for HER2+ advanced, unresectable or metastatic G/GEJ adenocarcinoma

1400O - Endgültige Gesamtüberlebenszeit für die Phase-3-Studie KEYNOTE-811 von Pembrolizumab plus Trastuzumab und Chemotherapie bei HER2+ fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem Adenokarzinom des G/GEJ

Sara Lonardi (Padua, Italien), et al.

Unterstützung für Zulassung von Pembro plus Trastuzumab und Chemotherapie bei Patienten mit HER2+ mG/GEJ-Krebs und Bestätigung als SOC 1st-Line

In einer früheren Analyse der Phase-3-Studie KEYNOTE-811 (NCT03615326) zeigte sich laut den Studienautoren, dass die Erstlinienbehandlung mit Pembrolizumab (Pembro)/Trastuzumab und Chemotherapie (Chemo) ein besseres PFS und eine bessere ORR mit dauerhaftem Ansprechen im Vergleich zu Placebo (Pbo)/Trastuzumab und Chemo bei inoperablem, HER2+ metastasiertem Magen- oder Speiseröhrenkrebs (mG/GEJ) ergab, insbesondere bei PD-L1 CPS ≥1 Tumoren; Das Gesamtüberleben (OS) war unausgereift.

Diese Daten unterstützten die Zulassung von Pembro/Trastuzumab und Chemotherapie für die Erstlinienbehandlung von HER2+ mG/GEJ-Krebs mit PD-L1 CPS ≥1. Die Autoren stellen die Ergebnisse der abschließenden Analyse des OS für KEYNOTE-811 vor.

Studiendesign

• Teilnahmeberechtigte Patienten (pts) im Alter von ≥18 Jahren mit behandlungsnaivem inoperablem, HER2+ mG/GEJ-Adenokarzinom wurden unabhängig vom PD-L1-Status im Verhältnis 1:1 zu pembro 200 mg IV Q3W oder pbo IV Q3W plus Chemo (5-FU und Cisplatin [FP] oder Capecitabin und Oxaliplatin [CAPOX] und Trastuzumab [SOC]) randomisiert.
• Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Region, PD-L1-Status und Wahl der Chemotherapie.
• Duale primäre Endpunkte waren PFS (RECIST v1.1, BICR) und OS. Stichtag für die endgültige Analyse war der 20. März 2024.

Ergebnisse

• Insgesamt wurden 698 Patienten randomisiert (350 zu Pembro + SOC; 348 zu Pbo + SOC).
• Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 50,2 Monate. Bei allen Patienten war das PFS mit pembro + SOC im Vergleich zu pbo + SOC weiterhin länger (median 10,0 vs. 8,1 Monate; HR 0,73; 95% CI, 0,61-0,87).
• Bei Patienten mit PD-L1 CPS ≥1 betrug das mediane PFS 10,9 vs. 7,3 Monate (HR 0,72; 95% CI, 0,60-0,87).
• Bei der abschließenden Analyse wurde das OS durch Pembro + SOC signifikant verbessert (median 20,0 vs. 16,8 Monate; HR 0,80; 95% CI, 0,67-0,94; p=0,0040 [weniger als die vordefinierte Grenze 0,0201) im Vergleich zu pbo + SOC.
• Bei Patienten mit PD-L1 CPS ≥1 betrug das mediane OS 20,1 vs. 15,7 Monate (HR 0,79; 95% CI, 0,66-0,95).
• Die ORR betrug 72,6 % gegenüber 60,1 % mit Pembro + SOC gegenüber Pbo + SOC.
• Die Raten der arzneimittelbedingten Nebenwirkungen ≥3 betrugen 59% vs. 51%.

