kombination mit CAPOX auf 30 mg/kg festgelegt.
• Im multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Teil 2 wurden die Patienten randomisiert (1:1) und erhielten SHR-1701 (30 mg/kg, iv, q3w) oder ein entsprechendes Placebo plus CAPOX.
• Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach PD-L1 CPS (≥5 vs <5), ECOG PS (0 vs 1) und Peritonealmetastasen (ja vs nein).
• Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben, das in der Population mit PD-L1 CPS ≥5 und in der ITT-Population bewertet wurde.

Ergebnisse

• Es wurden 731 Patienten nach dem Zufallsprinzip SHR-1701+Chemo (N=365) oder Placebo+Chemo (N=366) zugewiesen.
• Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 8,5 Monate (IQR 5,6-13,2).
• Bei Patienten mit PD-L1 CPS ≥5 war das mediane OS mit SHR-1701+Chemo im Vergleich zu Placebo+Chemo signifikant verlängert (16,8 vs. 10,4 Monate; HR, 0,53 [95% CI 0,40-0,68]; p<0,0001).
• In der ITT-Population war das mediane OS mit SHR-1701+Chemo signifikant besser als mit Placebo+Chemo (15,8 vs. 11,2 Monate; HR, 0,66 [95% CI 0,53-0,81]; p<0,0001).
• PFS, ORR und DoR waren unter SHR-1701+Chemo ebenfalls besser als unter Placebo+Chemo (vergleiche Tabelle im Originalabstract).

Verträglichkeit

• TRAEs des Grades ≥3 waren zwischen den beiden Armen vergleichbar (62,6 % vs. 59,0 %), wobei die häufigsten eine verringerte Thrombozytenzahl (19,0 % vs. 28,1 %), eine verringerte Neutrophilenzahl (12,1 % vs. 16,4 %) und Anämie (19,8 % vs. 12,6 %) waren.

Fazit

1L SHR-1701 plus CAPOX zeigte laut den Studienautoren einen statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Vorteil in Bezug auf das Gesamtüberleben im Vergleich zu Placebo plus CAPOX bei Patienten mit HER2-negativem G/GEJA, sowohl in der PD-L1 CPS ≥5-Population als auch in der Gesamtpopulation unabhängig vom PD-L1-Level, und stellt somit eine neue Behandlungsoption dar.

1402MO - Eine internationale Studie zur Bewertung des pathologischen Ansprechens als Grundlage für eine adjuvante FLOT-Chemotherapie bei gastroösophagealem Krebs

Margaret M. Lee (Box Hill, Australien), et al.

Derzeitige Doktrin in Frage gestellt

Die meisten Patienten sind laut den Studienautoren nicht in der Lage, alle geplanten adjuvanten FLOT-Therapien bei lokal fortgeschrittenen gastroösophagealen Karzinomen durchzuführen.

Die Autoren untersuchten, ob das pathologische Ansprechen auf die neoadjuvante FLOT als Richtschnur für deren adjuvante Anwendung dienen kann.

Studiendesign

• Es wurden prospektiv erhobene Daten aus 43 Zentren in 12 Ländern analysiert. Eingeschlossen wurden Patienten mit nicht metastasiertem gastroösophagealem Adenokarzinom, die zwischen 2017 und 2022 eine neoadjuvante FLOT gefolgt von einer radikalen Operation erhielten.
• Das pathologische Ansprechen wurde anhand validierter Tumor-Regressions-Grading-Systeme (TRG) bewertet.
• Alle TRG wurden in minimale Responder (MR=schlechtere TRG-Kategorie), komplette Responder (CR=pathologisches vollständiges Ansprechen) und partielle Responder (PR=alle TRG-Kategorien zwischen MR und CR) trichotomisiert.
• Die Überlebensergebnisse von Patienten, die innerhalb dieser Kohorten eine adjuvante FLOT erhielten bzw. nicht erhielten, wurden mittels Kaplan-Meier- und Cox-Regressionsanalyse verglichen.

Ergebnisse

• 1887 Patienten (MR n=459, CR n=221, PR n=1207) wurden ausgewertet. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 25,5 (IQR 15,0-39,0) Monate. 82,9 % und 75,8 % der Patienten schlossen alle 4 Zyklen der neoadjuvanten bzw. adjuvanten FLOT ab.
• Die prognostischen pathologischen Merkmale waren bei den Patientinnen, die eine adjuvante FLOT erhielten, ähnlich wie bei denen, die keine FLOT erhielten.
• In der MR-Gruppe gab es keinen Unterschied im DFS (HR 1,03, 95% CI 0,78-1,36) zwischen denjenigen, die eine adjuvante FLOT erhielten (n=272) und denjenigen, die keine FLOT erhielten (n=187).
• Es gab zwar einen Unterschied beim nicht bereinigten OS (HR 0,73, 95% CI 0,55-0,97), dieser wurde jedoch nach Bereinigung um die Ausgangsmerkmale unbedeutend (HR 0,96, 95% CI 0,70-1,30).
• In der CR-Gruppe gab es keinen Unterschied im DFS (HR 0,88, 95% KI 0,41-1,85) oder OS (HR 0,69, 95% KI 0,31-1,54) zwischen denjenigen, die eine adjuvante FLOT erhielten (n=136) und denjenigen, die sie nicht erhielten (n=85).
• In der PR-Gruppe (adjuvante FLOT n=847, keine adjuvante FLOT n=360) brachte die adjuvante FLOT einen signifikanten Vorteil für das DFS (HR 0,68, 95% CI 0,55-0,86) und das OS (HR 0,55, 95% CI 0,44-0,69).

Fazit

Das pathologische Ansprechen auf die neoadjuvante FLOT sagt laut den Studienautoren die therapeutische Wirksamkeit der adjuvanten FLOT voraus. Nur Patienten, die nur teilweise ansprechen, profitieren von einer adjuvanten Behandlung. Dies stellt die laut den Studienautoren derzeitige Doktrin in Frage, dass die perioperative FLOT bei allen Patienten unabhängig vom pathologischen Ansprechen des Tumors angewendet werden sollte.

for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): expanded analyses from CheckMate 9DW

965MO - Nivolumab (NIVO) plus Ipilimumab (IPI) im Vergleich zu Lenvatinib (LEN) oder Sorafenib (SOR) als Erstlinienbehandlung (1L) des inoperablen hepatozellulären Karzinoms (uHCC): erweiterte Analysen von CheckMate 9DW

Thomas Decaens (La Tronche, Frankreich), et al.

Ergebnisse unterstützen NIVO + IPI als potenzielle 1L-Behandlungsoption für uHCC

In der Phase-3-Studie CheckMate 9DW zeigte 1L NIVO + IPI laut den Studienautoren einen statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Vorteil für das Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu LEN/SOR bei Patienten (pts) mit uHCC (NCT04039607).

Die Autoren präsentieren zusätzliche explorative Analysen aus dieser vorgeplanten Zwischenanalyse.

Studiendesign

• Patienten mit zuvor unbehandeltem HCC, die nicht für kurative chirurgische oder lokoregionale Therapien in Frage kamen, mit Child-Pugh-Score 5 oder 6 und ECOG-Performance-Status 0 oder 1 wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg Q3W (bis zu 4 Zyklen; dann NIVO 480 mg Q4W) oder LEN 8 mg oder 12 mg QD oder SOR 400 mg BID bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität.
• NIVO wurde für maximal 2 Jahre verabreicht. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens (DOR) nach verblindeter unabhängiger zentraler Überprüfung (BICR) gemäß RECIST v1.1.

Ergebnisse

• Insgesamt 668 Patienten wurden randomisiert und erhielten NIVO + IPI (n = 335) oder LEN/SOR (n = 333).
• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 35,2 (Spanne 26,8-48,9) Monaten (mo) betrug das mediane OS 23,7 (95% CI 18,8-29,4) mo mit NIVO + IPI vs. 20,6 (95% CI 17,5-22,5) mo mit LEN/SOR (HR 0,79; 95% CI 0,65-0,96; P = 0,0180);
• die 24-mo OS-Raten betrugen 49% (95% CI 44-55) vs. 39% (95% CI 34-45), jeweils.
• Der OS-Vorteil war im Allgemeinen in allen Patientenuntergruppen gleich.
• Die ORR war bei NIVO + IPI höher als bei LEN/SOR (36 % [95 % KI 31-42] gegenüber 13 % [95 % KI 10-17]; P < 0,0001), mit höheren Raten für vollständiges Ansprechen (7 % gegenüber 2 %) und dauerhaftem Ansprechen (mediane DOR: 30,4 [95 % KI 21,2 - nicht abschätzbar] gegenüber 12,9 [95 % KI 10,2-31,2] Monate).

Verträglichkeit

• Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) jeglichen Grades wurden bei 84% der Patienten mit NIVO + IPI gegenüber 91% der Patienten mit LEN/SOR gemeldet;
• TRAEs des Grades 3-4 wurden bei 41% bzw. 42% der Patienten gemeldet.
• Es werden zusätzliche explorative Wirksamkeits- und Sicherheitsanalysen vorgestellt.

Fazit

Bei Patienten mit zuvor unbehandeltem uHCC zeigte NIVO + IPI laut den Studienautoren einen statistisch signifikanten OS-Vorteil im Vergleich zu LEN/SOR, mit höherer ORR und dauerhaftem Ansprechen, zusammen mit einer überschaubaren Sicherheit. Diese Ergebnisse unterstützengemäss den. Autoren  NIVO + IPI als potenzielle 1L-Behandlungsoption für uHCC.