Fazit

Die Erstlinientherapie mit Pembro plus Trastuzumab und Chemotherapie führte laut den Studienautoren bei allen Patienten mit inoperablem HER2+ mG/GEJ-Krebs zu einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des OS im Vergleich zu Pembro plus Trastuzumab und Chemotherapie. Das OS war bei Patienten mit PD-L1 CPS ≥1 länger. Diese Daten unterstützen laut den Studienautoren die Zulassung von Pembro plus Trastuzumab und Chemotherapie bei Patienten mit HER2+ mG/GEJ-Krebs und bestätigen dieses Regime als SOC in der Erstlinienbehandlung.

esophageal, gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): DESTINY-Gastric03 (DG-03)

1401O - Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) als Monotherapie und Kombinationen bei Patienten (pts) mit fortgeschrittenem/metastasiertem HER2-positivem (HER2+) Adenokarzinom des Ösophagus, des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJA): DESTINY-Gastric03 (DG-03)

Yelena Y. Janjigian (New York, Vereinigte Staaten von Amerika, NY), et al.

Kombination aus T-DXd + FP + Pembro mit vielversprechender Antitumoraktivität

T-DXd ist laut den Studienautoren ein HER2-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat; T-DXd 6,4 mg/kg ist für Patienten mit metastasiertem HER2+ Magen/GEJA zugelassen, die zuvor eine Trastuzumab-basierte Behandlung erhalten haben. Die duale PD-1- und HER2-Blockade in Kombination mit Fluoropyrimidin (FP; 5-Fluorouracil oder Capecitabin)/Platin hat die Ergebnisse im Vergleich zur Chemotherapie/Trastuzumab in der Erstlinienbehandlung (1L) verbessert.

Die Autoren untersuchten T-DXd in Kombination mit FP und einem Anti-PD-1 bei 1L Ösophagus/Gastrium/GEJA.

Studiendesign

• In die DG-03-Studie Teil 2 (Dosissteigerung; NCT04379596) wurden Patienten mit 1L HER2+ (immunhistochemisch [IHC] 3+ oder IHC 2+/in situ-Hybridisierung-positiv durch lokale Tests) bei Speiseröhre/Gastritis/GEJA global aufgenommen, unabhängig vom PD-L1-Status.
• Die Patienten wurden (mit Ausnahme des Arms F) nach Möglichkeit auf die Standardtherapie (SOC), eine T-DXd-Monotherapie oder eine T-DXd-basierte Kombination randomisiert und nach HER2-Status stratifiziert (vergleiche Tabelle im Originalabstract).
• Primärer Endpunkt war die vom Prüfarzt (INV) bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) gemäß RECIST 1.1. Sicherheit und Verträglichkeit wurden bewertet.

Ergebnisse

• Zum Zeitpunkt der Datenübermittlung waren 307 Patienten eingeschlossen; 229 Patienten erhielten eine Behandlung.
• Die Ausgangs-/Erkrankungsmerkmale waren in den Studienarmen nicht ausgewogen.
• Die Kombination von T-DXd mit FP/Pembrolizumab (Pembro) 200 mg zeigte einen dauerhaften klinischen Nutzen bei Patienten mit HER2+ zentralem PD-L1 CPS ≥1 Ösophagus/Gastrium/GEJA.

Verträglichkeit

• Bei 21 (11%) mit T-DXd behandelten Patienten (Arm B [6,4 mg/kg], n=4; Arm C [6,4 mg/kg + FP], n=4; Arm D [6,4 mg/kg + FP + Pembro], n=8; Arm E [6,4 mg/kg + Pembro], n=5) trat eine arzneimittelbedingte interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis auf, mit 3 Todesfällen (Arm D, n=2; Arm E, n=1).
• Eine Zusammenfassung der Wirksamkeit und Sicherheit findet sich in der Tabelle im Originalabstract.

Fazit

Die Kombination aus T-DXd + FP + Pembro zeigte laut den Studienautoren eine vielversprechende Antitumoraktivität, die weitere Studien bei Ösophagus-/Gastrisch/GEJA rechtfertigt. Die Verträglichkeit von T-DXd 6,4 mg/kg + FP + Pembro war geringer; das allgemeine Sicherheitsprofil war jedoch überschaubar.